賈才鳳 張森 徐浩 李賽男 王明霞

中圖分類號(hào) R737.9;R956 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2022）04-0481-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.04.16

摘 要 目的 評(píng)價(jià)帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗、多西他賽（PTD）方案相比曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽（TD）方案一線治療人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的經(jīng)濟(jì)性。方法 從我國(guó)衛(wèi)生體系角度出發(fā)，利用CLEOPATRA臨床試驗(yàn)披露的生存數(shù)據(jù)和相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)構(gòu)建分區(qū)生存模型，模型模擬時(shí)限設(shè)為20年，循環(huán)周期為3周，貼現(xiàn)率為5%。模型的產(chǎn)出指標(biāo)包括兩種治療方案的成本及質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）。意愿支付（WTP）閾值設(shè)為2020年我國(guó)1～3倍人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP），即72 000～216 000元/QALY。采用單因素敏感性分析及概率敏感性分析評(píng)價(jià)模型參數(shù)變化對(duì)結(jié)果穩(wěn)健性的影響。結(jié)果 基礎(chǔ)分析結(jié)果顯示，在20年的模擬時(shí)限內(nèi)，PTD方案較TD方案可帶來更高的健康獲益（3.28 QALYs vs. 2.50 QALYs），但總成本更高（1 219 376.83元 vs. 784 007.84元）;與TD方案相比，PTD方案的增量成本-效果比為554 625.46元/QALY，超過WTP閾值。單因素敏感性分析結(jié)果顯示，疾病無進(jìn)展生存狀態(tài)的效用值對(duì)結(jié)果的影響最大。概率敏感性分析結(jié)果顯示，使用我國(guó)2020年3倍人均GDP作為WTP閾值時(shí)，PTD方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率為1%;當(dāng)WTP閾值升至550 000元/QALY時(shí)，PTD方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率可達(dá)50%。結(jié)論 與TD方案相比，PTD方案一線治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌不具有經(jīng)濟(jì)性。

關(guān)鍵詞 帕妥珠單抗;曲妥珠單抗;多西他賽;人表皮生長(zhǎng)因子受體2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌;成本-效用分析

Cost-utility analysis of pertuzumab combined with trastuzumab and docetaxel in first-line treatment of HER2-positive metastatic breast cancer

JIA Caifeng1，ZHANG Sen2，XU Hao3，LI Sainan4，WANG Mingxia1（1. Dept. of Clinical Pharmacology， the Fourth Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050011， China; 2. Dept. of Pharmacy， the Fourth Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050011， China; 3. Dept. of Medical Insurance， the Fourth Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050011， China; 4. Breast Center， the Fourth Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050011， China）

ABETRACT? ?OBJECTIVE To evaluate the economics of pertuzumab combined with trastuzumab and docetaxel （PTD） regimen versus trastuzumab combined with docetaxel （TD） regimen in first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2 （HER2）-positive metastatic breast cancer. METHODS From the perspective of Chinese healthcare system， the partitioned survival model was constructed by using survival data disclosed in the CLEOPATRA clinical trial and relevant literature data. The time horizon of the model was set as 20 years and the cycle length of the model was 3 weeks， and discount rate was 5%. The output indicators of the model included the cost and quality-adjusted life years （QALYs） of the two treatment regimens. The threshold of willingness-to-pay （WTP） was set as 1-3 times per capita gross domestic product （GDP） in China in 2020， i. e. 72 000-216 000 yuan/QALY. One-way sensitivity analysis and probabilistic sensitivity analysis were used to evaluate the influence of model parameter changes on the robustness of the results. RESULTS The results of base-case analysis showed that within the horizon of 20 years， PTD regimen could bring more health benefit than TD regimen （3.28 QALYs vs. 2.50 QALYs），but the total costs was higher （1 219 376.83 yuan vs. 784 007.84 yuan）. Compared with TD regimen， the incremental cost-effectiveness ratio of PTD regimen was 554 625.46 yuan/QALY，which exceeded threshold of WTP. The results of one-way sensitivity analysis showed that the utility of progression-free survival state had the greatest impact on the results; the results of probability sensitivity analysis showed that the probability of PTD regimen considered as to be cost-effective was 1% when using the 3 times per capita GDP in China in 2020 as the threshold of WTP; when the threshold of WTP increased to 550 000 yuan/QALY， the probability of PTD regimen considered as to be cost-effective would reach to 50%. CONCLUSIONS Compared with TD regimen， PTD regimen is unlikely to be cost-effective in first-line treatment of HER2-positive metastatic breast cancer.

KEYWORDS? ?pertuzumab; trastuzumab; docetaxel; human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer; cost-utility analysis

據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的2020年全球最新癌癥疾病負(fù)擔(dān)研究結(jié)果顯示，乳腺癌已超越肺癌成為全球發(fā)病率最高的癌種，且已成為我國(guó)女性發(fā)病率最高的癌種，2020年我國(guó)新發(fā)病例數(shù)達(dá)42萬[1]。人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性乳腺癌約占所有乳腺癌亞型的20%～25%[2-3]，該類乳腺癌惡性程度較高，早期易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，患者總體預(yù)后較差[4]。近年來，隨著曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼、恩美曲妥珠單抗及吡咯替尼等抗HER2陽性乳腺癌藥物的出現(xiàn)及其在臨床輔助治療、新輔助治療及轉(zhuǎn)移性疾病治療中的應(yīng)用，HER2陽性乳腺癌患者的生存率得到了顯著提高[5]。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（CLEOPATRA）比較了帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗、多西他賽三藥聯(lián)合方案（下文簡(jiǎn)稱“PTD方案”）同曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽二藥聯(lián)合方案（下文簡(jiǎn)稱“TD方案”）一線治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的安全性和有效性，最終試驗(yàn)結(jié)果顯示，與TD方案相比，PTD方案可顯著延長(zhǎng)患者的中位無進(jìn)展生存期（progression-free-survival，PFS）[18.7個(gè)月，95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）為17～22個(gè)月vs. 12.4個(gè)月，95%CI為10～14個(gè)月;風(fēng)險(xiǎn)比為0.69，95%CI為0.59～0.81]及中位總生存期（overall survival，OS）（57.1個(gè)月，95%CI為50～72個(gè)月vs. 40.8個(gè)月，95%CI為36～48個(gè)月;風(fēng)險(xiǎn)比為0.69，95%CI為0.58～0.82）[6]?？梢?，PTD方案可大幅改善HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的健康狀態(tài)。目前，PTD方案已被《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌診療指南（2020）》推薦成為一線治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的首選治療方案[7]。盡管該方案展示出了良好的安全性和有效性，但其價(jià)格昂貴，特別是其中的帕妥珠單抗，在國(guó)內(nèi)的價(jià)格為1.88萬元/支（420 mg），全療程（約為18個(gè)周期，每3周為1個(gè)周期，治療時(shí)間共約1年，首次需用藥2支）花費(fèi)近36萬元，讓很多患者家庭無法承受。但從2020年開始，帕妥珠單抗進(jìn)入我國(guó)醫(yī)保目錄，價(jià)格大幅下降至4 955元/支（420 mg）。本研究擬對(duì)降價(jià)后的PTD方案進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，以考量其在臨床應(yīng)用中所體現(xiàn)的經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值，助力實(shí)現(xiàn)安全、有效、經(jīng)濟(jì)、適宜的臨床合理用藥，最終達(dá)到以有限藥物資源最大限度改善患者健康狀態(tài)的目的。目前，國(guó)際上已有相關(guān)研究比較了PTD方案對(duì)比TD方案一線治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的經(jīng)濟(jì)性[8]，但不是基于我國(guó)國(guó)情的相關(guān)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。由于經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的特殊性，導(dǎo)致其在不同國(guó)家、不同衛(wèi)生體系下的結(jié)果可轉(zhuǎn)移性較差[9]，故開展基于我國(guó)醫(yī)藥衛(wèi)生背景的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究是具有重要意義的。本研究旨在從我國(guó)衛(wèi)生體系角度出發(fā)，評(píng)價(jià)PTD方案對(duì)比TD方案一線治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的經(jīng)濟(jì)性，以期助力其臨床合理用藥，為我國(guó)醫(yī)藥衛(wèi)生決策及醫(yī)保藥品目錄的動(dòng)態(tài)化管理提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 目標(biāo)人群與治療方案

本研究中的目標(biāo)人群與CLEOPATRA臨床試驗(yàn)保持一致，即年齡≥18歲，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評(píng)分為0或1（0代表活動(dòng)自如，能無限制地進(jìn)行發(fā)病前的所有體能活動(dòng);1代表重度體力活動(dòng)受限，但能自由走動(dòng)，能從事較輕或久坐性質(zhì)的工作，例如較輕的家務(wù)或辦公室工作），且既往未接受過針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的化療或生物制品治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者[6]。

本研究中的治療方案與CLEOPATRA臨床試驗(yàn)保持一致，即PTD組患者接受PTD方案治療，TD組患者接受TD方案治療[6]。PTD方案如下：每3周為1個(gè)周期，每周期的第1天靜脈注射帕妥珠單抗，第2天靜脈注射曲妥珠單抗及多西他賽;第1個(gè)周期中，帕妥珠單抗的給藥劑量為840 mg，后續(xù)周期降為420 mg;第1個(gè)周期中，曲妥珠單抗的給藥劑量為8 mg/kg，后續(xù)周期降為6 mg/kg;第1個(gè)周期中，多西他賽的給藥劑量為75 mg/m2，后續(xù)周期升至100 mg/m2。TD方案中，曲妥珠單抗和多西他賽的用法用量與PTD方案保持一致。

1.2 臨床數(shù)據(jù)與模型構(gòu)建

本研究中的生存數(shù)據(jù)來源于CLEOPATRA臨床試驗(yàn)，由于受到臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間有限等因素的限制，在抗腫瘤藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中，常需對(duì)生存曲線進(jìn)行參數(shù)分布擬合以獲得臨床試驗(yàn)隨訪期外的患者長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)[10]。本研究利用GetData Graph Digitizer 2.26軟件從原始生存曲線中取點(diǎn)，利用R 4.0.5軟件重構(gòu)患者的個(gè)體生存數(shù)據(jù)并利用這些數(shù)據(jù)進(jìn)行參數(shù)生存模型的擬合。常見的參數(shù)分布形式包括指數(shù)分布、Weibull分布、Gengamma分布、Log-normal分布、Log-logistic分布和Gompertz分布[11]。根據(jù)赤池信息準(zhǔn)則（Akaike information criterion，AIC）進(jìn)行擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，AIC值越小表示擬合優(yōu)度越好[12]。PFS和OS曲線不同參數(shù)分布的擬合結(jié)果見表1。結(jié)合表1結(jié)果，本研究分別采用Gengamma分布及Log-logistic分布對(duì)兩種治療方案的PFS曲線和OS曲線進(jìn)行參數(shù)分布擬合，并利用R 4.0.5軟件得到生存曲線的分布參數(shù)，從而求得患者的生存函數(shù)。生存曲線的分布參數(shù)見表2。

利用Excel 2019軟件構(gòu)建分區(qū)生存模型，模型共包括3種健康狀態(tài)：PFS、疾病進(jìn)展（progressed disease，PD）和死亡。患者進(jìn)入模型時(shí)均處于PFS狀態(tài)，PD后患者無法返回上一級(jí)狀態(tài)，具體模型結(jié)構(gòu)圖見圖1。模型的循環(huán)周期與臨床試驗(yàn)的治療周期保持一致，即為3周;經(jīng)模型模擬顯示，20年后兩種治療方案中幾乎全部患者均處于死亡狀態(tài)，故本研究將模型的模擬時(shí)限設(shè)為20年。各周期各狀態(tài)下的患者人數(shù)由相應(yīng)的生存函數(shù)確定[13]，且患者在每個(gè)周期中只處于上述3種健康狀態(tài)之一，并接受相應(yīng)的藥物治療。模型的產(chǎn)出指標(biāo)包括兩種治療方案的成本和質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life years，QALYs），依據(jù)《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南2020》采用5%的貼現(xiàn)率對(duì)成本和QALYs進(jìn)行貼現(xiàn)處理[14]。利用模型的產(chǎn)出指標(biāo)計(jì)算增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER），通過與預(yù)設(shè)的意愿支付（willingness-to-pay，WTP）閾值比較以判斷方案的經(jīng)濟(jì)性。根據(jù)世界衛(wèi)生組織和《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南2020》的建議，本研究采用2020年我國(guó)1～3倍人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（gross domestic product，GDP）作為WTP閾值，即72 000～216 000元/QALY[14-16]。

1.3 成本及效用數(shù)據(jù)

本研究的研究角度為我國(guó)衛(wèi)生體系角度，故僅考慮直接醫(yī)療成本，包括一線和二線治療的藥品費(fèi)用、常規(guī)隨訪費(fèi)用、支持治療費(fèi)用、疾病終末期姑息治療費(fèi)用及嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)（按照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所通用不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.0版評(píng)定，≥3級(jí)的不良反應(yīng)）處理費(fèi)[17]。其中，藥品費(fèi)用來源于藥智網(wǎng)（https：//www.yaozh.com/）公布的藥品中標(biāo)價(jià)[18]，其他成本數(shù)據(jù)來源于文獻(xiàn)[19-23]。為簡(jiǎn)化模型，本研究?jī)H納入了發(fā)生率均高于5%且組間差異大于1%的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)。藥品不良反應(yīng)發(fā)生率來源于CLEOPATRA臨床試驗(yàn)。根據(jù)《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2020年）》顯示，我國(guó)女性的平均身高為1.58 m，平均體質(zhì)量為59 kg[24]，根據(jù)體表面積公式計(jì)算得到體表面積為1.62 m2。根據(jù)上述體質(zhì)量及體表面積數(shù)據(jù)計(jì)算藥品使用劑量并估計(jì)藥品費(fèi)用。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)關(guān)注的是某藥物或某治療方案在全治療周期中所展現(xiàn)的經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值，故仍需考慮PD狀態(tài)后二線治療的成本。患者在進(jìn)入PD狀態(tài)后即開始接受二線治療，根據(jù)臨床試驗(yàn)披露的數(shù)據(jù)及《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌診療指南（2020）》的推薦，本研究假設(shè)患者可接受兩種不同的二線治療方案，分別是恩美曲妥珠單抗及拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱[6-7]，接受二線治療的患者比例來源于CLEOPATRA臨床試驗(yàn)。健康狀態(tài)的效用值數(shù)據(jù)來源于文獻(xiàn)[25]，其中PFS狀態(tài)的效用值為0.715，PD狀態(tài)的效用值為0.443，死亡狀態(tài)的效用值為0。嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的負(fù)效用也被納入至本模型中[25-26]。成本及效用等相關(guān)參數(shù)見表3。

1.4 敏感性分析

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中常需進(jìn)行敏感性分析以處理評(píng)價(jià)結(jié)果的不確定性。本研究利用Excel 2019軟件進(jìn)行了單因素敏感性分析和概率敏感性分析，以評(píng)估模型參數(shù)變化時(shí)結(jié)果的穩(wěn)健性。在單因素敏感性分析中，根據(jù)預(yù)設(shè)參數(shù)的上、下限范圍（當(dāng)參數(shù)的95%CI可獲得時(shí)，采用95%CI作為參數(shù)的上、下限范圍;當(dāng)參數(shù)的95%CI不可獲得時(shí)，采用均值的±25%作為參數(shù)的上、下限范圍）逐一計(jì)算參數(shù)變化對(duì)ICER值的影響，利用所得到的結(jié)果繪制龍卷風(fēng)圖;在概率敏感性分析中，根據(jù)參數(shù)的分布形式（成本數(shù)據(jù)采用Gamma分布，效用數(shù)據(jù)及事件發(fā)生率數(shù)據(jù)采用Beta分布[27]）進(jìn)行1 000次蒙特卡洛模擬，得到的1 000次結(jié)果用以繪制成本-效果散點(diǎn)圖及成本-效果可接受曲線。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

在20年的研究時(shí)限內(nèi)，PTD方案較TD方案可給患者帶來更高的健康獲益（3.28 QALYs vs. 2.50 QALYs），但總成本更高（1 219 376.83元 vs. 784 007.84元），PTD方案相較于TD方案的ICER值為554 625.46元/QALY，超過WTP閾值?；A(chǔ)分析結(jié)果詳見表4。

2.2 單因素敏感性分析結(jié)果

單因素敏感性分析結(jié)果顯示，PFS狀態(tài)的效用值、PTD組接受二線恩美曲妥珠單抗治療的患者比例、TD組接受二線恩美曲妥珠單抗治療的患者比例及帕妥珠單抗的成本對(duì)結(jié)果的影響較大，其他變量如貼現(xiàn)率等對(duì)結(jié)果的影響較小。單因素敏感性分析結(jié)果還提示，所有的變量不論如何變化，均不能使ICER值落到WTP閾值以下。單因素敏感性分析的龍卷風(fēng)圖見圖2。

2.3 概率敏感性分析結(jié)果

成本-效果散點(diǎn)圖（圖3）顯示，絕大部分散點(diǎn)均處于坐標(biāo)系的第一象限，提示與TD方案比較，PTD方案可給患者帶來更多的健康獲益，但總成本更高;僅有個(gè)別散點(diǎn)處于WTP閾值（2020年我國(guó)3倍人均GDP）線之下，提示在本W(wǎng)TP閾值下，PTD方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率較低。

成本-效果可接受曲線（圖4）顯示，當(dāng)WTP在0～1 000 000元/QALY的范圍內(nèi)波動(dòng)時(shí)，隨著WTP閾值的增大，PTD組具有經(jīng)濟(jì)性的概率不斷增加，當(dāng)WTP閾值為2020年我國(guó)3倍人均GDP時(shí)，PTD組具有經(jīng)濟(jì)性的概率僅為1%，當(dāng)WTP閾值升至550 000元/QALY時(shí)，PTD組具有經(jīng)濟(jì)性的概率可達(dá)50%。

3 討論

本研究從我國(guó)衛(wèi)生體系角度出發(fā)，利用CLEOPATRA臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)構(gòu)建了分區(qū)生存模型，評(píng)價(jià)了PTD方案對(duì)比TD方案一線治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的經(jīng)濟(jì)性?；A(chǔ)分析結(jié)果顯示，PTD方案可給患者帶來更多的健康獲益，但同時(shí)總成本更高;與TD方案相比，PTD方案的ICER值為554 625.46元/QALY，超過了2020年我國(guó)3倍人均GDP。單因素敏感性分析結(jié)果顯示，PFS狀態(tài)的效用值對(duì)ICER值的影響最大;概率敏感性分析結(jié)果顯示，當(dāng)使用2020年我國(guó)3倍人均GDP作為WTP閾值時(shí)，PTD方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率僅為1%，但當(dāng)WTP閾值升至550 000元/QALY時(shí)，PTD方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率可達(dá)50%。

Moriwaki等[28]從日本衛(wèi)生體系角度出發(fā)，評(píng)價(jià)了PTD方案和TD方案一線治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的經(jīng)濟(jì)性，結(jié)果顯示，PTD方案屬于高成本高健康獲益方案，與TD方案相比，PTD方案的ICER值為183 901美元/QALY，遠(yuǎn)超預(yù)設(shè)的WTP閾值（75 000美元/QALY），提示PTD方案不具有經(jīng)濟(jì)性。該研究結(jié)果與本研究結(jié)果具有一致性。但如前文所述，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果因其方法學(xué)本身的特殊性使得其在不同國(guó)家間的可轉(zhuǎn)移性較差，如將上述評(píng)價(jià)結(jié)果通過貨幣匯率轉(zhuǎn)化后，ICER值為1 268 549.1元/QALY（按照2020年匯率：1美元=6.898元），與本研究中基礎(chǔ)分析所得結(jié)果（554 625.46元/QALY）相差甚遠(yuǎn)，這會(huì)使后續(xù)開展基于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)的藥品降價(jià)和藥品使用管理的精準(zhǔn)決策出現(xiàn)偏倚。因此，本研究開展基于我國(guó)衛(wèi)生體系角度的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)對(duì)于我國(guó)藥品使用管理具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

我國(guó)是一個(gè)擁有34個(gè)省級(jí)行政區(qū)且區(qū)域發(fā)展不平衡的發(fā)展中國(guó)家，如2020年北京市的人均GDP為164 889元，但同年貴州省的人均GDP僅為46 267元[16]。若采用北京市等發(fā)達(dá)地區(qū)的人均GDP作為WTP閾值時(shí)，PTD方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率將有所提高，但如概率敏感性分析結(jié)果所示，只有當(dāng)WTP超過550 000元/QALY時(shí)，PTD方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率才將超過50%。

值得注意的是：（1）本研究中的成本數(shù)據(jù)大多來自已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)而非真實(shí)世界數(shù)據(jù)，這可能會(huì)導(dǎo)致一定的偏倚，但單因素敏感性分析結(jié)果顯示，這些成本數(shù)據(jù)對(duì)結(jié)果的影響較小。同時(shí)，這也提醒學(xué)界應(yīng)加強(qiáng)我國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)所需的相關(guān)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫的建設(shè)。（2）效用值數(shù)據(jù)是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵參數(shù)，其受地區(qū)、種族、文化等差異的影響。本研究中的效用值數(shù)據(jù)取自一項(xiàng)針對(duì)國(guó)外人群的臨床研究，這會(huì)使得結(jié)果存在一定的偏倚。盡管單因素敏感性分析結(jié)果顯示，PFS狀態(tài)的效用值是對(duì)結(jié)果影響最大的因素，但通過龍卷風(fēng)圖可知，不論P(yáng)FS狀態(tài)的效用值在預(yù)設(shè)的范圍內(nèi)怎么變化，ICER值始終處于WTP閾值之上，說明本研究的結(jié)果具有穩(wěn)健性。（3）為簡(jiǎn)化模型，本研究未納入全部的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)，這會(huì)導(dǎo)致一定的偏倚，但敏感性分析結(jié)果顯示，這類參數(shù)對(duì)結(jié)果的影響較小。

綜上所述，盡管存在一定局限性，但這些局限性對(duì)結(jié)果的影響在可控制的范圍內(nèi)，且本研究所開展的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)符合標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)流程[29]，故所得結(jié)果具有較高的可信度，即以2020年我國(guó)3倍人均GDP作為WTP閾值時(shí)，同TD方案相比，PTD方案一線治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] SUNG H，F(xiàn)ERLAY J，SIEGEL R L，et al. Global cancer statistics 2020：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin，2021，71（3）：209-249.

[ 2 ] DURKEE B Y，QIAN Y S，POLLOM E L，et al. Cost-effectiveness of pertuzumab in human epidermal growth? factor receptor 2-positive metastatic breast cancer[J]. J Clin Oncol，2016，34（9）：902-909.

[ 3 ] SUN Y，LI W Q，LI A J，et al. Increased systemic immune- inflammation index independently predicts poor survival for hormone receptor-negative，HER2-positive breast cancer patients[J]. Cancer Manag Res，2019，11：3153-3162.

[ 4 ] HARBECK N，GNANT M. Breast cancer[J]. Lancet，2017，389（10074）：1134-1150.

[ 5 ] 姜聰，張世園，黃元夕. HER-2陽性乳腺癌免疫治療藥物的研究進(jìn)展[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2021，26（1）：77-83.

[ 6 ] SWAIN S M，MILES D，KIM S B，et al. Pertuzumab，trastuzumab，and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer（CLEOPATRA）：end-of-study results from a double-blind，randomised，placebo-controlled，phase 3 study[J]. Lancet Oncol，2020，21（4）：519-530.

[ 7 ] 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委員會(huì)組織.中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌診療指南：2020[S].北京：人民衛(wèi)生出版社，2020：79-83.

[ 8 ] CHENG L J，LOKE L，LIM E H，et al. Cost-effectiveness of pertuzumab and trastuzumab biosimilar combination therapy as initial treatment for HER2-positive metastatic breast cancer in Singapore[J]. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res，2021，21（3）：449-456.

[ 9 ] PETROU P. A systematic review of economic evaluations of tyrosine kinase inhibitors of vascular endothelial growth factor receptors，mammalian target of rapamycin inhibitors and programmed death-1 inhibitors in metasta- tic renal cell cancer[J]. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res，2018，18（3）：255-265.

[10] LATIMER N R. Survival analysis for economic evaluations alongside clinical trials：extrapolation with patient-level data：inconsistencies，limitations，and a practical guide[J]. Med Decis Making，2013，33（6）：743-754.

[11] GUYOT P，ADES A E，OUWENS M J N M，et al.? ? Enhanced secondary analysis of survival data：reconstructing the data from published Kaplan-Meier survival curves[J]. BMC Med Res Methodol，2012，12：9.

[12] GAO F，LANGUILLE C，KARZAZI K，et al. Efficiency of fine scale and spatial regression in modelling associations between healthcare service spatial accessibility and their utilization[J]. Int J Health Geogr，2021，20（1）：22.

[13] 邵榮杰，唐文熙，馬愛霞.分區(qū)生存模型在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中的應(yīng)用[J].中國(guó)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)，2019，38（9）：60-63.

[14] 劉國(guó)恩.中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南2020[S].北京：中國(guó)市場(chǎng)出版社，2020：27-46.

[15] EICHLER H G，KONG S X，GERTH W C，et al. Use of cost-effectiveness analysis in health-care resource allocation decision-making：how are cost-effectiveness thre- sholds expected to emerge？ [J]. Value Health，2004，7（5）：518-528.

[16] 國(guó)家統(tǒng)計(jì)局.國(guó)家數(shù)據(jù)[EB/OL]. [2021-08-06]. https：//data.stats.gov.cn/.

[17] NCI. NCI common terminology criteria for adverse events（CTCAE）version 4.0[EB/OL].[2021-07-25]. https：//ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm.

[18] 藥智數(shù)據(jù).藥品中標(biāo)信息查詢[EB/OL]. [2021-08-06]. https：//db.yaozh.com/yaopinzhongbiao.

[19] ZHANG H H，ZHANG Y D，HUANG C N，et al. Cost-effectiveness analysis of trastuzumab emtansine as second- line therapy for HER2-positive breast cancer in China[J]. Clin Drug Investig，2021，41（6）：569-577.

[20] LI N，ZHENG H R，HUANG Y L，et al. Cost-effectiveness analysis of olaparib maintenance treatment for germline BRCA-mutated metastatic pancreatic Cancer[J]. Front Pharmacol，2021，12：632818.

[21] WU B，LI T，CAI J，et al. Cost-effectiveness analysis of adjuvant chemotherapies in patients presenting with gastric cancer after D2 gastrectomy[J]. BMC Cancer，2014，14：984.

[22] WANG H，ZENG C X，LI X，et al. Cost-utility of afatinib and gefitinib as first-line treatment for EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer[J]. Future Oncol，2019，15（2）：181-191.

[23] ZHOU K X，JIANG C L，LI Q. Cost-effectiveness analysis of pembrolizumab monotherapy and chemotherapy in the non-small-cell lung cancer with different PD-L1 tumor proportion scores[J]. Lung Cancer，2019，136（9）：98-101.

[24] 中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告：2020年[J].營(yíng)養(yǎng)學(xué)報(bào)，2020，42（6）：521.

[25] LLOYD A，NAFEES B，NAREWSKA J，et al. Health state utilities for metastatic breast cancer[J]. Br J Cancer，2006，95（6）：683-690.

[26] NAFEES B，LLOYD A J，DEWILDE S，et al. Health state utilities in non-small cell lung cancer：an international study[J]. Asia Pac J Clin Oncol，2017，13（5）：e195-e203.

[27] BRIGGS A H，WEINSTEIN M C，F(xiàn)ENWICK E A，et al. Model parameter estimation and uncertainty analysis：a report of the ISPOR-SMDM modeling good research practices task force working group-6[J]. Med Decis Making，2012，32（5）：722-732.

[28] MORIWAKI K，UECHI S，F(xiàn)UJIWARA T，et al. Econo- mic evaluation of first-line pertuzumab therapy in patients with HER2-positive metastatic breast cancer in Japan[J]. Pharmacoecon Open，2021，5（3）：437-447.

[29] LATIMER N R. Survival analysis for economic evaluations alongside clinical trials：extrapolation with patient-level data：inconsistencies，limitations，and a practical guide[J]. Med Decis Making，2013，33（6）：743-754.

（收稿日期：2021-08-17 修回日期：2021-12-27）

（編輯：鄒麗娟）