楊倩，李利娟，任增花，龍威，左晟

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院老年病科，上海 201306

糖尿病是人口老齡化中一種非常普遍的健康狀況。關(guān)于IDF(國際糖尿病聯(lián)合會)發(fā)布的2019年全球糖尿病資料顯示：在全球65～99歲人群中有19.3%(1.356億)患有糖尿病，預(yù)計到2030年，65歲以上患有糖尿病的人數(shù)將達(dá)到1.952億人，到2045年這一數(shù)據(jù)將達(dá)到2.762億人。其中，中國≥65歲的老年糖尿病患者人數(shù)約為3 550萬，居世界首位，占全球老年糖尿病患者的1/4，且呈現(xiàn)上升趨勢，預(yù)計到2045年我國老年糖尿病患者將翻一番，達(dá)到7 810萬[1]。老年糖尿病患者患全因癡呆、阿爾茨海默病和血管性癡呆的發(fā)病率高于糖耐量正常的人群[2]。因此，針對我國老年糖尿病合并認(rèn)知功能損害的患者，早期發(fā)現(xiàn)及干預(yù)尤為重要。研究發(fā)現(xiàn)骨鈣素(OC)在大腦發(fā)育和認(rèn)知功能中具有意想不到的作用，即OC可以通過血腦屏障(BBB)在腦干、中腦和下丘腦中積累，并能與各種神經(jīng)遞質(zhì)合成和信號傳遞區(qū)域的神經(jīng)元特異性結(jié)合，從而發(fā)揮OC在認(rèn)知調(diào)節(jié)中的正性作用[3]。從國內(nèi)外文獻(xiàn)來看，有關(guān)OC對認(rèn)知的臨床研究仍較少，因此，本研究旨在通過檢測老年2型糖尿病(T2DM)患者血清OC水平，探討OC在老年T2DM合并認(rèn)知功能障礙患者中的意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 隨機(jī)收集2019年12月至2020年12月于上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院臨港院區(qū)住院部和體檢中心60歲以上老年患者150例，共分為三組：①健康對照組(NC組)；②2型糖尿病非認(rèn)知障礙組(T2DM組)；③2型糖尿病合并認(rèn)知障礙組(CI-T2DM組)，三組各50例。

2型糖尿病的診斷依據(jù)符合1999年WHO的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)(符合任意一條即排除)：近3個月內(nèi)有精神藥物服用史或既往有酗酒史；既往有精神疾病導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙者；既往有顱腦外傷或腫瘤及相關(guān)手術(shù)史；既往有酮癥酸中毒性昏迷或嚴(yán)重低血糖病史；既往有骨折病史；既往有甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀旁腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退、甲狀腺炎等疾病史；既往或正在服用鈣劑、維生素D、雙膦酸鹽、糖皮質(zhì)激素、性激素等影響骨代謝的藥物；合并視聽障礙無法配合者。本研究經(jīng)我院倫理委員會審查通過(編號：2021-009)。

1.2 研究方法 收集三組受試者的一般資料，包括受檢者性別、年齡、身高、體重、腰圍、臀圍及糖尿病病程等，計算體重指數(shù)(BMI)。同時檢測兩組患者的一般生化指標(biāo)：空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FIns)、空腹C肽(FCP)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、糖化白蛋白(GA)、空腹血脂[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]等。另外采用生物電阻抗法(BIM)測量內(nèi)臟脂肪面積(VFA)和皮下脂肪面積(SFA)；采用放射免疫分析法(RIA)檢測血清OC水平。

《2018中國癡呆與認(rèn)知障礙診療指南》[4]推薦對認(rèn)知主訴的就診者，優(yōu)先選擇簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)進(jìn)行認(rèn)知功能評估，且MMSE量表為癡呆篩查的A級推薦。因MMSE與受試者的教育水平明顯相關(guān)，本研究為排除教育水平的影響，在資料收集中均選擇中學(xué)及以上學(xué)歷者，在糖尿病患者中，MMSE評分≥24分為2型糖尿病非認(rèn)知障礙組(T2DM組)，MMSE評分<24分為2型糖尿病合并認(rèn)知障礙組(CI-T2DM組)。

2 結(jié)果

2.1 三組間基本資料比較 三組間性別、年齡、空腹C肽及三酰甘油水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與健康對照組(NC組)比較，2型糖尿病非認(rèn)知障礙組(T2DM組)中糖尿病病程、腰圍、臀圍、空腹血糖、糖化血紅蛋白、糖化白蛋白、內(nèi)臟脂肪面積、皮下脂肪面積均升高，而總膽固醇、高密度脂蛋白、空腹胰島素及骨鈣素水平均下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與2型糖尿病非認(rèn)知障礙組(T2DM組)比較，2型糖尿病合并認(rèn)知障礙組(CI-T2DM組)中腰圍、糖化血紅蛋白、內(nèi)臟脂肪面積均升高，而骨鈣素水平與MMSE評分均下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 三組間一般資料和骨鈣素水平及MMSE評分比較

2.2 老年T2DM患者中MMSE評分與各指標(biāo)的相關(guān)性分析 單因素相關(guān)分析(Pearson分析)發(fā)現(xiàn)，在老年T2DM人群中，MMSE評分與年齡、腰圍、臀圍、糖化血紅蛋白、內(nèi)臟脂肪面積呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而與骨鈣素水平呈正相關(guān)(P<0.001)，見表2。MMSE評分與糖尿病病程、

表2 老年T2DM患者中MMSE與各指標(biāo)

BMI、空腹血糖、空腹C肽、空腹胰島素、脂代謝、皮下脂肪面積等無明顯相關(guān)(P>0.05)。

2.3 老年T2DM組患者中骨鈣素水平的影響因素 以骨鈣素作為因變量，校正年齡、BMI、血糖、血脂等影響后，經(jīng)多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白、內(nèi)臟脂肪面積、MMSE評分仍與骨鈣素水平相關(guān)(P<0.05)。見表3。

表3 老年T2DM患者中骨鈣素水平的影響因素

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，與T2DM組比較，CI-T2DM組中腰圍、糖化血紅蛋白、內(nèi)臟脂肪面積均升高(P<0.05)；單因素相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，在老年2型糖尿病人群中，MMSE評分與年齡、腰圍、臀圍、HbA1c、內(nèi)臟脂肪面積呈負(fù)相關(guān)。已有證據(jù)表明T2DM與認(rèn)知衰退之間有著明確的聯(lián)系。有流行病學(xué)研究[5]發(fā)現(xiàn)T2DM可增加50%～100%的AD風(fēng)險和100%～150%的血管性癡呆風(fēng)險。內(nèi)分泌、代謝和血管異常等因素可導(dǎo)致T2DM與認(rèn)知功能障礙之間的聯(lián)系[6]，其中，高HbA1c水平會引起顱內(nèi)血管病變，從而引起腦部缺血缺氧，進(jìn)而增加認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險[7]。另外，腹型肥胖也可能通過胰島素抵抗或神經(jīng)炎癥等潛在途徑引起認(rèn)知功能下降[8-9]。以上研究提示，老年糖尿病合并認(rèn)知障礙患者更易發(fā)生高血糖狀態(tài)及腹型肥胖，由此可見，以腹型肥胖、持續(xù)高血糖狀態(tài)聚集為特征的代謝綜合征為認(rèn)知功能的危險因素。

本研究結(jié)果顯示，NC組、T2DM組、CI-T2DM組血清骨鈣素水平逐漸下降，且組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義；多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪面積、糖化血紅蛋白與骨鈣素水平呈獨立負(fù)相關(guān)。由成骨細(xì)胞分泌的OC可進(jìn)入血液循環(huán)，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)能量及參與糖脂代謝的作用[10]。既往關(guān)于OC對糖代謝的研究：動物實驗發(fā)現(xiàn)，將野生型小鼠進(jìn)行骨鈣素基因敲除(Ocn-/-)后，該小鼠表現(xiàn)出胰島素基因表達(dá)的下降，并且胰島的大小、β細(xì)胞增殖和胰島素的含量均顯著下降[11]，給予Ocn-/-小鼠重新注射重組骨鈣素后，其OGTT(葡萄糖耐量試驗)中0.5、1和2 h的血糖水平明顯下降[11]；另外，一項來自解放軍總醫(yī)院的研究[12]發(fā)現(xiàn)，T2DM的發(fā)生率隨著血清OC水平的升高而下降。關(guān)于OC對脂代謝的研究：動物實驗顯示，經(jīng)過高脂飲食喂養(yǎng)構(gòu)建的肥胖小鼠模型注射OC后，肥胖小鼠的體重及脂肪塊明顯下降[13]，包玉倩課題組使用外源性O(shè)C干預(yù)后，高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠肝酶水平及三酰甘油含量均顯著降低[14]；Jenny等[15]在人群中研究發(fā)現(xiàn)，血漿總OC水平不僅與BMI呈負(fù)相關(guān)，而且與總體脂(r=-0.2，P<0.001)和軀干體脂(r=-0.22，P<0.001)均呈負(fù)相關(guān)。國內(nèi)關(guān)于社區(qū)人群研究發(fā)現(xiàn)，血清OC水平隨著脂肪面積的增加而下降，且血清OC水平是腹內(nèi)脂肪聚集的獨立影響因素[16-17]。本研究與上述研究結(jié)果一致，提示骨鈣素為代謝綜合征的保護(hù)因素，而以腹型肥胖、持續(xù)高血糖狀態(tài)聚集為特征的代謝綜合征為認(rèn)知功能的危險因素，由此可見，骨鈣素可能通過糖脂代謝調(diào)節(jié)間接影響認(rèn)知功能。

本研究在分析認(rèn)知功能的相關(guān)因素過程中，發(fā)現(xiàn)在老年2型糖尿病人群中，唯有骨鈣素水平與MMSE評分呈正相關(guān)，可見骨鈣素為糖尿病合并認(rèn)知功能損害的保護(hù)因素。最早由Oury等[3]在動物實驗中證實OC可以恢復(fù)老年小鼠的認(rèn)知功能，其研究發(fā)現(xiàn)在OC-/-小鼠中，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，如5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素的濃度在腦干和中腦中降低了20%～50%；與野生型小鼠相比，OC-/-小鼠焦慮行為顯著增加，并出現(xiàn)學(xué)習(xí)和記憶障礙，而將年輕小鼠(3個月)血漿或OC注入老年小鼠(16個月)時，記憶表現(xiàn)增加，焦慮樣行為減少[3]。該動物實驗表明OC穿過BBB，聚集在腦干、丘腦和海馬等與神經(jīng)元特異性結(jié)合，從而改善與年齡相關(guān)的記憶喪失。另外，Oury等[3]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)OC可通過刺激BDNF(腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子)傳遞OC對海馬依賴性記憶的調(diào)節(jié)，并以海馬CA3神經(jīng)元區(qū)域的Gpr158(G蛋白偶聯(lián)受體)作為受體中介[18]。這些結(jié)果提示外源性O(shè)C能夠改善海馬區(qū)記憶功能。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，在老年女性中，血漿OC水平與執(zhí)行功能(β=0.444，P<0.001)和整體認(rèn)知功能(β=0.381，P=0.001)呈正相關(guān)[19]，且低濃度OC水平與磁共振成像的腦微結(jié)構(gòu)變化及較差的認(rèn)知功能有關(guān)[20]，本課題前期研究也發(fā)現(xiàn)OC與畫鐘試驗、記憶力和執(zhí)行能力呈正相關(guān)[21]。目前關(guān)于OC在癡呆的病理機(jī)制(如β-淀粉樣蛋白和磷酸化的Tau蛋白)仍不清楚，根據(jù)前期相關(guān)研究，OC或許可應(yīng)用于臨床糖尿病合并認(rèn)知障礙的治療。