李欣倩 姜婷婷 吳曙輝

變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis,AR），又稱過敏性鼻炎，臨床上以鼻塞、流清涕、噴嚏、鼻癢為主要癥狀，是耳鼻喉科的常見疾病，影響全球超5億的人口[1，2]，流行病學(xué)調(diào)查顯示：AR已經(jīng)成為我國(guó)主要的呼吸道慢性疾病，我國(guó)發(fā)病率35%，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1]，在高發(fā)群體（2～14歲年齡段患者）中患病率以每年0.37%的速度增長(zhǎng)[3]，易誘發(fā)慢性鼻-鼻竇竇炎、肺功能障礙、哮喘、分泌性中耳炎、結(jié)膜炎等疾病[4，5]。AR目前無(wú)法根治，西醫(yī)治療AR旨在控制癥狀，但部分患者存在病情易復(fù)發(fā)、療效不穩(wěn)定、副作用多等問題。AR屬于中醫(yī)“鼻鼽”范疇，中藥治療鼻鼽具有調(diào)節(jié)免疫、抑制局部的炎癥反應(yīng)和減輕組織水腫的功效，顯示出較好的臨床療效[6-8]。補(bǔ)氣散寒方是通過中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)對(duì)篩選的AR的治療方劑進(jìn)行分析[9]，結(jié)合我們科室臨床診療經(jīng)驗(yàn)所擬得。因此，我們進(jìn)一步觀察中藥補(bǔ)氣散寒方聯(lián)合西藥治療肺氣虛寒型鼻鼽的臨床療效。

資料與方法

1 臨床資料

選擇2017年1月～2020年12月在我院耳鼻喉科門診診治的肺氣虛寒型變應(yīng)性鼻炎患者共計(jì)90例。

西醫(yī)診斷符合《耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)》第8版[10]及《變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南》（2015天津）標(biāo)準(zhǔn)[11]；中醫(yī)辨證符合《中醫(yī)耳鼻咽喉科學(xué)》[12]和《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中關(guān)于鼻鼽(肺氣虛寒型)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]；性別不限，年齡18～65歲之間；治療前2周內(nèi)未通過口服或其他方式使用抗過敏藥物；鼻炎癥狀總積分≥6分；可清楚表述意愿，且愿意接受中藥湯劑口服治療；本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書[14]。排除妊娠或哺乳期婦女；接受免疫治療的患者；先天性鼻畸形或鼻中隔明顯偏曲患者；合并心理疾病者，精神類疾病者；變應(yīng)性鼻炎合并鼻竇炎、哮喘、分泌性中耳炎者[14]。

將納入肺氣虛寒型變應(yīng)性鼻炎患者90例,失訪2例，實(shí)際入組88例。根據(jù)患者入組順序分配隨機(jī)數(shù)字，并根據(jù)隨機(jī)隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分成三組：西藥組29例，男15例，女14例；年齡18～65歲，平均35.45歲；病程1周～30年，平均5.5年。中藥組30例，男14例，女16例；年齡18～65歲，平均36.56歲；病程1周～31年，平均5.6年。中西醫(yī)結(jié)合組29例，男14例，女15例；年齡18～65歲，平均36.55歲；病程1周～30年，平均5.5年。對(duì)三組患者的一般資料進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明各組數(shù)據(jù)具有可比性。

2 治療方法

西藥組采用鹽酸左西替利嗪膠囊（商品名：暢然，湖南九典制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：5mg）5mg睡前半小時(shí)口服；糠酸莫米松鼻噴霧劑每天每側(cè)1噴（按照說(shuō)明書中劑量使用）。中藥組給予補(bǔ)氣散寒方加減，我院煎藥室統(tǒng)一煎煮，代煎為140ml袋裝，飯后半小時(shí)口服，早晚各1次，每次1袋。主方：黃芪30g、白芷10g、辛夷10g、細(xì)辛2g、甘草6g。兼有血瘀者：癥見鼻塞清涕癥狀持續(xù)，舌暗，苔白，脈細(xì)澀，可伴見婦人月經(jīng)不調(diào)，可加卷柏、凌霄花等；兼有氣逆咳甚者：癥見陣發(fā)性干咳、咽癢，可加苦杏仁、炙麻黃、枇杷葉等；兼有濕盛者，癥見形體肥胖，舌淡，苔白膩，可加陳皮、蒼術(shù)等[15]。中西醫(yī)結(jié)合組：在西藥治療的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)氣散寒方治療。三組均連續(xù)治療1個(gè)療程（4周為1療程）。治療期間停用其他用于治療變應(yīng)性鼻炎的相關(guān)藥物。

3 標(biāo)本采集與檢測(cè)方法

囑三組患者在門診接受治療前晨起空腹來(lái)我院抽取靜脈血，而后開始治療，連續(xù)治療1個(gè)療程后，再次晨起空腹抽取靜脈血，兩次均5ml。靜脈血樣本立即送至本院檢驗(yàn)科進(jìn)行檢驗(yàn),使用SYSMEX血細(xì)胞分析儀，計(jì)數(shù)嗜酸性粒細(xì)胞總數(shù)與比例;使用Beckman Coulter Access檢測(cè)患者血清總IgE水平。

4 觀察指標(biāo)

主要評(píng)定指標(biāo)：主要癥狀（鼻癢、噴嚏、流涕、鼻塞）。參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉科分會(huì)《關(guān)于變應(yīng)性鼻炎的診治原則和推薦方案（2004，蘭州）》[16]。鼻癢：無(wú)為正常，記0分；間斷鼻癢為輕度，記1分；蟻行感，但可忍受為中度，記2分；蟻行感，難以忍受為重度，記3分。噴嚏：無(wú)為正常，記0分：一次連續(xù)噴嚏個(gè)數(shù)：3～9為輕度，記1分；一次連續(xù)噴嚏個(gè)數(shù)：10～14為中度，記2分；一次連續(xù)噴嚏個(gè)數(shù)：≥15為重度，記3分[14]。流清涕：無(wú)為正常，記0分；流清涕擤鼻次數(shù)≤5次/日為輕度，記1分；流清涕擤鼻次數(shù)5～9次/日為中度，記2分；流清涕擤鼻次數(shù)≥10次/日為重度，記3分[17]。鼻塞：無(wú)為正常，記0分；有意識(shí)吸氣時(shí)感覺鼻塞為輕度，記1分；間歇性或交互性鼻塞為中度，記2分；幾乎全天用口呼吸為重度，記3分[14]。

次要評(píng)定指標(biāo)：兼癥（中醫(yī)證候：面色蒼白、惡風(fēng)怕冷、神疲乏力、食少納呆、氣短懶言）。面色蒼白無(wú)記0分，有記1分；惡風(fēng)怕冷無(wú)記O分，有記1分；神疲乏力無(wú)記0分，有記1分；食少納呆無(wú)記0分，有記1分；氣短懶言無(wú)記0分，有記1分[14]。

5 療效評(píng)定方法

根據(jù)治療前后主要癥狀積分評(píng)定療效。計(jì)算方法：療效指數(shù)=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。痊愈：診療后臨床癥狀、體征基本消失或消失，療效指數(shù)≥90%。顯效：診療后臨床癥狀、體征明顯改善，療效指數(shù)≥65%。有效：診療后臨床癥狀、體征有好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)≥25%且<65%。無(wú)效：診療后臨床癥狀、體征無(wú)明顯改善，療效指數(shù)<25%[14]。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié)果

1 各組患者治療前一般資料對(duì)比

治療前各組患者一般資料（年齡、身高、體重、婚姻狀況、民族、吸煙史、食物或藥物過敏史），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。證候積分上無(wú)顯著差異。各組治療前鼻癢、噴嚏、流涕、鼻塞的癥狀積分無(wú)顯著差異，具有可比性。故認(rèn)為各組間的基線特征具有可比性，見表1。

表1 各組治療前鼻局部證候積分比較

2 臨床療效比較

治療1療程結(jié)束后，中藥組總有效率為72.41%，西藥組總有效率為93.33%，中西醫(yī)結(jié)合治療組總有效率為96.56%，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 各組臨床療效比較（例，%）

3 中醫(yī)證候評(píng)分變化情況

治療后中藥組和中西醫(yī)結(jié)合治療組面色蒼白、惡風(fēng)怕冷、神疲乏力、食少納呆、氣短懶言及中醫(yī)證候總分均較治療前下降，但西藥組治療前后無(wú)改變。

4 血清免疫球蛋白變化情況

治療后，三組的血清總IgE水平較治療前明顯降低（P<0.05），且中西醫(yī)結(jié)合組在降低血清總IgE水平方面明顯優(yōu)于中藥組和西藥組（P<0.05），見表3。

表3 各組血清免疫球蛋白變化

5 嗜酸性粒細(xì)胞變化情況

治療后，中藥組和中西醫(yī)結(jié)合組的血嗜酸性粒細(xì)胞比例較治療前明顯降低（P<0.05），且中西醫(yī)結(jié)合組在降低血嗜酸性粒細(xì)胞比例方面明顯優(yōu)于中藥組和西藥組（P<0.05），見表4。

表4 各組血嗜酸性粒細(xì)胞變化

討論

變應(yīng)性鼻炎發(fā)病率逐年增加，已成為一個(gè)全球健康性問題，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球有超6億的AR患者表現(xiàn)為陣發(fā)性噴嚏、清水樣鼻涕、鼻塞及鼻癢等，伴有眼癢及眼結(jié)膜充血[18]，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。西醫(yī)認(rèn)為變應(yīng)性鼻炎是指特應(yīng)性個(gè)體兩次以上接觸變應(yīng)原后出現(xiàn)的由免疫球蛋白E（immunoglobulin E,IgE）介導(dǎo)的鼻黏膜I型變態(tài)反應(yīng)性疾病，且該疾病有多種免疫活性細(xì)胞和及其細(xì)胞因子等參與其中[19]。

致敏原，亦稱變應(yīng)原，進(jìn)入鼻腔粘膜后，會(huì)被抗原呈遞細(xì)胞呈遞給初始T細(xì)胞，初始T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子使B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞并產(chǎn)生大量IgE，IgE與位于肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞表面的受體結(jié)合。當(dāng)致敏原（變應(yīng)原）再次進(jìn)入鼻腔時(shí)，會(huì)激發(fā)出鼻腔粘膜的炎癥反應(yīng)和變應(yīng)性鼻炎的相應(yīng)臨床表現(xiàn)[20，21]。嗜酸性粒細(xì)胞亦是AR中重要炎性細(xì)胞，被活化后釋放多種炎性介質(zhì)，可刺激粘液分泌，并移行直至鼻腔黏膜，導(dǎo)致局部血管通透性增加、鼻黏膜上皮損傷，粘液細(xì)胞增生，嗜酸性粒細(xì)胞水平與AR嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[22，23]。中醫(yī)組和中西醫(yī)結(jié)合組治療后血清嗜酸性粒細(xì)胞明顯減低，提示補(bǔ)氣散寒方可能有穩(wěn)定嗜酸性粒細(xì)胞、抑制炎癥因子釋放，并緩解其對(duì)鼻腔黏膜損害的作用。IgE為介導(dǎo)I型變態(tài)反應(yīng)的抗體，當(dāng)機(jī)體的抗原-抗體復(fù)合物被過敏原激活后，大量分泌，并與過敏原結(jié)合促進(jìn)炎性細(xì)胞分泌組胺、白三烯等，加重過敏反應(yīng)[24]。本研究發(fā)現(xiàn)三組患者經(jīng)治療后，IgE均有下降，而中醫(yī)組與中西醫(yī)結(jié)合組下降尤為明顯，提示補(bǔ)氣散寒方可能具有促進(jìn)鼻黏膜中炎性因子吸收，減少鼻黏膜腺體分泌、降低IgE的作用。

變應(yīng)性鼻炎屬中醫(yī)學(xué)“鼻鼽”“鼽嚏”“鼽水”范疇[25]。金·劉完素《素問玄機(jī)原病式·六氣為病》指出“鼽者，鼻中清涕也”，“嚏，鼻中因癢而氣噴作聲也”，首次描述了本病的臨床特征。其病機(jī)多為肺衛(wèi)不固，病位多在肺、脾、腎三臟，病因多為外感風(fēng)寒、異氣侵襲，病性為本虛標(biāo)實(shí)，治療一般以益氣固表，祛風(fēng)通竅為主。肺氣虛寒、肺經(jīng)伏熱、脾氣虛弱、腎陽(yáng)不足是其是臨床上常見的證型，而其中又以肺氣虛寒型最為常見。肺氣虛弱則衛(wèi)表不固，腠理疏松，風(fēng)寒乘虛而人，邪聚鼻竅，邪正相搏，肺氣不宣，津液停聚而發(fā)為鼻鼽[14]。

中醫(yī)治療AR較常用的方劑有小青龍湯、玉屏風(fēng)散、麻黃附子細(xì)辛湯、桂枝湯等，以及一些醫(yī)家臨床實(shí)踐中的自擬方[26]。李昕蓉等[27]分別以小青龍湯和西藥階梯化治療肺氣虛寒型AR患者，發(fā)現(xiàn)兩組患者AR癥狀均減輕、生活質(zhì)量均提高。張仲林等[28]以玉屏風(fēng)散加減治療AR患者，有效率為92．68%。馮紹斌等[29]分別以麻黃細(xì)辛附子湯和氯雷他定治療AR患者，發(fā)現(xiàn)中藥組的總有效率、治愈率高于西藥組，且患者外周血CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞升高水平均高于西藥對(duì)照組，推測(cè)麻黃細(xì)辛附子湯治療AR的原因和改善機(jī)體免疫功能相關(guān)。桂雄斌等[30]使用健脾通竅方聯(lián)合鹽酸氮卓斯汀鼻噴劑治療脾氣虛弱型變應(yīng)性鼻炎，發(fā)現(xiàn)兩藥聯(lián)合使用其有效率優(yōu)于兩藥單用，且中醫(yī)證候評(píng)分改善情況和血清總IgE水平降低情況更明顯，以上提示中西合用既能扶正固本，又可調(diào)節(jié)免疫。

中醫(yī)藥在治療變應(yīng)性鼻炎方面，能夠辨證施治、標(biāo)本兼治，整體調(diào)理，遠(yuǎn)期療效穩(wěn)定。根據(jù)AR最新的臨床指南，鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素、第二代口服抗組胺藥是推薦藥物[11]。據(jù)此，筆者設(shè)計(jì)了此次臨床試驗(yàn)的中西醫(yī)結(jié)合組用藥（鼻用激素+西替利嗪+補(bǔ)氣散寒方），以期明確中西醫(yī)結(jié)合療法的臨床療效及其可能作用機(jī)制。

本研究采用的是自擬“補(bǔ)氣散寒方”中藥湯劑。此方是通過中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)對(duì)篩選的AR的治療方劑進(jìn)行分析[9]，結(jié)合臨床診療經(jīng)驗(yàn)，擬得。全方旨在溫肺散寒，益氣固表。組方為：黃芪30g、白芷10g、辛夷10g、細(xì)辛2g、甘草6g。其中黃芪甘溫，內(nèi)可大補(bǔ)脾肺之氣，外可固表止汗，重用為君藥；白芷、辛夷、細(xì)辛，解表散寒，祛風(fēng)止痛，燥濕，通竅，溫肺化飲，三者合為臣藥。君臣相合，則氣旺表實(shí)，汗不外泄，風(fēng)邪不得侵襲。甘草，調(diào)和諸藥藥性，補(bǔ)氣健脾，護(hù)胃安中，是為使藥。此中藥復(fù)方已申請(qǐng)專利，專利名稱：一種變應(yīng)性鼻炎補(bǔ)氣散寒湯劑（申請(qǐng)?zhí)枺?02010002325.9）。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，辛夷具有抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，同時(shí)降低炎癥組織毛細(xì)血管通透性，抑制炎性腫脹的作用；緩解局部癥狀，改善局部黏膜的充血、水腫，減少嗜酸性粒細(xì)胞在炎癥局部的浸潤(rùn)[31，32]。白芷主要含香豆素類、揮發(fā)油類、苷類、生物堿類、多糖類、氨基酸類等多種化學(xué)成分，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、抗菌、美白等多種藥理作用[33，34]。黃芪中黃芪多糖成分,能夠增強(qiáng)巨噬細(xì)胞活性，提高調(diào)節(jié)T細(xì)胞及B細(xì)胞功能,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力[35]?？傊?，中藥治療AR可能與白介素相關(guān)信號(hào)通路、糖代謝中的AGE-RAGE信號(hào)通路、Thl7細(xì)胞分化、活性氧代謝過程、MAPK級(jí)聯(lián)的調(diào)節(jié)、氧化應(yīng)激的反應(yīng)、趨化因子的產(chǎn)生等多個(gè)生物學(xué)過程有關(guān)[25]。

鹿道溫等[36]認(rèn)為鼻鼽的疾病證型以肺氣虛寒型為主，補(bǔ)氣散寒固表是其治療守則。本臨床研究顯示補(bǔ)氣散寒方治療變應(yīng)性鼻炎療效良好，而中西醫(yī)結(jié)合治療優(yōu)于單純西醫(yī)治療和單純中醫(yī)治療，即三種治療方法中，中藥補(bǔ)氣散寒方配合西藥治療治療優(yōu)勢(shì)明顯。療程中，西醫(yī)組中有4例患者出現(xiàn)鼻腔干燥感覺，中藥組中未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)；在鼻癢改善方面，中藥組優(yōu)于西藥組；在流涕改善方面，西藥組和中西醫(yī)結(jié)合組優(yōu)于中藥組；在兼證癥狀改善方面，中藥組和中西醫(yī)結(jié)合組明顯優(yōu)于西藥組。療程中，未發(fā)現(xiàn)使用補(bǔ)氣散寒方的患者有明顯的不良反應(yīng)或過敏現(xiàn)象，值得向臨床推廣應(yīng)用。

綜上所述，變應(yīng)性鼻炎發(fā)病率高，癥狀遷延難愈。中藥方劑在中醫(yī)辨證施治的基礎(chǔ)上，注重整體調(diào)理，可長(zhǎng)期使用，具有副作用小，遠(yuǎn)期療效穩(wěn)定，停藥后癥狀不易復(fù)發(fā)的優(yōu)點(diǎn)。本課題組自擬補(bǔ)氣散寒方，補(bǔ)脾肺之氣，固表止汗，解表散寒，祛風(fēng)，燥濕，通竅，溫肺化飲，健脾，護(hù)胃安中。聯(lián)合西藥治療肺氣虛寒型鼻鼽療效優(yōu)于西藥組。本療法減輕患者癥狀，提高其生活質(zhì)量。但此研究尚存在不足之處：樣本量小，屬于開放性研究，須進(jìn)一步進(jìn)行大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)予以證實(shí)，并且目前對(duì)中藥方劑的藥理研究仍然缺乏，不能用現(xiàn)代科學(xué)理論完全解釋，為中醫(yī)藥治療AR提供高質(zhì)量的循證證據(jù)。希望今后能在中藥方劑網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方面進(jìn)一步深入研究，探尋其具體作用機(jī)理。