朱佳麗 李元曉* 周漢林 李 旺

(1.河南科技大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，洛陽(yáng)471000；2.中國(guó)熱帶農(nóng)業(yè)科學(xué)院熱帶作物品種資源研究所，?？?71101)

妊娠期間，母豬由于無(wú)法提供足夠的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)以滿(mǎn)足各個(gè)子宮角上全部胎豬的正常生長(zhǎng)發(fā)育需要，所以豬是宮內(nèi)發(fā)育遲緩(intrauterine growth retardation，IUGR)表現(xiàn)最嚴(yán)重的多胎高產(chǎn)家畜動(dòng)物[1-2]。IUGR不僅影響新生仔豬初生重，而且對(duì)其后代的生長(zhǎng)發(fā)育也會(huì)產(chǎn)生眾多負(fù)面影響[1]。引起IUGR發(fā)生的原因包括遺傳、子宮內(nèi)環(huán)境和胎盤(pán)等因素，其中胎盤(pán)功能障礙或形態(tài)異常是引起IUGR發(fā)生的主要因素之一[1,3]。在宮內(nèi)發(fā)育過(guò)程中，母體中的養(yǎng)分依靠血液到達(dá)子宮內(nèi)膜，并通過(guò)胎盤(pán)匯集到臍帶輸送給胎兒。一般而言，根據(jù)母體的供給能力、胎兒的需求，以及胎盤(pán)分泌的激素和生長(zhǎng)因子，共同調(diào)節(jié)胎盤(pán)將營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)向胎兒運(yùn)輸。胎盤(pán)運(yùn)輸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的能力取決于胎盤(pán)的大小、交換表面積、血管密度以及血流量[4]。研究表明，IUGR仔豬的胎盤(pán)血管生成能力要顯著低于正常初生重仔豬的胎盤(pán)，提示胎盤(pán)血管發(fā)育異常會(huì)損害胎兒氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的正常供應(yīng)，從而導(dǎo)致IUGR仔豬的發(fā)生[5]。因此，本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新研究進(jìn)展對(duì)胎盤(pán)血管發(fā)育及其在IUGR仔豬發(fā)生中的作用進(jìn)行綜述，旨在為降低IUGR仔豬的發(fā)生提供參考。

1 胎盤(pán)的功能及發(fā)育

胎盤(pán)是母體妊娠期特有的一個(gè)臨時(shí)性器官，將母體與胎兒緊密連接在一起。母體通過(guò)胎盤(pán)為胎兒提供氧氣、葡萄糖、氨基酸和脂肪酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，胎兒也將代謝廢物通過(guò)胎盤(pán)排出[3]。豬胎盤(pán)屬于彌散型上皮絨毛膜胎盤(pán)，具有胎兒面和母體面2個(gè)血液循環(huán)系統(tǒng)，二者之間相互獨(dú)立且不發(fā)生直接接觸[6]。豬胚胎在植入過(guò)程中不會(huì)侵入子宮壁，而是附著在子宮腔上皮上[7]。妊娠第13天，子宮黏膜上皮細(xì)胞初次與胎兒滋養(yǎng)層細(xì)胞接觸將母體與胎兒聯(lián)系在一起，形成絨毛膜上皮/子宮內(nèi)膜上皮雙細(xì)胞層結(jié)構(gòu)[7-8]。此階段胎盤(pán)生長(zhǎng)迅速，需要大量的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供給，用于隨后血管生成和子宮內(nèi)膜的形成，為妊娠后期胎兒的快速生長(zhǎng)做好準(zhǔn)備。在妊娠第30～35天，雙細(xì)胞層開(kāi)始形成褶皺[9]。之后隨著妊娠的進(jìn)一步推進(jìn)，母體胎盤(pán)和胎兒胎盤(pán)組成的子宮-胎盤(pán)界面經(jīng)歷了相當(dāng)大的形態(tài)變化，絨毛膜逐漸嵌入子宮內(nèi)膜皺褶凹陷處以縮短兩者之間距離，達(dá)到使雙細(xì)胞層嵌合更加緊密的目的，褶皺變的多且復(fù)雜[10]。到妊娠后期，雙細(xì)胞層進(jìn)一步發(fā)育，絨毛膜和子宮內(nèi)膜接觸面積達(dá)到最大，兩者距離達(dá)到最近，使胎兒和母體血液之間的距離降低，以確保營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的正常供給。

2 胎盤(pán)血管的發(fā)育

豬胎盤(pán)血管發(fā)生在妊娠初期，包括血管形成(vasculogenesis)和血管新生(angiogenesis)2個(gè)過(guò)程。早期人胎盤(pán)中的血管形成，即形成新的血管，由多能間充質(zhì)細(xì)胞分化成造血干細(xì)胞形成早期的血管網(wǎng)[11]。造血干細(xì)胞是形成毛細(xì)血管的原始細(xì)胞，可進(jìn)一步分化成血管內(nèi)皮祖細(xì)胞和血管母細(xì)胞，隨后血管內(nèi)皮祖細(xì)胞和血管母細(xì)胞在生長(zhǎng)因子作用下誘導(dǎo)血管形成向血管新生轉(zhuǎn)變，細(xì)胞相連形成最初的毛細(xì)血管管腔[12]。血管新生，定義為通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖，從現(xiàn)有的毛細(xì)血管中以分支(通過(guò)發(fā)芽形成新血管)和非分支(通過(guò)伸長(zhǎng)形成毛細(xì)血管環(huán))的方式形成新的血管[12]。血管新生主要包括血管伸長(zhǎng)、嵌入、出芽、血管套疊4種方式[13]，妊娠早期血管以分支狀生長(zhǎng)(包括出芽和血管套疊)為主，中晚期妊娠期間以非分支狀生長(zhǎng)血管(包括血管伸長(zhǎng)和嵌入)為主[14]。在早期胎盤(pán)形成期間，血管新生在組織生長(zhǎng)和修復(fù)中起著不可或缺的作用，是確保胎盤(pán)發(fā)育正常的必要環(huán)節(jié)。

豬胎盤(pán)血管在植入后迅速形成，第19天尿囊血管進(jìn)入絨毛膜，第25天在胎盤(pán)和尿囊膜中清晰可見(jiàn)血管，第30天絨毛膜被尿囊血管廣泛地血管化[3]。胎盤(pán)在妊娠晚期發(fā)育成高度血管化的器官，與胎兒相鄰的中央?yún)^(qū)可稱(chēng)為高血管胎盤(pán)，而兩側(cè)剩余的附著胎盤(pán)是低血管胎盤(pán)，胎盤(pán)和未附著胎盤(pán)之間的子宮區(qū)域?qū)⒈环Q(chēng)為壞死尖端，在妊娠第22～42天，胎盤(pán)由這3個(gè)部分組成[15]。Cristofolini等[16]對(duì)母豬妊娠過(guò)程中胎盤(pán)血管進(jìn)行了形態(tài)測(cè)量，發(fā)現(xiàn)在妊娠早期(第25、30和40天)和妊娠中期(第60和70天)，面積為100～500 μm2的血管較多，而在妊娠晚期則發(fā)現(xiàn)大量面積為1～100 μm2的血管。

3 胎盤(pán)血管發(fā)育在IUGR發(fā)生中的作用

仔豬的出生體重與胎盤(pán)血管密度呈正相關(guān)，IUGR仔豬胎盤(pán)結(jié)構(gòu)異常已經(jīng)得到研究的證實(shí)，主要表現(xiàn)在血管密度降低、絨毛數(shù)量、直徑和表面積的減少，以及動(dòng)脈數(shù)量、管腔大小和分支的減少[17]。這些異常都會(huì)影響胎盤(pán)功能，降低胎兒發(fā)育所需要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。在IUGR胎兒的胎盤(pán)中，也發(fā)現(xiàn)滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲和母體子宮血管向螺旋動(dòng)脈的生理重塑不足[18]。螺旋動(dòng)脈重塑是指滋養(yǎng)層細(xì)胞沿著動(dòng)脈壁向上游移動(dòng)，破壞平滑肌細(xì)胞并取代它們[19]。重塑主要有2個(gè)影響：一是降低了母體血液流入胎盤(pán)絨毛間隙的速度和脈動(dòng)性；二是平滑肌的喪失使自發(fā)血管收縮的風(fēng)險(xiǎn)降低[20]。通過(guò)對(duì)子宮螺旋動(dòng)脈重塑，使之重新成為高流量、低阻力的血管，繼續(xù)為妊娠期胎兒提供充足的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。因此，妊娠期母豬胎盤(pán)血管的正常發(fā)育對(duì)于胎豬的生長(zhǎng)發(fā)育起至關(guān)重要的作用。

4 調(diào)控胎盤(pán)血管發(fā)育的分子機(jī)制

4.1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)信號(hào)通路

VEGF對(duì)胎兒和胎盤(pán)界面的血管生成至關(guān)重要，VEGF信號(hào)通路也是控制妊娠期間局部血流量的關(guān)鍵通路。VEGF通過(guò)與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1/2(vascular endothelial growth factor receptor 1/2，VEGFR1/2)結(jié)合，激活下游信號(hào)通路，從而發(fā)揮其促血管生成的作用。敲除VEGF和VEGFR1/2基因可引起胎盤(pán)血管生成受損和胚胎死亡率增高[21-22]，說(shuō)明VEGF信號(hào)通路在胎盤(pán)血管生成中起著重要作用。與其他物種一樣，VEGF及其受體在豬胎盤(pán)組織中大量表達(dá)，效率高的胎盤(pán)在妊娠第90天時(shí)具有較高表達(dá)的VEGF[23]，低出生體重仔豬胎盤(pán)中可觀(guān)察到血管生成減少和VEGF-A蛋白表達(dá)量降低的現(xiàn)象[24]。鑒于VEGF在血管生成中扮演的重要角色，推測(cè)VEGF表達(dá)量降低是導(dǎo)致IUGR仔豬胎盤(pán)血管生成異常的原因，但其中的分子機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

4.2 絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號(hào)通路

MAPK信號(hào)通路主要包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellular regulated protein kinases，ERK1/2)通路、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N terminal kinases，JNK)通路、p38絲裂原激活蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinases，p38)通路[25]。與VEGF功能相似，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2(fibroblast growth factor 2，F(xiàn)GF2)是調(diào)節(jié)胎盤(pán)血管生長(zhǎng)和血管重塑的因子。在胎盤(pán)血管內(nèi)皮細(xì)胞中，MAPK的激活在VEGF和FGF2刺激的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管形成中是不可或缺的[14]。除此之外，抑制ERK1/2和JNK1/2通路完全阻斷了VEGF介導(dǎo)的細(xì)胞增殖以及遷移[26]，激活JNK通路還可誘導(dǎo)VEGF表達(dá)[27]。因此，激活ERK和JNK通路可使細(xì)胞中VEGF表達(dá)增加，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移。此外，胎盤(pán)血管生成也需要p38的參與，F(xiàn)GF2通過(guò)激活p38誘導(dǎo)蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)磷酸化促進(jìn)血管的形成和遷移[28]，而敲除p38 α基因會(huì)引起胎盤(pán)迷路層血管缺乏以及凋亡率增加，導(dǎo)致胎盤(pán)血管生成受阻[29]。

4.3 磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K)/AKT信號(hào)通路

PI3K/AKT信號(hào)通路是血管生成的重要調(diào)節(jié)器，抑制PI3K/AKT會(huì)導(dǎo)致一氧化氮(NO)產(chǎn)生受到抑制，并完全阻斷VEGF介導(dǎo)的細(xì)胞增殖和遷移作用[26,30]。AKT是PI3K的一個(gè)下游靶蛋白，AKT1缺失的小鼠胎盤(pán)表現(xiàn)出明顯的血管化降低現(xiàn)象，且胎兒體重和存活率均下降[31]。AKT的激活對(duì)于VEGF刺激內(nèi)皮細(xì)胞遷移是必要的[32]，提示AKT1表達(dá)異?？赡苁且餓UGR胎兒胎盤(pán)血管生成異常的重要原因，其中的機(jī)制可能與VEGF有關(guān)。

4.4 內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)-NO信號(hào)通路

NO是由eNOS、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)和神經(jīng)元一氧化氮合酶(nNOS)催化生成。在eNOS缺失的妊娠小鼠中，子宮胎盤(pán)血流量減少、子宮動(dòng)脈直徑和螺旋動(dòng)脈長(zhǎng)度減少，連接區(qū)胎盤(pán)缺氧的標(biāo)記物升高[33]。eNOS衍生的NO可增加小鼠胎盤(pán)血流量、胎盤(pán)血管生成和胎兒生長(zhǎng)，維持較低的胎盤(pán)血管阻力[34]，而在eNOS缺乏的小鼠中，VEGF不能誘導(dǎo)新的血管形成[35]。但有研究表明，eNOS在IUGR胎盤(pán)中高表達(dá)[36]，這可能是由于eNOS活性提高是一種補(bǔ)償機(jī)制，以改善血流和加強(qiáng)對(duì)IUGR胎兒的營(yíng)養(yǎng)支持，維持胎兒的正常發(fā)育。

4.5 信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)信號(hào)通路

STAT3是調(diào)控VEGF-A的轉(zhuǎn)錄因子，其活性增強(qiáng)可促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和血管生成[37]。最新研究表明，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(NADPH oxidases 2，Nox2)是調(diào)控STAT3的重要因子，Nox2誘導(dǎo)產(chǎn)生的線(xiàn)粒體活性氧(ROS)可抑制STAT3磷酸化降低VEGF-A的表達(dá)，從而降低胎盤(pán)血管生成[38]。相同的研究也表明，調(diào)節(jié)Nox2-ROS信號(hào)通路可影響豬血管內(nèi)皮細(xì)胞VEGF-A的表達(dá)，從而影響細(xì)胞增殖、遷移和管形成[39]。可見(jiàn)STAT3發(fā)揮促血管生成的作用主要是通過(guò)調(diào)控VEGF表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

5 調(diào)控胎盤(pán)血管發(fā)育的營(yíng)養(yǎng)因素

5.1 葡萄糖

葡萄糖是胎兒和胎盤(pán)主要的能量來(lái)源，除了用于維持母體和胎兒的正常需要外，還可激活PI3K/AKT信號(hào)通路促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞中VEGF的表達(dá)，從而促進(jìn)胎盤(pán)血管生成[40]。抑制葡萄糖的吸收，則可以降低細(xì)胞的生長(zhǎng)和血管生成。許多患有IUGR的胎兒(羊)患有低血糖癥，這是由于胰島素分泌和葡萄糖攝取不足[41]。而在妊娠期間需根據(jù)母體的實(shí)際情況，適量給予母體葡萄糖的供應(yīng)。高血糖為特征的疾病影響胎盤(pán)正常發(fā)育，表現(xiàn)出異常的胎盤(pán)環(huán)境和異常的胎盤(pán)血管生成[42]，這主要是由于高血糖引起胰島素分泌和缺氧調(diào)節(jié)血管生成因子表達(dá)異常。高濃度葡萄糖導(dǎo)致胎盤(pán)血管阻力增加，降低內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成能力，損害胎盤(pán)血管的正常發(fā)育[43-44]。在肥胖母豬中發(fā)現(xiàn)母體葡萄糖濃度上升和胎盤(pán)血管生成降低的現(xiàn)象[45]，這可能是由于葡萄糖濃度上升降低了胎盤(pán)VEGF表達(dá)量，從而引起胎盤(pán)血管生成受損。

5.2 多胺

多胺(腐胺、亞精胺和精胺)在調(diào)節(jié)胎盤(pán)基因表達(dá)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、DNA和蛋白質(zhì)合成以及細(xì)胞增殖和分化中起著至關(guān)重要的作用[46]。胎盤(pán)多胺合成率在羊妊娠早期，即胎盤(pán)快速生長(zhǎng)期間達(dá)到最大[47]。多胺具有調(diào)節(jié)血管生成、早期胚胎發(fā)生、胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)和胚胎發(fā)育的作用[48]。比如在豬滋養(yǎng)外胚層細(xì)胞中添加腐胺可增加磷酸化哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)及其下游靶標(biāo)真核細(xì)胞翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1(eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein 1，4EBP1)和p70 S6蛋白激酶1(p70 S6 protein kinase 1，p70 S6K1)蛋白的豐度，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖[49]。在哺乳動(dòng)物中，多胺有3個(gè)來(lái)源：1)氨基酸合成，例如精氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸和鳥(niǎo)氨酸；2)飼糧；3)由腸道微生物群產(chǎn)生[50]。

5.3 氨基酸

精氨酸是多胺和NO合成的前體，NO作為血管擴(kuò)張和血管生成因子，能夠穿過(guò)細(xì)胞膜，與血管平滑肌細(xì)胞上面的受體結(jié)合，對(duì)胎盤(pán)血管生成和血流起作用[51]。精氨酸的補(bǔ)充會(huì)增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞NO的合成，致使胎盤(pán)的血流量增加，從而母體到胎兒的營(yíng)養(yǎng)和氧氣供應(yīng)增加。在妊娠第14～25天，飼糧添加0.4%或0.8%的L-精氨酸可提高豬的胎兒存活率，同時(shí)胎盤(pán)血管數(shù)量增加18.5%，胎盤(pán)血管的直徑增加18.2%[52]。在妊娠后期飼糧中添加0.4%精氨酸和0.6%谷氨酰胺可促進(jìn)胎盤(pán)血管生長(zhǎng)，提高胎兒的存活率和生長(zhǎng)速度，并減少活產(chǎn)仔豬出生體重的變化，降低IUGR的發(fā)生率[53]。精氨酸和谷氨酰胺這2種氨基酸作為組織蛋白的構(gòu)建基質(zhì)以及多胺和NO產(chǎn)生的底物，可通過(guò)促進(jìn)DNA和蛋白質(zhì)合成促進(jìn)胎盤(pán)中的血管生成[3]。由此看出，可以通過(guò)添加精氨酸和谷氨酰胺來(lái)改善胎盤(pán)血管生成，從而減少I(mǎi)UGR的發(fā)生率。脯氨酸是豬胎盤(pán)中多胺合成的主要氨基酸，在妊娠早期合成最高，具有促進(jìn)胎盤(pán)生長(zhǎng)和血管生成的作用[54]。研究發(fā)現(xiàn)，IUGR胎豬尿囊液和羊水中的脯氨酸濃度遠(yuǎn)低于正常窩產(chǎn)豬[55]。蛋氨酸也可促進(jìn)胎盤(pán)組織中VEGF-A的表達(dá)，當(dāng)高產(chǎn)母豬妊娠飼糧中蛋氨酸與賴(lài)氨酸的比例為0.37時(shí)，仔豬的出生體重和胎盤(pán)血管生成增加[56]。此外，IUGR大鼠從妊娠中期開(kāi)始補(bǔ)充瓜氨酸后，胎兒體重、胎盤(pán)效率、血管生成相關(guān)基因VEGF和VEGFR1的表達(dá)出現(xiàn)提高[57]。以上研究結(jié)果表明，在飼糧中添加特定的氨基酸是一種有效促進(jìn)胎盤(pán)血管生成和達(dá)到胎兒發(fā)育的手段，但由于氨基酸的作用效果受到母體品種、生理狀態(tài)、飼糧自身氨基酸含量、環(huán)境等眾多因素的影響，使得氨基酸促血管生成的效果并不穩(wěn)定，未來(lái)的研究還需要綜合母體品種、生理狀態(tài)等因素來(lái)評(píng)估氨基酸調(diào)控胎盤(pán)血管生成的作用。

5.4 脂肪酸

在子宮內(nèi)，胎盤(pán)從母體中選擇性攝取二十二碳六烯酸(DHA)和花生四烯酸(ARA)以豐富胎兒的血液循環(huán)。研究發(fā)現(xiàn)，ARA可通過(guò)產(chǎn)生類(lèi)花生酸刺激血管生成，DHA通過(guò)刺激VEGF的表達(dá)來(lái)刺激胎盤(pán)早期妊娠滋養(yǎng)層細(xì)胞的管形成，并增加毛細(xì)血管長(zhǎng)度和絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞的管數(shù)量[58]。此外，二十碳五烯酸(EPA)、DHA和ARA通過(guò)刺激血管生成素4(angiopoietins 4，ANGPTL4)的表達(dá)，調(diào)節(jié)胎盤(pán)絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞中的血管生成[59]。共軛亞油酸可通過(guò)提高ANGPTL4的表達(dá)，并通過(guò)增加DHA在這些細(xì)胞中的攝取來(lái)調(diào)節(jié)早期胎盤(pán)的血管生成過(guò)程[60]。脂肪酸除了刺激主要血管生成因子如VEGF和ANGPTL4的表達(dá)外，還可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)脂肪酸結(jié)合蛋白家族(fatty acid binding proteins，F(xiàn)ABPs)中FABP4和FABP3的表達(dá)[61]。FABP4是VEGF/VEGFR2信號(hào)通路的新靶點(diǎn)，也是內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞增殖和血管生成的積極調(diào)節(jié)因子，參與VEGF介導(dǎo)的血管生成[61-62]。FABP4通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移發(fā)揮促血管生成作用[63]。因此，脂肪酸除了誘導(dǎo)血管生成因子生成外，也可直接或間接調(diào)節(jié)血管生成過(guò)程。

5.5 維生素

α-生育酚(alpha-tocopherol，αT)是哺乳動(dòng)物組織中的主要生育酚，在胎盤(pán)發(fā)育過(guò)程中必不可少，敲除妊娠小鼠αT轉(zhuǎn)移蛋白，會(huì)導(dǎo)致胎盤(pán)發(fā)育嚴(yán)重受損，迷路滋養(yǎng)層細(xì)胞明顯減少[64]。在妊娠后期，懷孕母羊飼喂αT通過(guò)提高VEGF表達(dá)促進(jìn)胎盤(pán)的血管生成[65]。在這個(gè)過(guò)程中，αT通過(guò)磷酸化為α-生育酚磷酸酯，刺激VEGF的產(chǎn)生，導(dǎo)致血管生成的增加[66]。因此，補(bǔ)充αT可促進(jìn)血管生成以增加對(duì)胎兒的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)。維生素D在妊娠期間起著關(guān)鍵作用，其缺乏降低胎盤(pán)VEGF和VEGFR1的蛋白表達(dá)水平，引起IUGR發(fā)生，并對(duì)出生后后代健康產(chǎn)生不良后果[67]。而補(bǔ)充維生素D可使胎盤(pán)VEGF和VEGFR1的蛋白水平正?；?，促進(jìn)胎盤(pán)血管生成[68]，體外研究[69]也同樣證實(shí)了上述結(jié)果。胎盤(pán)發(fā)育過(guò)程中的血管生成和滋養(yǎng)層侵襲需要葉酸的參與，母體接觸葉酸拮抗劑會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的胎盤(pán)早剝和IUGR，而補(bǔ)充葉酸和DHA可刺激胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖[70-71]。以上研究結(jié)果表明，通過(guò)調(diào)控母體維生素?cái)z入水平，可促進(jìn)胎盤(pán)血管生成，保證胎盤(pán)的正常發(fā)育。

5.6 其他功能性活性物質(zhì)

安石榴苷具有抗氧化和抗炎等功能，妊娠高血壓大鼠補(bǔ)充安石榴苷，可觀(guān)察到胎盤(pán)中氧化應(yīng)激標(biāo)志物減少，VEGF和NO表達(dá)水平提高[72]。這一研究結(jié)果表明補(bǔ)充安石榴苷可降低妊娠大鼠氧化應(yīng)激，并恢復(fù)血管生成平衡。半胱胺是一種抗氧化保護(hù)劑，妊娠母豬飼糧中添加可以減輕氧化應(yīng)激，提高母豬的繁殖性能，并提高胎盤(pán)血管密度和VEGF-A的mRNA水平[39]。體外研究發(fā)現(xiàn)，添加姜黃素可促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移和血管生成[73]。此外，在胎盤(pán)功能不全小鼠母體中補(bǔ)充膽堿，也可增加胎盤(pán)血管生成，減少炎癥和胎盤(pán)凋亡[74]。然而目前功能性活性物質(zhì)對(duì)豬胎盤(pán)血管生成的研究報(bào)道還較少，未來(lái)的研究可以探討植物提取物對(duì)豬胎盤(pán)血管生成的作用，篩選出更多具有促進(jìn)豬胎盤(pán)血管生成的功能活性物質(zhì)。

6 小結(jié)與展望

胎盤(pán)血管生成異常是引起IUGR仔豬發(fā)生的一個(gè)重要因素，但由于胎盤(pán)血管生成是一個(gè)受母豬品種、環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)和管理等因素影響的高度復(fù)雜的生理過(guò)程，對(duì)于IUGR仔豬胎盤(pán)血管生成異常缺乏足夠的認(rèn)識(shí)，這限制了精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)策略的提出。未來(lái)的研究可以利用組學(xué)和分子生物學(xué)等技術(shù)，篩選和鑒定調(diào)控豬胎盤(pán)血管生成的基因，并揭示其潛在的分子機(jī)制，不僅有利于提高人們對(duì)于IUGR仔豬發(fā)生的認(rèn)識(shí)，而且還可為精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)調(diào)控提供新的調(diào)控靶點(diǎn)。