吳靜航 陳臣舉 張春雷

上海師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院（上海 200234）

甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽（甲維鹽）是從發(fā)酵產(chǎn)品阿維菌素B1開始合成的一種新型半合成生物殺蟲劑。與傳統(tǒng)殺蟲劑相比，它的優(yōu)勢在于高效、低毒、無公害且對環(huán)境友好。自1984年美國默克公司對阿維菌素4"-（α-L-齊墩果糖基)-α-L-齊墩果糖上的羥基進(jìn)行衍生化研究，開發(fā)出了4"-脫氧-4-胺基阿維菌素Bla/Blb。1989年該公司又研制出4"-脫氧-4-N-甲氨基阿維菌素,并發(fā)現(xiàn)其對鱗翅目害蟲具有意想不到的殺蟲效果[1]。2000年，國內(nèi)第1個(gè)甲維鹽原藥科研項(xiàng)目在山東京博農(nóng)化科技股份有限公司立項(xiàng)，同時(shí)也開始將甲維鹽的生產(chǎn)由實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)入工業(yè)化，成為國內(nèi)第一條甲維鹽生產(chǎn)線。隨后，惠州市銀農(nóng)科技股份有限公司、河北威遠(yuǎn)生物化工有限公司、海利爾藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司等國內(nèi)知名企業(yè)也相繼投產(chǎn)[2]。隨著國家對于含磷類農(nóng)藥禁用力度的加大，生物農(nóng)藥的重要性愈發(fā)凸顯。近年來對于甲維鹽合成工藝的優(yōu)化與改進(jìn)也取得了較大進(jìn)展。

1 甲維鹽傳統(tǒng)合成路線

圖1為生產(chǎn)甲維鹽的原料阿維菌素的結(jié)構(gòu)式[3]，其結(jié)構(gòu)中的十六元環(huán)是殺蟲的活性中心。其分子中總共有3個(gè)羥基，分別為C4"，C5以及C7位，其中：C5—OH是該類化合物殺蟲活性的必需基團(tuán)；C7—OH處于十六元大環(huán)中，空間位阻大，羥基不活潑，不易被改變，而C4"—OH和C5—OH較為活潑，可以進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。

圖1 阿維菌素B1a結(jié)構(gòu)式

圖2為甲維鹽結(jié)構(gòu)式[4]。通過加入保護(hù)劑先對C5—OH進(jìn)行結(jié)構(gòu)保護(hù)，加入氧化劑組合將C4"—OH氧化成，經(jīng)胺化反應(yīng)得到，再加入還原劑得到含有保護(hù)基的產(chǎn)物；用脫保護(hù)劑脫去保護(hù)基，得到甲氨基阿維菌素；最后將甲氨基阿維菌素與苯甲酸成鹽制得甲維鹽。根據(jù)反應(yīng)過程中路線差異及各反應(yīng)階段使用試劑的不同，目前主要有兩種甲維鹽生產(chǎn)工藝路線。

圖2 甲維鹽結(jié)構(gòu)式

1.1 苯酯-甲基硅氮烷法

以阿維菌素B1為原料，以二氯甲烷為反應(yīng)溶劑，以氯甲酸烯丙酯作為保護(hù)劑保護(hù)C5—OH。使用二甲基亞砜、四甲基乙二胺、磷酸苯酯二酰氯作為氧化劑組合，將C4"—OH氧化為。在胺化還原步驟以醋酸異丙酯為溶劑，加入胺化試劑七甲基二硅氮烷以及胺化催化劑三氟乙酸鋅，將胺化為胺化反應(yīng)結(jié)束后，以硼氫化鈉-乙醇還原體系對進(jìn)行還原得到C4"—NHCH3。待上述反應(yīng)完成后，在硼氫化鈉-乙醇體系中加入催化劑三苯基磷鈀，脫去C5位保護(hù)基團(tuán)，最后與苯甲酸成鹽合成甲維鹽。

1.2 草酰氯-甲胺法

以叔丁基二甲基硅氮烷為保護(hù)劑，對阿維菌素B1分子結(jié)構(gòu)上C5—OH進(jìn)行硅化保護(hù)。以草酰氯、二甲基亞砜為氧化劑，在極低溫情況下，將OH氧化為加入甲胺甲醇溶液對進(jìn)行胺化得到，然后在硼氫化鈉-乙醇體系中還原得到C4"—NHCH3，之后在室溫下在對甲苯磺酸中脫掉分子結(jié)構(gòu)中的C5-保護(hù)基。最后與苯甲酸成鹽合成甲維鹽。

基于設(shè)備成本、反應(yīng)條件、產(chǎn)品質(zhì)量等因素，國內(nèi)大部分廠家使用第一種方法生產(chǎn)甲維鹽。但該方法存在一些缺點(diǎn)：合成路線復(fù)雜，試劑成本較高，生產(chǎn)過程中會(huì)有大量副產(chǎn)物排放，對環(huán)境造成污染。對于上述問題，國內(nèi)研究人員對于甲維鹽的合成工藝也進(jìn)行了一些優(yōu)化與創(chuàng)新。

2 技術(shù)進(jìn)展

現(xiàn)階段對于甲維鹽合成工藝方面的技術(shù)進(jìn)展主要包括制備中各步驟相關(guān)試劑的改進(jìn)、工藝條件的優(yōu)化以及新型生產(chǎn)裝置的發(fā)明。

王博等[5]合成并篩選出可以替代二甲基亞砜進(jìn)行阿維菌素C4"—OH氧化步驟的含硫哌嗪試劑。將含有甲硫基的化合物與飽和含氮雜環(huán)化合物縮合得到含硫哌嗪衍生物，可用于Corey-Kim氧化反應(yīng)。其縮合產(chǎn)物再經(jīng)過雙氧水氧化得到亞砜基化合物，可以用于Swern氧化反應(yīng)。將這兩類化合物用于甲維鹽生產(chǎn)工藝中的氧化反應(yīng)，考察了氧化效果以及所制備衍生物的回收率。氧化反應(yīng)的收率約為90%，與傳統(tǒng)方法收率持平。該類新型無異味氧化劑在完成阿維菌素C4"—OH氧化步驟時(shí)無臭味產(chǎn)生，反應(yīng)結(jié)束后通過水洗、調(diào)節(jié)酸堿度可以實(shí)現(xiàn)氧化劑的回收，在高收率的同時(shí)達(dá)到了節(jié)約資源、減少排放、綠色環(huán)保的效果。

馬小慧等[6]在研究甲維鹽生產(chǎn)過程中影響氧化反應(yīng)的各種因素中，發(fā)現(xiàn)溫度，氧化劑三氧化鉻、脫水劑苯氧磷酰二氯及縛酸劑三乙胺的用量對氧化產(chǎn)物含量有一定影響。取10 g阿維菌素溶于150 mL甲醇，在冰水浴的條件下加入保護(hù)劑氯甲酸烯丙酯，反應(yīng)結(jié)束后加入1.5 mL氧化劑三氧化鉻、6.0 mL脫水劑苯氧磷酰二氯及3.6 mL縛酸劑三乙胺，在0℃下，得到的氧化產(chǎn)物質(zhì)量分?jǐn)?shù)最高達(dá)到90.36%。

田學(xué)芳[4]制備了一種用于合成甲氨基阿維菌素中間體亞胺化合物的催化劑。該催化劑包括主催化劑和助催化劑。主催化劑為鋁鹽和稀土金屬元素的氯化鹽，助催化劑為極性有機(jī)物。以4"-羰基-5-烯丙氧基羰基阿維菌素B1為原料、二氯甲烷為溶劑、甲胺甲醇溶液為胺化劑，加入催化量無水氯化鋁、氯化鑭以及乙腈。后經(jīng)還原、脫保護(hù)步驟得到的甲氨基阿維菌素收率在90%以上。該催化劑組合可替代三氟乙酸鋅用于傳統(tǒng)胺化步驟，不再產(chǎn)生含氟“三廢”，解決了甲氨基阿維菌素生產(chǎn)中廢水氟超標(biāo)問題。該方法在催化劑用量極少的情況下縮短了反應(yīng)時(shí)間、提高了原料的轉(zhuǎn)化率和主產(chǎn)物的選擇性，同時(shí)降低了甲氨基阿維菌素的生產(chǎn)成本，具有推廣前景。

楊永軍[7]考察了影響胺化還原反應(yīng)的因素，包括胺化劑和還原劑用量、反應(yīng)溫度以及反應(yīng)時(shí)間。采用正交試驗(yàn)的方法確定了最佳工藝參數(shù)。在胺化過程中控制5位保護(hù)阿維菌素氧化物與胺化劑七甲基二硅氮烷的物質(zhì)的量比為1.3∶1，胺化反應(yīng)溫度為50～55℃，反應(yīng)時(shí)間為3 h。胺化反應(yīng)結(jié)束后加入適量乙醇以及與原料物質(zhì)的量比為2.1的還原劑硼氫化鈉，設(shè)置反應(yīng)溫度為5～10℃。優(yōu)化后的工藝參數(shù)經(jīng)試驗(yàn)驗(yàn)證，胺化還原反應(yīng)轉(zhuǎn)化率平均值為81.56%，較工藝優(yōu)化前轉(zhuǎn)化率水平提高了5.7%。該方法胺化試劑、還原試劑用量較少，同時(shí)反應(yīng)條件溫和，降低成本且保證了收率，值得進(jìn)一步研究。

喻艷超等[3]對甲維鹽合成路線進(jìn)行了創(chuàng)新。通過加入復(fù)合氧化試劑先將阿維菌素結(jié)構(gòu)中的C4"—OH和C5—OH直接同步氧化為亞胺化試劑選用七甲基二硅氮烷，通過調(diào)整胺化試劑的用量、胺化反應(yīng)的時(shí)間、反應(yīng)溫度、催化劑的用量等條件使亞胺化反應(yīng)選擇性地發(fā)生在活性較高的；利用硼氫化鈉和乙醇體系同步還原上，得到所需亞胺中間體NCH3，得到甲氨基阿維菌素；最后與苯甲酸成鹽制得甲維鹽，收率在62%以上。作者開發(fā)了一條新的反應(yīng)路線，該方法簡化了反應(yīng)路線，無傳統(tǒng)工藝中保護(hù)和脫保護(hù)步驟，減少了副產(chǎn)物的生成，降低了成本及反應(yīng)條件；但胺化過程中胺化及還原試劑用量較大，對環(huán)境負(fù)擔(dān)較重。另外，產(chǎn)品的收率有待提高。

李金明等[8]在單保護(hù)步驟中使用了2-硝基苯乙酰氯作為保護(hù)劑保護(hù)C5—OH，從而在脫保護(hù)中避免了使用昂貴的催化劑三苯基磷鈀，降低了生產(chǎn)成本。在甲維鹽的生產(chǎn)過程中溶劑都為無水二氯甲烷，全程沒有更換溶劑，且單保護(hù)-氧化-胺化-脫保護(hù)四步反應(yīng)均在同一體系中完成，中間不需對產(chǎn)物進(jìn)行后處理，提高了產(chǎn)品生產(chǎn)效率，降低了生產(chǎn)成本。該發(fā)明簡化了生產(chǎn)工藝，操作條件簡單，甲維鹽的收率在90%以上。2-硝基苯乙酰氯用于C5—OH保護(hù)步驟是一種確實(shí)可行、具有較強(qiáng)競爭性的優(yōu)良工藝。

李慶山等[9]使用甲苯作為反應(yīng)溶劑，發(fā)現(xiàn)干燥劑4A分子篩處理后，能夠有效地減少輔料使用量并提高反應(yīng)轉(zhuǎn)化率。在保護(hù)步驟即對溶于甲苯的阿維菌素進(jìn)行長時(shí)間的脫水處理，然后依次進(jìn)行后序氧化、胺化還原、脫保護(hù)及成鹽步驟，與不經(jīng)干燥處理的方法相比，甲維鹽收率提高了約13%，達(dá)到92.15%。

楊輝等[10]對甲維鹽的制備方式進(jìn)行了優(yōu)化。在將阿維菌素溶于甲苯后，加入催化量的鹽酸?？販?20～0℃，滴加乙烯基烷基醚，得到5位保護(hù)的阿維菌素溶液，加入二甲基亞砜和四甲基乙二胺降溫至-25～-10℃，再與二氯化磷酸苯酯反應(yīng)得到5-O-保護(hù)-C4"-羰基-阿維菌素溶液，將得到的溶液和適量甲胺醇溶液混合，控制釜內(nèi)溫度為-10～0℃，胺化為；在此溫度下加入適量乙醇并分批加入硼氫化鈉進(jìn)行還原，得到5-O-保護(hù)-C4"-甲氨基-阿維菌素溶液；加入脫保護(hù)催化劑脫去保護(hù)基，最后與苯甲酸成鹽即得到甲維鹽。該方法可減少工藝設(shè)備及相應(yīng)的廠房、管路、電器、儀表等設(shè)備設(shè)施，同時(shí)降低成本、縮短運(yùn)作周期，制得的甲維鹽收率在85%以上，精品質(zhì)量分?jǐn)?shù)可達(dá)98%。該方法工藝和質(zhì)量非常穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

張江波[11]對甲維鹽制備過程中的氧化步驟進(jìn)行了創(chuàng)新。以阿維菌素為起始原料，經(jīng)單保護(hù)、磺酸酯化、胺化、脫保護(hù)以及苯甲酸成鹽5步反應(yīng)的過程中，全程使用相同的溶劑二氯甲烷，提高了產(chǎn)品生產(chǎn)效率。其中，選用烯丙氧基羰基氯作為保護(hù)劑保護(hù)C5—OH，再加入四甲基乙二胺，在-15℃加入對甲苯磺酰氯，升溫至25℃反應(yīng)11 h將C4"位上羥基中的氫替換為磺酰基。用10%的磷酸水溶液將上述物料pH調(diào)整至6.51，加入適量甲胺甲醇溶液、縛酸劑吡啶、少量氨化催化劑環(huán)糊精以及4-二甲氨基吡啶，在35℃下反應(yīng)4 h，胺化反應(yīng)完成后通過硼氫化鈉-乙醇體系在3℃攪拌反應(yīng)45 min，脫去C5-烯丙氧基酯基。最后加入苯甲酸成鹽得到甲維鹽，收率達(dá)到84%。該方案簡化了生產(chǎn)工藝、降低了生產(chǎn)成本、減少了副產(chǎn)物排放。此外，省去了將C4"—OH氧化成的步驟，從而避免因含硫雜質(zhì)產(chǎn)生的惡臭和催化劑中毒狀況，在得到較高收率甲維鹽的情況下對環(huán)境更加友好，滿足了工業(yè)生產(chǎn)的需要。

姚明磊等[12]針對甲維鹽及其中間體生產(chǎn)過程中傳統(tǒng)反應(yīng)釜等設(shè)備傳質(zhì)傳熱差從而導(dǎo)致C4"位羰基化合物胺化及還原過程中反應(yīng)時(shí)間長、副反應(yīng)多、產(chǎn)品含量低以及不能連續(xù)生產(chǎn)等問題，提出了一種利用微通道反應(yīng)器制備甲維鹽及其中間體的新方法。將原料C4"-表-4"-羰基-5-甲酸烯丙酯基阿維菌素B1與冰醋酸溶于二氯甲烷，形成均相溶液，再使均相溶液與甲胺甲醇溶液分別同時(shí)泵入微通道模塊化反應(yīng)裝置中進(jìn)行胺化反應(yīng)。其中反應(yīng)原料與冰醋酸、二氯甲烷、甲胺的物質(zhì)的量比為1∶4∶30∶6。在反應(yīng)器中控制胺化反應(yīng)溫度為10℃、停留時(shí)間為15 s，胺化收率在93%以上。胺化反應(yīng)結(jié)束后不經(jīng)處理直接進(jìn)行還原脫保護(hù)后得到甲氨基阿維菌素，并進(jìn)一步制備甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽，轉(zhuǎn)化率和選擇性都明顯提高，收率達(dá)到94%。該方法使用微通道來進(jìn)行甲維鹽的制備，生產(chǎn)效率及收率較傳統(tǒng)方式都得到了較大提高，可以實(shí)現(xiàn)甲維鹽連續(xù)化生產(chǎn)，提高產(chǎn)品質(zhì)量，并顯著降低制備過程中的能耗，為未來甲維鹽的生產(chǎn)提供了新的方式。

3 甲維鹽的應(yīng)用

甲維鹽對害蟲具有觸殺、胃毒作用。主要作用機(jī)制是干擾害蟲的神經(jīng)生理活動(dòng)，增強(qiáng)害蟲神經(jīng)質(zhì)如谷氨酸和γ-氨基丁酸的作用，其中γ-氨基丁酸對于節(jié)肢動(dòng)物的神經(jīng)傳導(dǎo)有抑制作用，使細(xì)胞功能喪失，擾亂神經(jīng)傳導(dǎo)。害蟲幼蟲在接觸后馬上停止活動(dòng)與進(jìn)食，在2～4天后死亡。作為一種環(huán)境友好的低毒農(nóng)藥，適用于茶葉、煙草、棉花等經(jīng)濟(jì)作物和葉菜、瓜果類等蔬菜、果樹的蟲害防治，具有其他農(nóng)藥無可比擬的活性，同時(shí)甲維鹽在常規(guī)劑量下對人、畜、作物影響較小，且在自然環(huán)境中易于降解，對環(huán)境友好。

甲維鹽的殺蟲譜較廣，對棉鈴蟲、甜菜夜蛾、灰翅夜蛾、煙草夜蛾等都有很好的毒殺作用，其中對于鱗翅目[13]、雙翅目以及螨類等表現(xiàn)最為優(yōu)越。目前,國內(nèi)已經(jīng)獲批登記的甲維鹽加工劑型種類較多，包括乳油、微乳劑、水乳劑、微膠囊劑[14]和水分散粒劑等，應(yīng)用較為廣泛。

與此同時(shí)，由于單獨(dú)使用甲維鹽成本較高，選擇將其與毒死稗[15]、氟蟲脲[16]、辛硫磷[17]、氯氰菊酯[18]等殺蟲劑復(fù)合使用，顯著拓展了其殺蟲譜，同時(shí)提高了殺蟲效果。不僅能夠替代大部分高毒殺蟲劑,而且降低了生產(chǎn)成本，具有較大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。

4 結(jié)語

甲維鹽作為一種高效、低毒、無殘留、無公害的生物農(nóng)藥，具有廣闊的發(fā)展前景。隨著國家對于高毒農(nóng)藥使用的限制程度加大，甲維鹽在未來將會(huì)占據(jù)更大的市場。同時(shí)，人們對綠色食品的呼聲日漸增高，甲維鹽將繼續(xù)占領(lǐng)殺蟲劑的主導(dǎo)地位，得到更廣泛的應(yīng)用?，F(xiàn)階段，國內(nèi)甲維鹽的生產(chǎn)方式依然存在合成路線復(fù)雜、試劑成本高以及后處理工藝復(fù)雜等缺點(diǎn)。未來，應(yīng)開發(fā)更高效、廉價(jià)的試劑及催化劑以降低成本，同時(shí)改進(jìn)反應(yīng)裝置，提高反應(yīng)效率，減少對環(huán)境的污染，加快甲維鹽新技術(shù)及新工藝的開發(fā)，從而實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。