《臨床兒科雜志》編輯委員會(huì)

醫(yī)學(xué)領(lǐng)域充分的研究報(bào)告必不可少，如果研究報(bào)告存在缺陷，可能導(dǎo)致結(jié)果不可靠，最終將影響對(duì)患者的臨床診療決策。報(bào)告指南可為作者、審稿人和編輯提供一個(gè)報(bào)告撰寫的框架，也是作為科研論文報(bào)告的最低發(fā)表要求。大多數(shù)醫(yī)學(xué)研究類型都已存在相應(yīng)的報(bào)告指南，如隨機(jī)對(duì)照研究的CONSROT聲明[1]，觀察性研究的STROBE聲明[2]，針對(duì)系統(tǒng)綜述/meta分析的PRISMA聲明[3]等。

病例報(bào)告作為敘述性論文，描述在診治1例或2例患者過程中遇到的醫(yī)療問題及解決方案，體現(xiàn)科學(xué)性、實(shí)用性并具有臨床指導(dǎo)意義。許多疾病的發(fā)現(xiàn)均始于病例報(bào)告，如阿爾茨海默病的發(fā)現(xiàn)[4]。造成全球大流行的新型冠狀病毒肺炎，其在美國(guó)的第1 例病例也是通過病例報(bào)告的形式發(fā)表[5]。對(duì)于一些罕見病的發(fā)現(xiàn)，更是以病例報(bào)告形式呈現(xiàn)，如糖原累積病、馬方綜合征等[6-7]。2013年《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ）發(fā)布了提高病例報(bào)告質(zhì)量的CARE 指南[8]，一定程度上為規(guī)范病例報(bào)告提供了指導(dǎo)。但該指南的發(fā)布已近10年，并未涉及如何進(jìn)行罕見病病例報(bào)告。罕見病屬于發(fā)病率很低的疾病[9]，但由于我國(guó)人口基數(shù)龐大，罕見病種類繁多，國(guó)內(nèi)罕見病患者總數(shù)近2 千萬(wàn)，使得罕見病相關(guān)的病例報(bào)告論文發(fā)表雖不斷增多，但質(zhì)量參差不齊，存在報(bào)告不規(guī)范、內(nèi)容單薄、科學(xué)性欠缺、對(duì)臨床診療參考價(jià)值不大等現(xiàn)象。袁濤等[10]認(rèn)為，國(guó)內(nèi)兒科雜志病例報(bào)告質(zhì)量有待提高。崔榮榮等[11]對(duì)一種罕見病中英文文獻(xiàn)的病例報(bào)告進(jìn)行了報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)，指出對(duì)于罕見病的報(bào)告，亟需采取更多的措施來改善病例報(bào)告質(zhì)量。

2016 年，國(guó)務(wù)院發(fā)布了《“十三五”國(guó)家科技創(chuàng)新規(guī)劃》[12]，正式將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)納入國(guó)家發(fā)展戰(zhàn)略。國(guó)家政策和醫(yī)療技術(shù)方面的進(jìn)步促進(jìn)了罕見病診治的發(fā)展，如診斷技術(shù)方面，包括Sanger測(cè)序、染色體芯片、靶向二代測(cè)序技術(shù)，以及全外顯子測(cè)序技術(shù)、全基因組測(cè)序技術(shù)、三代測(cè)序技術(shù)、基因組單分子光學(xué)圖譜等，特別是第二代基因測(cè)序技術(shù)的成熟和廣泛臨床使用，極大提高了罕見病的確診率。罕見病致病基因的發(fā)現(xiàn)與定位又促進(jìn)了針對(duì)罕見病的疾病治療藥物的發(fā)展。在現(xiàn)有條件下，有必要在CARE基礎(chǔ)上增加適合罕見病診治相關(guān)的發(fā)表?xiàng)l目，以滿足罕見病例的報(bào)道。本共識(shí)在CARE 指南的基礎(chǔ)上，根據(jù)罕見病診治特征，結(jié)合罕見病臨床專家、方法學(xué)專家、醫(yī)學(xué)編輯的綜合意見產(chǎn)生基本條目，以供作者、審稿人和編輯參考，讓罕見病病例報(bào)告可以更好地發(fā)表在祖國(guó)大地上。

1 方法

1.1 征詢表制定和發(fā)放

由3名研究者組成研究小組，通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，制訂罕見病病例報(bào)告發(fā)表清單條目。初始的專家意見征詢單中發(fā)表清單條目共包括15款50項(xiàng)。經(jīng)過研究小組協(xié)商，最終確定14款48項(xiàng)進(jìn)入專家意見征詢單。為增加共識(shí)制訂的深度和廣度，通過實(shí)名邀請(qǐng)制的方式對(duì)來自全國(guó)從事不同專業(yè)涉及罕見病診治的54名《臨床兒科雜志》編輯委員會(huì)委員/青年委員和從事不同專業(yè)的11 名醫(yī)學(xué)期刊編輯通過背靠背方式征詢意見，共計(jì)65名成員。將上述14款48項(xiàng)以問卷形式錄入至問卷星（www.wjx.cn），通過郵件方式于2022年1月18日發(fā)送，時(shí)效為10天。

1.2 評(píng)分和分析

由專家對(duì)48 項(xiàng)條目的取舍進(jìn)行1～9 評(píng)分，1～3不需要，4～6一般需要，7～9非常需要，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行等級(jí)處理。對(duì)等級(jí)處理后為非常需要的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。70%以上認(rèn)為非常需要的則保留，50%～69%認(rèn)為非常需要的由研究小組討論決定，<50%認(rèn)為非常需要的則作刪除。

2 結(jié)果

2.1 專家意見回收

通過實(shí)名邀請(qǐng)制發(fā)放專家意見征詢單65份，在限定的時(shí)間內(nèi)收到有效專家意見52份。54名罕見病診療相關(guān)專家中有42名（77.78%）回復(fù)，其中1名為方法學(xué)專家；男18名，女24名；中位年齡58歲（51～60歲）；39名正高級(jí)職稱，3名副高級(jí)職稱；分別來自全國(guó)14 個(gè)省、直轄市。11 名編輯中10 名（81.82%）編輯回復(fù)，男3名，女7名；中位年齡45歲（42～49）；從事編輯均已超過10年。

2.2 發(fā)表清單

根據(jù)專家意見征詢結(jié)果，基于CARE清單，修訂5 項(xiàng)，增加13 項(xiàng)，形成13 款33 項(xiàng)罕見病病例報(bào)告發(fā)表清單條目，見表1。發(fā)表清單條目即為罕見病病例報(bào)告的最低發(fā)表要求，在盡可能增加臨床信息的基礎(chǔ)上盡量保證科學(xué)論文報(bào)道的簡(jiǎn)潔性。

表1 罕見病病例報(bào)告發(fā)表清單

關(guān)鍵詞中注明“患者年齡特征”（新生兒、兒童、青少年、成人、老年人等）有54%專家認(rèn)為需要，經(jīng)研究小組討論納入了發(fā)表清單條目（第3 款）。引言部分交代罕見病“OMIM編號(hào)”（孟德爾遺傳編碼）有67%認(rèn)為非常需要，經(jīng)研究小組討論納入發(fā)表清單條目（第3款）。

經(jīng)專家意見征詢但未納入的條目：文題中提及“病例數(shù)”（56%）、“文獻(xiàn)復(fù)習(xí)”（35%）；關(guān)鍵詞中注明“病例報(bào)告”（44%）；引言部分交代“疾病所屬專業(yè)”（42%）、“ICD-10編碼”（國(guó)際疾病分類編碼，37%）、“ORPHAcode編碼”（orphanet數(shù)據(jù)庫(kù)編碼，38%）、該罕見病歷史，如何時(shí)被發(fā)現(xiàn)，根據(jù)何種疾病特征進(jìn)行的定義（60%）、是否屬于國(guó)內(nèi)“第一批罕見病目錄”，亦或者是否是“orphanet收錄”已知的罕見病之一（42%）；患者基本信息交代是否存在地區(qū)性流行的疾?。?8%）；基因診斷后的功能驗(yàn)證問題（67%）；干預(yù)后會(huì)造成已知的或潛在的傷害性（65%）；康復(fù)鍛煉措施（56%）；討論中羅列文獻(xiàn)復(fù)習(xí)結(jié)果的表格（52%）。盡管在CARE中支持患者的主觀感受，但是本次專家意見征詢中被治療者/監(jiān)護(hù)人的主觀感受僅46%認(rèn)為非常需要，暫不納入發(fā)表清單。罕見病病例報(bào)告為非多中心研究報(bào)告，不支持共同通信作者，不支持共同第一作者或同等貢獻(xiàn)作者。

建議采用表格或圖形形式的時(shí)間軸，結(jié)合罕見病例的首發(fā)表型到確診的具體日期和時(shí)間，甚至到干預(yù)措施的實(shí)施和隨訪期間發(fā)生的重要事件（第8款）。由于并不是所有的罕見病均可檢測(cè)到致病基因的變異，此時(shí)，診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”必不可少（第9款）。

3 討論

近年來，罕見病作為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，已得到政府部門、科研院所、社會(huì)慈善組織的重視，在藥品研發(fā)、基礎(chǔ)研究、臨床診治與患者照護(hù)等各方面均得到了長(zhǎng)足發(fā)展，罕見病例的報(bào)道也呈快速增長(zhǎng)。罕見病例由于病例稀缺罕見，具有新穎性，相對(duì)容易得到外審專家的認(rèn)同。以《臨床兒科雜志》為例，2019 年罕見病病例報(bào)告類來稿248 篇（占當(dāng)年總來稿的19.0%），2020年來稿377篇（占21.3%），2021年來稿391 篇（占21.8%），但由于缺少報(bào)告質(zhì)量規(guī)范的約束，來稿質(zhì)量卻呈下滑之勢(shì)。本共識(shí)是基于國(guó)際病例報(bào)告指南CARE 基礎(chǔ)上達(dá)成，為罕見病病例報(bào)告的最低要求。希望通過對(duì)罕見病病例報(bào)告的規(guī)范，使得罕見病例得到更科學(xué)地報(bào)道，為讀者提供更具臨床指導(dǎo)意義的內(nèi)容。

鼓勵(lì)報(bào)道功能驗(yàn)證。本共識(shí)鼓勵(lì)增強(qiáng)病例報(bào)告中基因與疾病的因果關(guān)聯(lián)，發(fā)表的病例報(bào)告建議從生物信息學(xué)分析提高到生物化學(xué)、生物細(xì)胞學(xué)的驗(yàn)證，提高疾病診斷準(zhǔn)確性。馬秀偉等[13]在明確患兒存在PIGN基因變異后，對(duì)PIGN蛋白進(jìn)行了流式細(xì)胞儀檢測(cè)，結(jié)果支持患兒的PIGN基因變異存在致病性。Zhang等[14]發(fā)表在《柳葉刀感染病學(xué)》上的研究通過對(duì)1例感染狒狒巴拉姆希阿米巴患兒的病理組織進(jìn)行HE染色、免疫組化、DNA檢測(cè)，最終通過PCR檢測(cè)驗(yàn)證明確診斷。

鼓勵(lì)報(bào)道長(zhǎng)期隨訪。對(duì)于診斷明確的病例，本共識(shí)鼓勵(lì)長(zhǎng)期隨訪的研究報(bào)道。據(jù)《2018 年中國(guó)罕見病調(diào)研報(bào)告》顯示，平均每例患者確診需要的時(shí)間是5.3 年[15]。許多罕見病都是一個(gè)慢性發(fā)展的過程，初期發(fā)病的表型并不一定與真正該疾病的表型一致，短期隨訪容易造成誤診誤治。王筠等[16]報(bào)告1 例患兒，14 月齡時(shí)因皮膚出血點(diǎn)就診，檢測(cè)出SPTA 1基因變異，經(jīng)過治療后康復(fù)出院；但該患兒于3 歲時(shí)因血小板降低再次就診檢測(cè)出FOXP 3基因變異，根據(jù)臨床表型確診為IPEX 綜合征。短期的治療有效并不能說明該病例治療成功，只有進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪觀察，才能得到準(zhǔn)確結(jié)論。趙曉英等[17]對(duì)1 例ATP 6V0A4基因變異致遠(yuǎn)端腎小管酸中毒的新生兒予枸櫞酸合劑治療并隨訪了5 年，療效佳，無(wú)明顯并發(fā)癥，且生長(zhǎng)發(fā)育追趕至正常。Aybal Kutlugün 等[18]對(duì)2例家族性地中海熱的患者予秋水仙堿治療并隨訪超過30 年，2 例患者在隨訪期間，腎病綜合征均完全消退，腎功能保持穩(wěn)定超過30年。

鼓勵(lì)報(bào)道大家系資料。由于獨(dú)生子女政策，使得目前我國(guó)對(duì)遺傳性罕見病的研究多局限于小家系的分析，僅能報(bào)道先證者及父母的遺傳學(xué)分析。本共識(shí)鼓勵(lì)研究者進(jìn)行3 代及以上家系的分析。華英等[19]對(duì)家族4 代的先證者及可能存在基因變異的5 人及1 例胎兒進(jìn)行了基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)先證者及家族內(nèi)5人具有不同程度的臨床表現(xiàn)，且均存在PIGA C.356 G>A 位點(diǎn)變異，最終該家庭選擇對(duì)攜帶致病性變異的胎兒終止妊娠。

鼓勵(lì)報(bào)道多學(xué)科聯(lián)合治療的經(jīng)驗(yàn)。50%～75%的罕見病發(fā)生在兒童時(shí)期，且大多具有一系列表型，多系統(tǒng)受累[20]。因此，對(duì)于大多數(shù)罕見病來說采用多學(xué)科合作的方式進(jìn)行綜合治療尤為重要。目前已有多種新藥用于治療脊髓性肌萎縮癥[21]，但是針對(duì)不同年齡、不同分型、不同器官受累程度的患兒，需要聯(lián)合神經(jīng)內(nèi)科、脊柱外科、胸心外科、呼吸內(nèi)科、消化營(yíng)養(yǎng)科等多學(xué)科進(jìn)行會(huì)診，采用精準(zhǔn)治療與全程管理的方式，才能使患者受益[22]。

提高罕見病病例報(bào)告質(zhì)量，可以更好地為罕見病數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)服務(wù)。2012年12月BioMed Central出版商與 Journal of Medical Case Reports 合作推出了CasesDatabase[23]，這是一個(gè)同行評(píng)議、全文可搜索的病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)。為增強(qiáng)罕見病數(shù)據(jù)庫(kù)的使用，第一步就是要提高罕見病病例報(bào)告的質(zhì)量。目前國(guó)際上的罕見病登記數(shù)據(jù)庫(kù)處于起步階段，但國(guó)內(nèi)尚缺少相關(guān)的登記數(shù)據(jù)庫(kù)，國(guó)內(nèi)學(xué)者將中國(guó)病例登記至國(guó)際數(shù)據(jù)庫(kù)上，可能會(huì)造成類似國(guó)內(nèi)學(xué)者將大量的科研成果在國(guó)際期刊發(fā)表，又通過圖書館知識(shí)付費(fèi)的方式購(gòu)買國(guó)際期刊的版權(quán)，其帶來的結(jié)果是大量科研經(jīng)費(fèi)的浪費(fèi)。因此呼吁國(guó)內(nèi)盡快建立罕見病登記數(shù)據(jù)庫(kù)。

我國(guó)醫(yī)學(xué)期刊編輯對(duì)國(guó)際醫(yī)學(xué)研究報(bào)告規(guī)范的知曉率和應(yīng)用率普遍偏低[24]，醫(yī)學(xué)研究報(bào)告規(guī)范在生物醫(yī)學(xué)期刊中的采用率也偏低[25]。中外國(guó)情不同，希望通過本共識(shí)的制訂，引起國(guó)內(nèi)期刊界的重視，逐漸開展對(duì)其他不同研究類型報(bào)告規(guī)范本土化的制訂。本共識(shí)聯(lián)合了多家醫(yī)學(xué)期刊，不同專業(yè)的編輯認(rèn)可了本共識(shí)，同時(shí)也得到了從事罕見病診療的專家的認(rèn)可。希望在未來得到國(guó)內(nèi)更多期刊的認(rèn)可，提高罕見病病例報(bào)告的質(zhì)量，可以讓罕見病病例報(bào)告得到更科學(xué)地傳播。

雖然，國(guó)外部分期刊在進(jìn)行病例報(bào)告時(shí)會(huì)增加文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，但本共識(shí)暫不推薦。在CARE 病例報(bào)告的發(fā)表清單中也未提及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。作為罕見病，如果已發(fā)表的病例數(shù)已經(jīng)很多了，就失去再進(jìn)行病例報(bào)告的價(jià)值；而如果已發(fā)表的病例數(shù)很少，那通過文獻(xiàn)引用即可。目前《臨床兒科雜志》收到的來稿中文獻(xiàn)復(fù)習(xí)普遍呈現(xiàn)冗長(zhǎng)的表格使科學(xué)報(bào)道缺乏簡(jiǎn)潔性，有必要在下一版共識(shí)修訂中進(jìn)行探討。

本共識(shí)的不足之處是僅進(jìn)行了一輪專家意見的征詢，有必要在后續(xù)的應(yīng)用中積累問題，并對(duì)本次專家組成員再次征詢，以進(jìn)一步提高本共識(shí)的可靠性。本共識(shí)專家意見征詢的專家主要以兒科為主，可能存在一定的局限性。

為避免罕見病報(bào)道例數(shù)少、信息量有限問題，進(jìn)行報(bào)道時(shí)應(yīng)更注重報(bào)道的科學(xué)性、完整性和透明性，以提供給讀者更多有價(jià)值的信息。為提高病例報(bào)告的臨床指導(dǎo)價(jià)值，本共識(shí)鼓勵(lì)在規(guī)范罕見病病例報(bào)告的同時(shí)，增加報(bào)道以下相關(guān)內(nèi)容：功能驗(yàn)證、長(zhǎng)期隨訪資料、大家系資料及多學(xué)科聯(lián)合治療經(jīng)驗(yàn)。

（張惠文 鄒 強(qiáng) 張擁軍執(zhí)筆）

利益沖突聲明：本共識(shí)的制訂過程中未受商業(yè)資助；所有的署名作者均無(wú)利益沖突。

共識(shí)制訂專家組名單（以姓氏筆畫排列）：王春林（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院）；王瑩（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心）；王瑩（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）；毛姍姍（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院）；文飛球（深圳市兒童醫(yī)院）；史源（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院）；母得志（四川大學(xué)華西第二醫(yī)院）；鞏純秀（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院）；喬曉紅（同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院）；劉戈力（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院）；許小幸（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）；孫錕（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）；杜紅偉（吉林大學(xué)第一醫(yī)院）；李玉峰（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）；李玲（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）；李嬪（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院）；楊艷玲（北京大學(xué)第一醫(yī)院）；楊錫強(qiáng)（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院）；余紅（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）；鄒麗萍（中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院）；宋紅梅（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）；張擁軍（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）；張惠文（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）；陳名武（中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院）；陳筍（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）；陳靜（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心）；范玉穎（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院）；羅小平（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院）；周偉（廣州市婦女兒童醫(yī)療中心）；郝嬋娟（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院）；夏正坤（東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）；顧學(xué)范（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）；錢素云（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院）；錢繼紅（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）；黃文彥（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院）；黃麗素（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）；黃敏（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院）；梁黎（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院）；舒賽男（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院）；顏崇淮（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）；潘家華（中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院）；鞠秀麗（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院）。

共識(shí)制訂編輯組名單（以姓氏筆畫排列）：丁媛媛（《國(guó)際心血管病雜志》編輯部）；馬靜秋（《臨床兒科雜志》編輯部）；劉華（《中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志》編輯部）；呂小東（《中華結(jié)核和呼吸雜志》編輯部）；楊美琴（《中國(guó)眼耳鼻喉科雜志》編輯部）；吳洋（《上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版》編輯部）；鄒強(qiáng)（《臨床兒科雜志》編輯部）；張秀峰（《復(fù)旦學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版》編輯部）；聶蘭英（《中華創(chuàng)傷骨科雜志》編輯部）；倪明（《中國(guó)癌癥雜志》編輯部）。