李佳明，謝永鵬，鄧遠忠

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院泌尿外科 400016)

胱氨酸結(jié)石是胱氨酸尿癥的唯一臨床表現(xiàn)，是一種較少見的遺傳性疾病，在成人泌尿系結(jié)石患者中僅占1%～2%[1]，具有首發(fā)年齡低、結(jié)石成形速度快、易復發(fā)、常累及雙側(cè)泌尿系的特點。一直以來，胱氨酸結(jié)石的治療都是一個棘手的問題，患者常需多次手術(shù)，造成腎功能受損，甚至發(fā)展為慢性腎病，影響生活質(zhì)量。本文收集了本院2015年6月至2020年10月收治的17例胱氨酸結(jié)石患者，結(jié)合相關(guān)文獻，對胱氨酸結(jié)石的臨床特點、診斷及治療方法進行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2015年6月至2020年10月所有于本院行結(jié)石成分分析的患者共5 012例，其中23例確診為胱氨酸結(jié)石，患病率為0.46%。23例胱氨酸結(jié)石患者中有17例于本院住院行手術(shù)治療，將其納入本研究，采集患者臨床資料：性別、年齡、身高、體重、主訴、既往史、家族史、實驗室檢查結(jié)果(包括血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)、尿培養(yǎng)等)、影像學資料及手術(shù)相關(guān)資料等。其中男13例，女4例；患者年齡16～76歲，平均(33.06±17.42)歲；初次診斷結(jié)石時年齡4～76歲，平均(27.65±19.60)歲，患者首次診斷結(jié)石年齡分布見圖1；平均體重指數(shù)(BMI)為20.51(16.89～25.39)kg/m2。首發(fā)癥狀為腰痛16例，因體檢檢出1例；雙側(cè)泌尿系結(jié)石10例，其中單純雙腎結(jié)石4例，一側(cè)腎結(jié)石合并另一側(cè)輸尿管結(jié)石2例，雙腎結(jié)石合并一側(cè)輸尿管結(jié)石4例，無單純雙側(cè)輸尿管結(jié)石；單側(cè)泌尿系結(jié)石7例，其中單純腎結(jié)石3例，單純輸尿管結(jié)石2例，單側(cè)腎結(jié)石合并輸尿管結(jié)石2例；多發(fā)結(jié)石13例，鹿角形結(jié)石8例，既往有結(jié)石手術(shù)病史或體外沖擊波碎石術(shù)(extracorporeal shock wave lithotripsy，ESWL)病史10例。術(shù)前實驗室檢查：尿常規(guī)尿pH值≥7.5者4例；尿常規(guī)白細胞升高者11例，正常者6例；尿亞硝酸鹽陽性者1例；尿培養(yǎng)陽性者2例。17例患者術(shù)前均完善尿路平片或泌尿系CT平掃及三維重建，用以判斷結(jié)石位置及大小等情況。

圖1 患者首次診斷結(jié)石年齡分布

1.2 手術(shù)方法

本組17例患者均采取手術(shù)治療，手術(shù)方式包括：經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)(percutaneous nephrolithotomy，PCNL)、輸尿管軟鏡碎石術(shù)(retrograde intrarenal stone surgery，RIRS)、輸尿管鏡碎石術(shù)(ureteroscopy lithotomy，URL)，根據(jù)患者具體情況選擇單一手術(shù)方式或聯(lián)合手術(shù)，術(shù)后均完善尿路平片或泌尿系CT平掃了解碎石情況，未發(fā)現(xiàn)結(jié)石則認為結(jié)石完全清除，單個殘留結(jié)石直徑小于或等于4 mm則為臨床無意義殘留結(jié)石，若結(jié)石殘留較多則再次手術(shù)。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 患者手術(shù)情況

本組病例中，所有患者手術(shù)次數(shù)為1～5次/人，平均(1.82±1.13)次/人，其中1次9例，2次4例，3次3例，5次1例，通過1次手術(shù)達到無結(jié)石殘留者8例，一期清石率為47.06%(8/17)，術(shù)后仍有結(jié)石殘留者6例。手術(shù)次數(shù)≥2次者共8例，<2次者共9例。

2.2 患者代謝指標水平比較

收集所有患者術(shù)前血肌酐、腎小球濾過率估計值(eGFR)、尿酸、尿素氮及空腹血糖等代謝相關(guān)指標，其中3例因無完整數(shù)據(jù)將其排除，最后將7例手術(shù)次數(shù)≥2次及7例手術(shù)次數(shù)<2次的患者相關(guān)代謝指標進行比較，手術(shù)次數(shù)≥2次者術(shù)前血肌酐水平低于手術(shù)次數(shù)<2次者，術(shù)前eGFR水平高于手術(shù)次數(shù)<2次者，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；手術(shù)次數(shù)≥2次者與手術(shù)次數(shù)<2次者術(shù)前尿酸、尿素氮及空腹血糖水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 手術(shù)次數(shù)≥2次與<2次患者術(shù)前代謝指標水平比較

2.3 患者結(jié)石類型比較

10例雙側(cè)結(jié)石患者中，有6例手術(shù)次數(shù)≥2次；13例多發(fā)結(jié)石患者中，有8例手術(shù)次數(shù)≥2次；8例鹿角形結(jié)石患者中，手術(shù)次數(shù)≥2次者有7例。分別比較雙側(cè)結(jié)石、多發(fā)結(jié)石、鹿角結(jié)石在手術(shù)次數(shù)≥2次和手術(shù)次數(shù)<2次患者中的分布構(gòu)成，結(jié)果顯示，手術(shù)次數(shù)≥2次者鹿角結(jié)石構(gòu)成比高于手術(shù)次數(shù)<2次者，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.003)；雙側(cè)結(jié)石、多發(fā)結(jié)石分布構(gòu)成比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.218、0.053)，見表2。

表2 手術(shù)次數(shù)≥2次患者與<2次患者結(jié)石情況比較[n(%)]

2.4 患者結(jié)石成分及預后

術(shù)后所有患者結(jié)石成分分析均證實為L-胱氨酸結(jié)石，其中13例(76.5%)為單純L-胱氨酸結(jié)石，2例(11.8%)結(jié)石成分為L-胱氨酸+碳酸磷灰石，1例(5.9%)為L-胱氨酸+一水草酸鈣，1例(5.9%)為L-胱氨酸+碳酸磷灰石+一水草酸鈣。3例(17.6%)患者術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱，給予抗感染治療后好轉(zhuǎn)；2例(11.8%)患者術(shù)后出現(xiàn)血紅蛋白明顯下降，給予輸血后好轉(zhuǎn)，其中1例患者術(shù)后同時合并發(fā)熱及出血癥狀。

2.5 患者血肌酐及eGFR比較

17例患者中有1例因數(shù)據(jù)缺失未能收集術(shù)前及術(shù)后血肌酐，3例未能收集術(shù)前及術(shù)后eGFR。16例患者術(shù)后血肌酐水平低于術(shù)前，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；14例患者術(shù)后eGFR水平高于術(shù)前，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 患者手術(shù)前后腎功能指標比較

3 討 論

胱氨酸結(jié)石通常由胱氨酸尿癥引起，尿液中出現(xiàn)高濃度胱氨酸為其主要特點，由于近端腎小管上皮細胞對胱氨酸重吸收障礙導致過量的L-胱氨酸在尿液中過飽和，而胱氨酸在酸性及中性尿液中溶解度低，極易析出結(jié)晶，進而出現(xiàn)胱氨酸結(jié)石。由于胱氨酸尿癥的特殊性，胱氨酸結(jié)石患者往往發(fā)病年齡較小，結(jié)石成形速度快，易復發(fā)，常累及雙側(cè)泌尿系。胱氨酸結(jié)石總體發(fā)病率較低，多見于兒童，成人發(fā)病率為1%～2%，兒童發(fā)病率為6%～8%[1-4]，本院胱氨酸結(jié)石僅占同期泌尿系結(jié)石的0.46%。本文收集的17例患者中，9例患者年齡小于30歲，且12例患者初次發(fā)現(xiàn)結(jié)石時年齡小于30歲，年齡最小的患者僅4歲。近年來對于胱氨酸尿癥的發(fā)病機制已基本明確，本文將從其診斷、治療及長期隨訪等方面進行討論。

3.1 胱氨酸結(jié)石的診斷

早期和正確的診斷對胱氨酸結(jié)石癥患者的成功治療至關(guān)重要，30歲以下經(jīng)常復發(fā)、結(jié)石較大且為雙側(cè)泌尿系結(jié)石的患者，以及有相關(guān)家族病史的患者應(yīng)高度懷疑胱氨酸結(jié)石可能。在激光碎石術(shù)中聞到硫磺氣味也應(yīng)懷疑為胱氨酸結(jié)石，本組病例中有3例行PCNL時，在鈥激光碎石過程中可見白色煙霧自工作鞘內(nèi)飄出并伴有刺鼻異味，改用氣壓彈道碎石后煙霧及刺鼻異味消失。診斷主要通過結(jié)石成分分析及24 h定量尿液分析來確定，第1次晨尿的顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)六角形苯環(huán)狀晶體對胱氨酸尿癥的診斷具有高度特異性，基因檢測一般不作為常規(guī)診斷檢測項目[5-6]。法國的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，孕婦妊娠36周前對胎兒行常規(guī)超聲掃描，若檢測到高回聲結(jié)腸可能提示為胱氨酸尿癥，具有較高的陽性預測價值，應(yīng)在胎兒分娩后盡早確診[7]。

3.2 胱氨酸結(jié)石的綜合治療

3.2.1手術(shù)治療

由于胱氨酸結(jié)石成形快，大多數(shù)患者尤其是成人患者就診時結(jié)石負荷已較大。本文17例患者中有8例為鹿角形結(jié)石，其中7例手術(shù)次數(shù)≥2次，經(jīng)統(tǒng)計分析顯示，手術(shù)次數(shù)≥2次的患者鹿角結(jié)石構(gòu)成比明顯高于手術(shù)次數(shù)<2次的患者(P=0.003)，說明較大的結(jié)石負荷是影響結(jié)石清除的一個重要因素，患者常需多次手術(shù)并且復發(fā)概率更高[2]。胱氨酸結(jié)石與其他類型結(jié)石的手術(shù)適應(yīng)證及治療措施基本一致，但考慮胱氨酸結(jié)石易復發(fā)，患者常常面臨多次手術(shù)。為減少手術(shù)對腎功能的影響在決定手術(shù)方式時應(yīng)更加慎重，對于輸尿管中下段結(jié)石首選URL，對于輸尿管上段結(jié)石及結(jié)石直徑小于2 cm的腎結(jié)石應(yīng)盡可能選擇RIRS，當需要選擇PCNL時，應(yīng)盡量選擇使用微通道碎石，對于較復雜的結(jié)石可以選擇單通道PCNL聯(lián)合RIRS，術(shù)后輸尿管支架留置時間建議<2周以降低復發(fā)風險。通常認為ESWL對于胱氨酸結(jié)石的碎石效果較差，但對于較小的結(jié)石(≤1 cm)，或以前治療成功、希望避免侵入性手術(shù)的患者(包括兒童)可以選擇體外沖擊波碎石[5]。

3.2.2水化及飲食療法

通過大量飲水可以稀釋尿液，降低尿胱氨酸濃度，促進尿胱氨酸排泄，進而防治胱氨酸結(jié)石。當尿胱氨酸濃度小于250 mg/L(1 mmol/L)時，治療效果更佳，為達成此目標推薦成人每24小時尿量應(yīng)大于或等于3 L[5]，且尿胱氨酸濃度也應(yīng)納入患者長期隨訪指標。同時，限制鈉鹽、動物蛋白的攝入，減少蛋氨酸的攝入，多食入植物蛋白及蔬菜水果，可以降低胱氨酸結(jié)石的發(fā)生率[8]。

3.2.3藥物治療

(1)堿化藥物。由于胱氨酸結(jié)石在中性及酸性尿液中溶解度極低，因此，堿化尿液可增加尿胱氨酸溶解度，促進排泄。檸檬酸鉀為堿化劑首選藥物，可有效地堿化尿液且不增加鈉負荷，對于嚴重腎功能不全或?qū)幟仕徕洸荒褪艿幕颊呖蛇x擇碳酸氫鈉，堿化應(yīng)使尿pH值維持在7.5～8.0[9]。本組病例中，僅有4例患者術(shù)前尿pH值≥7.5。對于診斷明確的胱氨酸結(jié)石患者，出院后均應(yīng)堅持長期口服堿化藥物并監(jiān)測尿pH值。(2)硫醇類藥物。如D-青霉胺、硫普羅寧等硫醇類藥物，由于其含有巰基可與胱氨酸結(jié)合從而降低游離胱氨酸濃度，但可能造成嚴重的不良反應(yīng)，服藥過程中需監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能等，且此類藥物發(fā)揮療效依賴于尿酸堿度，一般在水化、飲食及堿化尿液基礎(chǔ)上聯(lián)用此類藥物。此外，還有一些新的藥物，如L-胱氨酸二甲酯、α-硫辛酸等，其在人體內(nèi)的應(yīng)用有待進一步評估。國內(nèi)有學者在采用PCNL治療胱氨酸結(jié)石的同時通過腎造瘺管向腎內(nèi)灌注氨基丁三醇-E(THAM-E)行藥物溶石，取得不錯的效果，但病例較少，仍需進一步驗證[10]。

3.2.4基因治療

胱氨酸結(jié)石作為一種遺傳性疾病，且近年來隨著對其分子發(fā)病機制研究的深入，基因治療已有實現(xiàn)的可能，但目前國內(nèi)外暫無相關(guān)基因療法的實質(zhì)進展，只存在理論上可治愈的可能性[11]。

3.3 胱氨酸結(jié)石患者的長期隨訪及管理機制

胱氨酸結(jié)石患者復發(fā)風險高，多數(shù)患者患病時間長、治療次數(shù)多，很多患者甚至從兒童期開始，在漫長的病程中患者不斷丟失治療信心[12]，這些都對其生活質(zhì)量造成了影響[13]。但由于該病發(fā)病率低、患者分散，很難做到集中的統(tǒng)一管理。本組17例患者并未進行長期隨訪，僅統(tǒng)計到3例患者術(shù)后因復發(fā)再次入院治療，而患者術(shù)后是否自行堅持藥物治療、水化治療、定期隨訪及其復發(fā)情況等均難以知曉，因此建立一個安全可靠的管理中心，對患者進行長期的嚴格隨訪，無論是對于患者的治療還是對于疾病的研究都至關(guān)重要。管理中心內(nèi)最好配有全套的治療設(shè)施及人員，以滿足對患者的個性化綜合治療，并由中心對每例患者進行全程隨訪、監(jiān)測，隨訪項目應(yīng)包括治療后的效果評估(如影像學檢查、實驗室檢查等)、藥物治療的不良反應(yīng)監(jiān)測、腎功能的監(jiān)測和保護等，并為患者提供長期咨詢以提高患者治療依從性[14]。同時，應(yīng)達成對胱氨酸結(jié)石的共識，如結(jié)石清除率、無意義殘石的定義，對于不同類型胱氨酸結(jié)石的最佳外科干預方式及時機，患者的隨訪間隔時間及相關(guān)指標，以利于制訂出合理、科學的隨訪及管理體制[15]。

臨床上胱氨酸結(jié)石病例較少見，可通過臨床表現(xiàn)、相關(guān)病史、影像學檢查、尿液實驗室檢查、結(jié)石成分分析及基因檢測等進行診斷，治療上應(yīng)盡量選擇對患者侵入性小、造成腎損傷小的單一或聯(lián)合手術(shù)方式，手術(shù)盡量達到一期完全清石，并輔以水化、飲食及藥物治療等進行個體化綜合治療，同時建立科學、合理、安全可靠的隨訪及管理體制，對患者進行長期的指導治療，降低復發(fā)風險，提高患者生活質(zhì)量。