謝夢棋，張婷華，陳璿瑛，胡錦芳

1.南昌大學(xué)藥學(xué)院，江西 南昌 330006；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006；3.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006

超說明書用藥又稱“藥品說明書外用法”“藥品未注冊用法”，是指藥品使用的適應(yīng)證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的藥品說明書記載范圍內(nèi)的用法［1］。曲妥珠單抗是一種針對人類表皮生長因子受體2（HER2）的重組人源化單克隆抗體IgG1，能夠特異性地與HER2 結(jié)合抑制腫瘤細(xì)胞生長。目前，曲妥珠單抗的說明書適應(yīng)證包括HER2 過表達(dá)的早期乳腺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌和轉(zhuǎn)移性胃癌。HER2 過表達(dá)不僅僅發(fā)生在乳腺癌和胃癌患者上，在其他癌癥如肺癌、卵巢癌和膀胱癌中也存在過表達(dá)的情況［2］。在臨床上曲妥珠單抗超說明書用藥的情況不可避免，但是超說明書用藥存在一定的風(fēng)險，并且我國對超說明書用藥的監(jiān)管仍缺乏統(tǒng)一的規(guī)范和具體的法律保障。本文將圍繞曲妥珠單抗超說明書用藥的情況和相關(guān)臨床研究進(jìn)行綜述，旨在為曲妥珠單抗的超說明書用藥提供參考。

1 曲妥珠單抗超適應(yīng)證用藥

1.1 非小細(xì)胞肺癌

肺癌是世界上第二大常見的癌癥，嚴(yán)重威脅了人類健康。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌的80%～90%，其中13%～20%的患者HER2 過表達(dá)，但HER2 表達(dá)“3+”的僅占HER2 過表達(dá)患者的2%～6%［3］。國內(nèi)外有多項臨床研究評估了曲妥珠單抗對HER2 過表達(dá)、低表達(dá)和突變的NSCLC患者的療效和安全性。

2004 年報道的三項Ⅱ期臨床研究在HER2 表達(dá)“1+”至“3+”的NSCLC 患者中評估了曲妥珠單抗的療效，結(jié)果表明在HER2 表達(dá)“3+”的患者中效果更佳，治療過程中部分患者出現(xiàn)左室射血分?jǐn)?shù)降低，但總體耐受性良好［4-6］。2018 年報道的一項單臂Ⅱ期臨床試驗，納入表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療后進(jìn)展的EGFR 突變患者24 例，HER2 免疫組織化學(xué)結(jié)果為“1+”至“3+”，行曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療，研究結(jié)果表明，療效與HER2 表達(dá)水平呈正相關(guān)，大部分患者僅有輕度和中度的不良反應(yīng)［7］。

2022 年報道了兩項曲妥珠單抗的Ⅱ期臨床研究，其中一項研究納入了24 名難治性HER2 基因20 號外顯子突變的晚期NSCLC 患者，在曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療后，9 名患者觀察到臨床獲益（CB）［8］。另一項IFCT1703-R2D2 試驗是一項多中心、非隨機(jī)的Ⅱ期臨床研究，納入45 名至少經(jīng)過1 次鉑類治療后，疾病進(jìn)展的HER2 基因20號外顯子突變的晚期NSCLC 患者，在接受曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和多西他塞的三聯(lián)療法后，客觀緩解率（ORR）為29%，雖然有64%的患者出現(xiàn)3級或4 級治療相關(guān)的不良事件，但是沒有患者因此停止治療［9］。

多項Ⅱ期臨床試驗證明了曲妥珠單抗聯(lián)合化療用于NSCLC 的有效性和安全性，且療效與HER2表達(dá)水平相關(guān)。目前，曲妥珠單抗在NSCLC 中的超說明書使用已被廣東藥學(xué)會發(fā)布的《超藥品說明書用藥目錄》收入［10］，Thomson 推薦等級為ⅡB 級，證據(jù)強(qiáng)度為B 級。

1.2 子宮漿液性癌

子宮漿液性癌（USC）是子宮癌所有類型中復(fù)發(fā)率和死亡率最高的一種，研究顯示HER2 在子宮癌中擴(kuò)增比例約為3.0%［11］，但是在USC 患者中HER2 擴(kuò)增比例約占25%～30%，該比例接近于乳腺癌HER2 擴(kuò)增比例［12］。一項多中心隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗比較了曲妥珠單抗聯(lián)合化療和單純化療治療HER2 陽性USC 患者的療效，研究結(jié)果表明，聯(lián)合曲妥珠單抗的治療組的無進(jìn)展生存時間（PFS）更長，并且兩個治療組之間不良反應(yīng)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義［13］。另一項多中心隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗評估了曲妥珠單抗在HER2 過表達(dá)的USC 患者中的安全性，接受曲妥珠單抗治療與未接受曲妥珠單抗的患者之間不良反應(yīng)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且大部分與治療相關(guān)的不良反應(yīng)均為輕度不良反應(yīng)［14］。這表明曲妥珠單抗在HER2 過表達(dá)的USC 患者中的超說明書應(yīng)用是安全有效的。目前，對于子宮內(nèi)膜癌，衛(wèi)健委指南推薦曲妥珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇用于HER2陽性漿液性腺癌的術(shù)后輔助化療和姑息化療［15］。

1.3 唾液腺導(dǎo)管癌

唾液腺導(dǎo)管癌（SDC）是相對罕見的腫瘤，一項回顧性研究薈萃分析了50 項研究中的3 372 名患者，研究結(jié)果顯示SDC 患者中HER2 陽性患者約占43%［16］。一項在日本進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗，納入57 名HER2 陽性晚期SDC 患者，行曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽的治療，初步結(jié)果顯示ORR 為70.2%，臨床受益率為84.2%，中位PFS和中位總生存期（OS）分別為8.9 個月和39.7 個月，治療過程中3 級和4級不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，沒有患者發(fā)生嚴(yán)重的心臟不良反應(yīng)［17］。據(jù)此，在HER2 陽性的SDC 患者中曲妥珠單抗超說明書的使用效果良好，毒性可控。2022 年CSCO 指南推薦，對于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性唾液腺癌的治療可以采用曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽或帕妥珠單抗［18］。

1.4 食管癌和結(jié)直腸癌

相對于其他癌癥，文獻(xiàn)報道的食管癌和結(jié)直腸癌患者HER2 陽性比例較高，約為12%～14%和1.6%～5%［11］。曲妥珠單抗已經(jīng)獲批用于HER2 陽性轉(zhuǎn)移性胃食管癌腺癌的一線治療。一項Ⅱ期臨床試驗評估了派姆單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療在HER2 陽性轉(zhuǎn)移性食管胃（胃、食管或胃食管交界處）癌中的安全性和活性，該試驗37 名患者中有26 名在6 個月時無疾病進(jìn)展［19］。在2022 年CSCO 指南中，推薦曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗或拉帕替尼作為HER2 擴(kuò)增的晚期結(jié)直腸癌的三線治療［20］。

1.5 前列腺癌

前列腺癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，在不同研究中，前列腺癌患者HER2 擴(kuò)增比例不同，一項研究對三萬多名不同的癌癥患者進(jìn)行HER2 免疫組化檢測，結(jié)果顯示，前列腺癌患者HER2 擴(kuò)增比例僅為0.6%［11］。

一項Ⅰ期臨床研究評估了多西他賽、卡莫司汀和曲妥珠單抗在13 名HER2 過表達(dá)的轉(zhuǎn)移性雄激素非依賴性前列腺癌患者中的有效性和安全性，結(jié)果顯示69%的患者前列腺特異性抗原（PSA）降低大于50%，33%患者達(dá)到部分緩解（PR），1 名患者達(dá)到完全緩解（CR）；有個別患者發(fā)生肺栓塞、3級靜脈栓塞和4 級中性粒細(xì)胞減少癥等不良反應(yīng)，但是總體不良反應(yīng)可以接受［21］。另一項Ⅱ期臨床研究評估單藥曲妥珠單抗治療晚期激素難治性前列腺癌（HRPC）的療效和毒性，由于納入的18 名HRPC 患者中僅有2 名患者HER2 過表達(dá)，治療效果不佳，單藥曲妥珠單抗對于HER2 陰性的HRPC患者幾乎沒有效果［22］。由于前列腺癌患者HER2擴(kuò)增比例不高，沒有進(jìn)行大樣本的臨床研究證明曲妥珠單抗在該類疾病中的療效，但是小樣本研究結(jié)果表明曲妥珠單抗對于HER2 擴(kuò)增的前列腺癌患者具有一定的療效。曲妥珠單抗聯(lián)合化療在前列腺癌中的超說明書使用已被Micromedex 數(shù)據(jù)庫收錄，Thomson 推薦等級為ⅡB 級，證據(jù)強(qiáng)度為B 級。

1.6 其他

在HER2 陽性卵巢癌、膽管癌、尿路上皮癌（UC）和罕見病乳腺外佩吉特?。‥MPD）患者中均存在曲妥珠單抗超適應(yīng)證使用的情況。在卵巢癌中一項Ⅱ期臨床試驗評估單藥曲妥珠單抗治療HER2 過表達(dá)的卵巢癌和原發(fā)性腹膜癌患者的療效，39%的患者疾病無進(jìn)展，但ORR 僅為7.3%［23］。有三項UC相關(guān)臨床研究結(jié)果表明，對于單純化療和曲妥珠單抗聯(lián)合化療的HER2 過表達(dá)的UC 患者，他們的不良反應(yīng)與療效幾乎沒有差異［24-26］。一項關(guān)于曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療膽道癌的Ⅱ期臨床試驗正在進(jìn)行中，39 名入組患者中已有9 名達(dá)到了PR［27］。總之，在這些癌癥患者中曲妥珠單抗的使用暫時還沒有取得很大的成功。對于罕見病EMPD 患者，僅個別病例報告表明了曲妥珠單的療效，目前還沒有相關(guān)的臨床試驗。

2 曲妥珠單抗超給藥途徑用藥

HER2 陽性乳腺癌患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率很高，但曲妥珠單抗靜脈滴注的中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性很小，因此，對于該類患者，一般采用曲妥珠單抗鞘內(nèi)注射進(jìn)行治療，該治療涉及超給藥途徑用藥。

Figura 等［28］評估了13 名HER2 陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者和軟腦膜疾病患者鞘內(nèi)注射曲妥珠單抗的安全性和可行性，研究結(jié)果顯示該治療方式下患者的中位無進(jìn)展生存期為5.7 個月，中位生存期為10.6 個月，患者對曲妥珠單抗鞘內(nèi)注射的耐受性良好，一名患者發(fā)生腦室炎，抗生素靜脈注射后緩解。近期，一項多中心聯(lián)合I/Ⅱ期臨床研究評估了鞘內(nèi)注射曲妥珠單抗在軟腦膜疾病患者中的療效和藥代動力學(xué)，該研究中Ⅱ期試驗納入26 名HER2 陽性乳腺癌患者，在5 例（19.2%）患者中觀察到CR，在13 例（50.0%）患者中觀察到疾病穩(wěn)定（SD），8 例（30.8%）患者發(fā)生疾病進(jìn)展（PD），中位OS為10.5 個月［29］。雖然藥代動力學(xué)研究有限，但是重復(fù)給藥后顯示該藥腦脊液（CSF）濃度穩(wěn)定，表明曲妥珠單抗在CSF 中不會蓄積至毒性濃度。

鞘內(nèi)注射曲妥珠單抗在HER2 陽性的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移和軟腦膜疾病患者中具有一定的療效，且患者耐受性好，Thomson 推薦等級為ⅡB 級，證據(jù)強(qiáng)度為C 級。2022 年CSCO 指南推薦，對于局部癥狀可控的HER2 陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，可以考慮抗HER2 藥物治療［30］。

3 結(jié)語

曲妥珠單抗作為HER2 單克隆抗體藥物，在常規(guī)情況下超說明書用藥不被推薦，但對于一些經(jīng)多線治療后疾病進(jìn)展的HER2 陽性晚期癌癥患者，若沒有有效的治療方案和可以代替藥物，在藥物機(jī)制合理且患者知情同意的情況下可以超說明書使用曲妥珠單抗。曲妥珠單抗超適應(yīng)證應(yīng)用于NSCLC、食管癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌和唾液腺癌等均在指南中有推薦，相關(guān)的Ⅱ期臨床研究也已證明其療效和安全性。但是超說明書用藥仍需謹(jǐn)慎選用、嚴(yán)格監(jiān)控，需根據(jù)相關(guān)指南和專家共識并參考Thomson推薦等級后再作考慮，降低超說明書用藥風(fēng)險，為患者提供合理安全的用藥方案。