賈偉東，王晶晶，于麗君

1.內(nèi)蒙古自治區(qū)蒙藥心腦血管藥理學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(內(nèi)蒙古 通遼 028000)

2.內(nèi)蒙古民族大學(xué)醫(yī)學(xué)院(內(nèi)蒙古 通遼 028000)

3.內(nèi)蒙古民族大學(xué)藥物化學(xué)與藥理學(xué)研究所(內(nèi)蒙古 通遼 028000)

喹喔啉，化學(xué)名稱為1，4-二氮萘，也稱苯并吡嗪，是一類重要的含氮雜環(huán)化合物，由苯環(huán)和吡嗪環(huán)2個(gè)芳香環(huán)組成，被視為喹啉、萘和苯并噻吩的生物電子等排體[1](圖1)。

圖1 喹喔啉及喹喔啉衍生物合成路線

喹喔啉的分子量130.15，分子式C8H6N2，在標(biāo)準(zhǔn)條件下為白色結(jié)晶粉末。化學(xué)上，喹喔啉是一種低熔點(diǎn)固體，熔點(diǎn)29～30 ℃，易溶于水、醇、醚、苯[2]。20 ℃下，在水中其解離常數(shù)(pKa)為0.60，可發(fā)生硝化反應(yīng)(濃縮HNO3,90 ℃)，并生成2種產(chǎn)物：5-硝基喹喔啉(1.5%)和5,7-二硝基喹喔啉(24%)，其另一個(gè)pKa為-5.52，表明喹喔啉在強(qiáng)酸介質(zhì)下表現(xiàn)出明顯的非質(zhì)子性[3]。喹喔啉衍生物的合成比較容易進(jìn)行，最常見的方法是將鄰苯二胺與1，2-二羰基化合物在乙醇或乙酸中回流2～12 h，產(chǎn)率為34%～85%[4](圖1)。喹喔啉自1884年被報(bào)道以來，因?yàn)楸旧砑捌溲苌镓S富的藥理活性以及治療應(yīng)用，一直是研究熱點(diǎn)。在自然界中，天然的喹喔啉衍生物非常少見，例如棘霉素[5-6]、triostin-A、triostin-C，因此大部分喹喔啉衍生物均為人工合成。喹喔啉結(jié)構(gòu)作為一種前體，在合成過程中，其2，3位C原子可被大量活性基團(tuán)取代，同時(shí)其1，4位N原子上往往可以連接活性較好的H原子形成氨基，使其合成大量具有良好藥理活性的衍生物成為可能。本文闡述了近些年來喹喔啉衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其生物活性，并根據(jù)抗微生物、治療多種慢性及代謝性疾病、抗癌等活性進(jìn)行綜述。

1 喹喔啉衍生物的藥理作用

1.1抗微生物活性抗生素濫用和隨之大量產(chǎn)生的抗生素耐藥菌是當(dāng)今全球公共健康、食品安全和經(jīng)濟(jì)發(fā)展的最大威脅之一[7]。許多喹喔啉衍生物在抗微生物方面表現(xiàn)出良好的活性，部分衍生物都有望發(fā)展成為新型抗菌藥物[8]。

1.1.1 抗細(xì)菌活性 Palos等[9]合成了一系列的喹喔啉1，4-二氮氧化物4(圖2)，并評估了其對抗結(jié)核分枝桿菌菌株H37Rv和非復(fù)制型持久菌株的抗菌活性。結(jié)果顯示大部分衍生物都對抗結(jié)核分枝桿菌菌株H37Rv顯示出良好抗菌活性(MIC<5 μg/mL)。其中找到了8種衍生物(4a-4h)對非復(fù)制型持久菌株和結(jié)核分枝桿菌單抗菌株均顯示出生物活性(MIC≤0.15 μg/mL)。這些衍生化合物在人體血漿中的降解率很低，因此，喹喔啉衍生物是開發(fā)新型抗結(jié)核藥物的良好選擇。Wang等[10]設(shè)計(jì)合成了具有新型吡咯并[1，2-a]喹喔啉基分子骨架的小分子化合物5a-5e(圖2)，并研究了它們的體外抗結(jié)核活性。其中4種化合物5a-5d的抗菌活性表現(xiàn)良好，MIC值為5 μg/mL，能抑制分枝桿菌，并表現(xiàn)出良好的水溶性，通過血腦屏障平行人工膜滲透試驗(yàn)(PAMPA-BBB)，可獲得較好的口服生物利用度和較高的滲透性，此外，進(jìn)行了InhA酶抑制活性和對接研究，以研究活性基序的結(jié)合模式，化合物5b和5e被證明與經(jīng)典的抗結(jié)核藥物靶標(biāo)InhA結(jié)合良好。Raphoko等[11]合成了一系列新型喹喔啉炔基衍生物，并對其抗結(jié)核分枝桿菌(Mtb)H37RV株的活性進(jìn)行了評價(jià)。共制備了19種化合物，炔基上含有醇、醛、甲磺酸和酯基(圖2)，6位上還含有氯和硝基?；衔?炔基末端連接甲磺酸乙醛和巰基-2-羧酸，6位連接NO2，其抗結(jié)核分枝桿菌的活性增強(qiáng)。7種化合物MIC90<10 μmol/mL、而5種化合物的MIC90在10～20 μmol/mL之間。Zhang等[12]合成了26種新的含噻唑烷酮部分的喹喔啉-1，4-二氮氧化物7(圖2)，評價(jià)了對外抗結(jié)核分枝桿菌的活性，就抗分枝桿菌活性而言，26種化合物中有12種具有活性，MIC≤6.25 μg/mL，SI>10。其中4個(gè)化合物對Mtb菌株H37Rv表現(xiàn)出最強(qiáng)的抗分枝桿菌活性(MIC=1.56 g/mL)。并通過三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)技術(shù)表明了喹喔啉環(huán)的6位被取代、3位側(cè)鏈結(jié)構(gòu)改變會明顯影響其活性，在喹喔啉環(huán)的6位或3位的側(cè)鏈末端具有空間體積大的電負(fù)性電荷取代基的化合物將表現(xiàn)出增強(qiáng)的抗分枝桿菌活性，例如氟基團(tuán)或氯基團(tuán)。

圖2 具有抗結(jié)核分支桿菌活性喹喔啉衍生物

1.1.2 抗真菌活性 具有抗結(jié)核分枝桿菌活性的喹喔啉類衍生物部分同時(shí)具有抗真菌的活性。Zhang等[12]合成了26種新的含噻唑烷酮部分的喹喔啉-1，4-二氮氧化物7(圖2)，發(fā)現(xiàn)該系列衍生物具有抗真菌的活性。就抗真菌活性而言，26種化合物中有8種對白色念珠菌、熱帶念珠菌、煙曲霉和新生隱球菌具有良好的抗真菌活性(MIC≤8 μg/mL)。一些喹喔啉衍生物在對抗多重耐藥菌(MDRB)時(shí)表現(xiàn)出了標(biāo)準(zhǔn)商業(yè)藥物的活性。Ammar等[13]團(tuán)隊(duì)合成的嗎啉磺酰基部分和噻二嗪并[5，6-b]喹喔啉或噻唑并[4，5-b]喹喔啉部分8-13(圖3)，并評價(jià)其對3種革蘭氏陽性、3種革蘭氏陰性和2種真菌菌株的抗菌活性。其中化合物8、9、10、11、12和13抗多重耐藥菌(MDRB)活性優(yōu)于四環(huán)素，接近陽性對照藥諾氟沙星，MIC值(1.95～31.25 μg/mL)且細(xì)胞(ATCC、CCL-81)毒性較低。還評估了對金黃色葡萄球菌中DNA回旋酶活性的抑制作用，其中最顯著的化合物13，IC50=(10.38±0.23)μmol/mL，與環(huán)丙沙星(26.43±0.64)μmol/mL相當(dāng)。基于棘霉素和放線菌素中的喹喔啉環(huán)可抑制革蘭氏陽性菌的生長的原因以及喹喔啉和1，3，4-噁二唑部分基于分子拼合原理作為藥物設(shè)計(jì)的策略，合成化合物14(圖3)被篩選用于體外抗微生物和抗原生動物活性，以及在體內(nèi)對INC-5菌株和體內(nèi)對NINOA菌株進(jìn)行評價(jià)，其中苯環(huán)上含有甲氧基的1，3，4-噁二唑化合物具有良好的抗真菌活性[14]。

圖3 具有真菌活性喹喔啉衍生物

1.1.3 抗病毒活性 喹喔啉具有可變的抗病毒活性，這表明它們的活性取決于特定的取代基團(tuán)。合成了新系列的吲哚并喹喔啉結(jié)構(gòu)衍生物，并對其抗病毒活性進(jìn)行了評價(jià)，其中化合物15(圖4)具有主要的抗病毒活性。對這種特定化合物的抗病毒效果和作用機(jī)制進(jìn)行了測試，顯示出在組織培養(yǎng)物中抑制HSV-1病毒、巨細(xì)胞病毒和水痘-帶狀皰疹病毒復(fù)制的能力，藥物濃度為1～5 μmol/mL，取決于試驗(yàn)中使用的病毒量和細(xì)胞類型。此外，該化合物表現(xiàn)出對單純皰疹病毒的高活性[15]。對化合物16(圖4)作為潛在的抗病毒劑進(jìn)行了評估。其中化合物16在抗非洲猴腎細(xì)胞上生長的單純皰疹病毒的斑塊減少試驗(yàn)中顯示出最高的抗病毒活性，在20 μg/mL時(shí)將斑塊數(shù)量減少了25%。9種化合物在80 μg/mL時(shí)將斑塊數(shù)量減少了不到25%，硫脲部分可能負(fù)責(zé)抗病毒活性，并強(qiáng)調(diào)了所選部分在發(fā)展抗病毒活性中的重要性[16]。通過不同的親核反應(yīng)合成了新型喹喔啉衍生物17、18、19(圖4)。當(dāng)它們對HCMV病毒的抗病毒活性與標(biāo)準(zhǔn)藥物更昔洛韋(EC50=0.059 μmol/mL)進(jìn)行比較時(shí)，兩種衍生物顯示出更高的活性，每個(gè)衍生物的EC50<0.05 μmol/mL。值得注意的是，17和19的毒性(分別為CC50=108.47和>150 μmol/mL)與參考藥物(CC50>150 μmol/mL)相當(dāng)，觀察到抗病毒活性依賴于不同的化學(xué)特征，如作為共同結(jié)構(gòu)特征的二甲基喹喔啉亞甲基核的存在和親脂性酯功能的存在[17]。

圖4 具有抗病毒活性喹喔啉衍生物

2.2治療慢性及代謝性疾病

2.2.1 治療糖尿病活性 PTP1B使胰島素受體和底物去磷酸化，從而調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。這種酶是治療2型糖尿病的良好目標(biāo)靶點(diǎn)。基于上述目標(biāo)合成的喹喔啉衍生物20(圖5)，找到該系列結(jié)構(gòu)活性最好的2個(gè)衍生物20a、20b,IC50值達(dá)到了亞微摩爾水平，同時(shí)表現(xiàn)出了對PTP1B良好的選擇性[18]。Ibrahim等[19]設(shè)計(jì)了喹喔啉環(huán)7位不同取代基的磺酰脲或磺酰硫脲部分的新型喹喔啉衍生物系列(圖5)。對一些新合成的化合物進(jìn)行了體內(nèi)評估，以確定它們在STZ誘導(dǎo)的高血糖大鼠中的抗高血糖活性。其中21、22、23a、23b表現(xiàn)出了很好的高血糖降低活性，分別降低了50.58%、43.84%、45.10%和49.62%。

圖5 治療慢性及代謝性疾病活性喹喔啉衍生物

2.2.2 治療慢性炎癥活性 非甾體抗炎藥(NSAIDs)是臨床上主要治療炎癥的藥物種類。然而，長期使用會導(dǎo)致明顯的副作用，臨床常見不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng),此外還有肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、過敏、心血管事件等[20]?；谝陨显蚝铣傻泥高苌?4(圖5)，用于評價(jià)其對脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮的抑制作用，表現(xiàn)出最顯著的活性。此外，在體內(nèi)急性炎癥模型中，化合物24顯示出比陽性對照布洛芬更顯著的抗炎活性和更弱的潰瘍形成[21]。將喹喔啉、肼和吡啶部分結(jié)合，合成喹喔啉衍生25(圖5)，并評價(jià)其體外毒性及抗炎活性。結(jié)果表明，在50 μmol/mL的劑量下，化合物25未出現(xiàn)對RAW 264.7細(xì)胞(小鼠單核巨噬細(xì)胞白血病細(xì)胞)的毒性。該化合物在體外模型中顯示了強(qiáng)有力的抗炎作用，該模型中，同樣使用脂多糖刺激RAW 264.7細(xì)胞，結(jié)果顯示IC50值為(26.13±1.17)μmol/mL[22]。

2.2.3 治療神經(jīng)退行性疾病活性 以BACE-1抑制劑為目標(biāo)以治療阿爾茨海默病為最終目的合成了喹喔啉并噻唑結(jié)構(gòu)的多靶點(diǎn)定向配體(MTDLs)化合物26(圖5)。化合物體外BACE-1酶抑制試驗(yàn)的效果是通過基于熒光共振能量轉(zhuǎn)移(FRET)試驗(yàn)來評估的，結(jié)果表明所有化合物都能在微量情況下抑制BACE-1酶?；衔?6a、26b和26c與BACE-1酶的高親和力使它們具有最大效力，IC50分別為4、8和3 μmol/mL[23]。

2.2.4 治療動脈粥樣硬化活性 Chung等[24]合成了一系列喹喔啉衍生物(圖5)，并篩選了它們對大鼠主動脈平滑肌細(xì)胞增殖的抑制活性。測定IC50值，并與陽性對照霉酚酸進(jìn)行比較，大多數(shù)化合物顯示出良好的活性，化合物27被發(fā)現(xiàn)是有效的抗增殖劑。

2.3抗癌活性喹喔啉結(jié)構(gòu)本身顯示出潛在的抗癌活性，這使得它們成為抗癌藥物的重要基礎(chǔ)[25]。喹喔啉環(huán)上的2個(gè)N原子氧化形成的喹喔啉-1,4-二氧化物(QdNOs)進(jìn)一步擴(kuò)大了喹喔啉衍生物的生物用途[26]?；衔?0(圖6)，屬于具有抗腫瘤活性的喹喔啉衍生物，并且在結(jié)構(gòu)上與化合物31(圖6)相關(guān)。喹喔啉衍生物30和31都被稱為抗腫瘤喹喔啉拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑。QdNOs、32、33和34在低氧細(xì)胞中被激活之前是無毒的，它們的最新發(fā)展開啟了抗癌藥物發(fā)現(xiàn)的新時(shí)代。許多喹喔啉骨架目前正在臨床前和臨床試驗(yàn)研究中，被認(rèn)為能有效治療感染性疾病。喹喔啉衍生物35是用作抗腫瘤劑的激酶抑制劑，而喹喔啉衍生物36正被開發(fā)為治療腫瘤和紅細(xì)胞增多癥的有價(jià)值的候選化合物(圖6)[27]。

圖6 抗癌活性喹喔啉衍生物

3 總結(jié)

喹喔啉的2、3、6、7位H原子有較好的化學(xué)活性，是理想的結(jié)構(gòu)修飾位置，同時(shí)吡嗪環(huán)中的N原子引入H原子及帶有負(fù)電荷的O原子，能夠?qū)钚援a(chǎn)生一定影響。綜上表明，喹喔啉是具有重要的生物活性的官能團(tuán)，在化合物設(shè)計(jì)及合成上具有廣闊的應(yīng)用前景和巨大的潛力。喹喔啉衍生物因其具有抗微生物、抗糖尿病、抗炎、抗阿爾茨海默癥和抗癌等生物活性而越來越受到科研人員的關(guān)注，相信隨著研究的深入喹喔啉衍生物將在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域展現(xiàn)出廣泛應(yīng)用前景。