壽崟,張必萌,張翠紅,徐世芬,徐斯偉,劉鵬,張開勇,蔣會茹

（1.上海市第一人民醫(yī)院,上海 200080；2.上海市針灸經(jīng)絡(luò)研究所,上海 200030；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院,上海 200071）

變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis, AR）是耳鼻喉科的常見病、多發(fā)病,現(xiàn)有治療手段不能很好地控制病情、減少復(fù)發(fā),患者對療效并不太滿意[1]。本研究采用多中心隨機對照臨床試驗觀察鼻三針聯(lián)合穴位貼敷治療肺虛感寒型常年性變應(yīng)性鼻炎的臨床療效,通過觀察患者治療前后以及隨訪時鼻癥狀總評分（total nasal symptom score, TNSS）和鼻炎患者生活質(zhì)量問卷（rhinitis quality of life questionnaire, RQLQ）評分的變化,客觀評價其臨床療效。

1 臨床資料

1.1 一般資料

共納入 160例肺虛感寒型變應(yīng)性鼻炎患者,均為2018年5月至2020年6月就診于上海市第一人民醫(yī)院、上海市針灸經(jīng)絡(luò)研究所門診部和上海市中醫(yī)醫(yī)院的患者,隨機分為治療組（79例）和對照組（81例）。本研究采用SPSS26.0統(tǒng)計軟件產(chǎn)生隨機號和組別,將隨機號裝在按順序編碼、密封、不透光的信封里,按就診順序分配信封,按照信封里隨機號對應(yīng)分組。研究過程中,治療組有4例患者脫落,對照組有 2例患者脫落,均因疫情原因門診封閉而脫落。最終納入統(tǒng)計的有效病例數(shù)為154例,治療組75例,對照組79例。兩組性別、年齡和病程比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）,具有可比性,詳見表1。本研究方案由上海市第一人民醫(yī)院[倫理批號（2017）31]、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院（倫理批號 2017-037-01）和上海市中醫(yī)醫(yī)院（倫理批號 2017SHL-KY-06）三家倫理委員會審批通過。本研究已在針灸臨床試驗中心完成注冊（注冊號 AMCTR-ICR-18000179）。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準

參照《變應(yīng)性鼻炎的診治原則和推薦方案（2004年,蘭州）》[5]中相關(guān)標準。臨床癥狀表現(xiàn)為鼻塞、鼻癢、噴嚏、清涕量多（以上癥狀出現(xiàn)兩項或者以上）,伴有眼睛干澀、眼睛發(fā)癢和咽癢。體征為鼻腔有水樣分泌物,可出現(xiàn)鼻翼腫脹或眼瞼腫脹,鼻黏膜蒼白、水腫或少量充血。實驗室檢查為變應(yīng)原皮膚點刺試驗（skin prick test, SPT）呈陽性反應(yīng)指征出現(xiàn)1種及以上者。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準

中醫(yī)辨證分型參照《中醫(yī)耳鼻咽喉科常見病診療指南》[6]鼻鼽中肺虛感寒型的相關(guān)標準。表現(xiàn)為噴嚏、鼻塞、流大量清涕,伴隨氣短、臉色白、惡風(fēng)寒,發(fā)作時可見眼癢或耳癢；舌質(zhì)淡苔薄白,脈弱。

1.3 納入標準

①每周發(fā)作≥4 d,連續(xù)≥4周；②符合上述診斷標準；③年齡18～60歲；④癥狀明顯或嚴重,對生活質(zhì)量產(chǎn)生影響；⑤自愿參與本試驗并簽屬知情同意書。

1.4 排除標準

①合并其他鼻部疾病者；②合并嚴重的內(nèi)科疾病、精神疾病或惡性腫瘤者；③近2周內(nèi)服用過抗生素者；④近半年內(nèi)接受過其他鼻炎治療者；⑤1年內(nèi)接受過免疫療法及口服激素治療者；⑥妊娠或哺乳期者；⑦穴位處有皮損或瘢痕體質(zhì)者；⑧對藥物或敷料過敏者；⑨治療前1周TNSS≤4分者；⑩有吸毒史、酗酒史者。

2 治療方法

2.1 治療組

2.1.1 鼻三針治療

取迎香（雙）、上迎香（雙）和印堂為主穴,取肺俞（雙）、大杼（雙）、風(fēng)門（雙）和太淵（雙）為配穴?；颊呷∽?穴位處皮膚常規(guī)消毒后,用 0.25 mm×40 mm的一次性無菌毫針,利用管針進針。針刺迎香時向上平刺15～20 mm,透上迎香,采用捻轉(zhuǎn)補法,使穴位局部脹痛擴散至鼻部,有時患者可流淚；上迎香向下平刺10～15 mm,采用捻轉(zhuǎn)補法,使局部酸脹擴散至鼻、額及眼球部；印堂沿皮下向鼻根方向捻轉(zhuǎn)透刺 15～20 mm,采用平補平瀉法,得氣后繼續(xù)捻轉(zhuǎn)10～20 s,鼻根部呈持續(xù)性酸脹感。針刺肺俞、大杼、風(fēng)門均與皮膚呈40°～45°角向脊柱方向斜刺15～20 mm,采用捻轉(zhuǎn)補法,使局部酸脹向肋間放散。針刺太淵時避開橈動脈直刺 3～5 mm,用捻轉(zhuǎn)補法。以上穴位針刺得氣后留針30 min,每10 min行針1次。每周3次,共治療4周。

2.1.2 穴位貼敷

取延胡索、白芥子、麻黃、肉桂、甘遂、丁香和細辛,均打碎并碾磨成粉,按2:2:1:1:1:1:1的比例進行混合；用濃度為 70%的生姜汁調(diào)成較干稠的膏狀,置于冰箱冷藏以備用。取大椎、肺俞（雙）、定喘（雙）和天突,穴位局部皮膚常規(guī)消毒,將藥膏制作為直徑2 cm、厚0.5 cm的藥餅并安放于各穴位上,并用膠布固定,4 h后可取下。其間觀察并記錄患者有無瘙癢或皮膚過燙等不適癥狀。每10天貼敷1次,3次為1個療程,共治療1個療程。

2.2 對照組

2.2.1 非經(jīng)穴淺刺

在迎香、上迎香、印堂、肺俞、大杼、風(fēng)門穴外側(cè)1～1.5寸處取非經(jīng)穴點,在太淵穴內(nèi)側(cè)0.5寸處取非經(jīng)穴點。用管針刺入1～3 mm,捻轉(zhuǎn)針柄1次,留針時間及療程同治療組。

2.2.2 安慰劑貼敷

取穴同治療組中的穴位貼敷。采用蕎麥粉替代原藥粉,加可樂著色調(diào)制藥餅。方法與療程同治療組。

3 治療效果

3.1 觀察指標

3.1.1 TNSS

分為鼻塞、噴嚏、鼻癢和流涕4個方面,每1項按程度輕重分為5個等級。0分為無癥狀,1分為輕微,2分為中度,3分為較重,4分為非常重。4個方面的得分之和為總分。

3.1.2 RQLQ

分為活動、睡眠、非鼻眼癥狀、實際問題、鼻部癥狀、眼部癥狀和情感7個維度,共28項。每項根據(jù)輕重程度進行評分,0分為無困擾,1分為幾乎無困擾,2分為有些困擾,3分為中等程度困擾,4分為十分困擾,5分為很困擾,6分為極度困擾。各單項單獨計分,各單項評分總和為總分。

分別于治療前、治療 2周后、治療后、治療后4周、治療后8周和治療后12周對兩組患者的TNSS和RQLQ總評分進行評價。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用 SPSS26.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理和分析,本研究是用線性混合效應(yīng)模型來對含缺失值的臨床資料進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差表示,兩樣本比較采用t檢驗,多樣本比較采用 F檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料比較采用Kruskal-Wallis H秩和檢驗。計數(shù)資料比較采用卡方檢驗。重復(fù)測量資料因為含有缺失值,故采用混合效應(yīng)模型進行分析,在選擇重復(fù)測量方差結(jié)構(gòu)時選擇復(fù)合對稱結(jié)構(gòu)。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 兩組治療前后各時間點TNSS總評分比較

兩組治療前 TNSS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療前、治療2周后、治療后、治療后4周、治療后8周和治療后12周6個時間點重復(fù)測量數(shù)據(jù)間存在高度的相關(guān)性（P＜0.01）；主體內(nèi)效應(yīng)檢驗結(jié)果顯示,時間×組別的交互作用具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與治療前比較,治療組治療2周后、治療后、治療后4周、治療后8周和治療后12周的TNSS總評分均有所改善（P＜0.05）；且上述各時間點,治療組 TNSS總評分均優(yōu)于對照組（P＜0.05）。詳見表2～表4。

表2 兩組治療前后各時間點TNSS總評分比較 (±s,分)

表2 兩組治療前后各時間點TNSS總評分比較 (±s,分)

注:與同組治療前比較 1）P＜0.05；與對照組比較 2）P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療2周后 治療后 治療后4周 治療后8周 治療后12周治療組 79 10.09±0.29 5.43±0.261）2） 3.97±0.221）2） 3.76±0.191）2） 3.96±0.201）2） 4.52±0.201）2）對照組 81 9.85±0.28 8.95±0.25 8.42±0.22 8.14±0.20 7.87±0.20 7.51±0.19

表3 兩組TNSS總評分比較混合線性模型固定效應(yīng)

表4 兩組TNSS總評分比較混合線性模型方差協(xié)方差參數(shù)估計及檢驗

3.3.2 兩組治療前后各時間點RQLQ評分比較

兩組治療前 RQLQ評分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療前、治療2周后、治療后、治療后4周、治療后8周和治療后12周6個時間點重復(fù)測量數(shù)據(jù)間存在高度的相關(guān)性（P＜0.01）；主體內(nèi)效應(yīng)檢驗結(jié)果顯示,時間×組別的交互作用無統(tǒng)計學(xué)意義（（P＞0.05）；與治療前比較,治療組治療2周后、治療后、治療后4周、治療后8周和治療后12周的RQLQ總評分均有所改善（P＜0.05）；且上述各時間點,治療組 TNSS總評分均優(yōu)于對照組（P＜0.05）。詳見表5～表7。

表5 兩組治療前后各時間點RQLQ評分比較 (±s,分)

表5 兩組治療前后各時間點RQLQ評分比較 (±s,分)

注:與同組治療前比較 1）P＜0.05；與對照組比較 2）P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療2周后 治療后 治療后4周 治療后8周 治療后12周治療組 79 72.53±25.11 41.63±22.971）2） 29.51±17.041）2） 23.22±14.711）2） 24.31±16.371）2） 25.98±17.171）2）對照組 81 72.31±26.67 63.39±20.96 60.22±15.27 56.19±13.23 53.81±12.53 51.20±12.28

表6 兩組RQLQ評分比較混合線性模型固定效應(yīng)

表7 兩組RQLQ評分比較混合線性模型方差協(xié)方差參數(shù)估計及檢驗

4 討論

變應(yīng)性鼻炎患病率高,具有極難根治的特點,嚴重影響患者的日常生活[7-8],已成為全球關(guān)注的疑難疾病[9],且發(fā)病率呈上升態(tài)勢[10],每年會產(chǎn)生大量的健康支出[11]。而我國高發(fā)地區(qū)已達37.9%,且患病率也在逐年加大[12-14]。選擇一種理想的治療方法對于AR患者意義重大[15]。

避免接觸過敏原是治療AR的根本途徑。鼻用激素可以改善癥狀,這種有針對性的局部作用治療可以潛在地節(jié)省成本；口服抗阻胺藥物可緩解間歇性或持續(xù)性鼻炎癥狀；上述兩種藥物無效后可應(yīng)用鼻用抗組胺,但副作用更大；免疫治療是目前唯一可能根治AR的方法。《變應(yīng)性鼻炎及其對哮喘的影響》（allergic rhinitis and its impact on asthma, ARIA）指南最新修訂版提出對持續(xù)性 AR采用階梯性治療方法的建議,每 2～4周根據(jù)療效調(diào)整治療方案,適當增減藥物和劑量[16],同時治療方案的實施有賴于有效的醫(yī)患溝通[17]。然而,藥物治療雖能很快解決癥狀,但復(fù)發(fā)率高,且多數(shù)患者需長期用藥,聯(lián)合用藥不能增進對病情的控制,因此有高達 40%的患者不滿意現(xiàn)有的治療現(xiàn)狀[18]。免疫治療雖然是目前唯一針對AR病因的根本性治療,但它仍然存在許多問題需要改進[19]。外科治療雖然近期療效明顯,但價格昂貴,經(jīng)濟負擔(dān)重,患者耐受性差[20-21]。2015年美國耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)會發(fā)布了一項新的變應(yīng)性鼻炎臨床實踐指南[22],指南中明確指出對非藥物療法感興趣的AR患者,臨床醫(yī)師可以給予針灸療法（證據(jù)等級為B級）。

變應(yīng)性鼻炎屬中醫(yī)學(xué)“鼻鼽”“鼽嚏”范疇。肺氣虛弱,風(fēng)寒襲肺,是本病發(fā)病的重要原因[23]。目前,針灸治療AR選穴包括以局部取迎香穴為主、以督脈穴取穴為主以及結(jié)合辨證取穴。經(jīng)前期研究表明,針灸治療變應(yīng)性鼻炎可以通過降低IL-4含量,調(diào)節(jié)血清IL-5含量和鼻黏膜IL-5 mRNA的表達從而減輕變應(yīng)性鼻炎的癥狀或減緩變應(yīng)性鼻炎的發(fā)作,以達到治療變應(yīng)性鼻炎的目的[24]。穴位貼敷于背俞穴,貼敷的藥物可以通過皮膚吸收,刺激穴位,反射性地刺激大腦皮層,調(diào)整其興奮與抑制的過程。有效抑制嗜酸粒細胞的活化能力,減少血清ECP釋放,降低機體過敏狀態(tài),從而達到抗變態(tài)反應(yīng)的功效[25]。將鼻三針與穴位貼敷聯(lián)合治療肺虛感寒型變應(yīng)性鼻炎,可能通過促使 TH1/TH2分泌的細胞因子比值恢復(fù)平衡狀態(tài)從而起到治療作用,且副作用小,復(fù)發(fā)率低,患者易于接受,值得在臨床上應(yīng)用[26],但還需要更高級別循證學(xué)證據(jù)支持。另外,有研究表明同重量同質(zhì)地同大小安慰劑敷貼組在短期內(nèi)也有較高療效,但是與治療組的療效相比仍有顯著差異,且其遠期效果較差[27],這說明為了得到可靠的研究結(jié)果,將針灸安慰劑設(shè)立為對照組是必要的。

本研究通過采用多中心隨機對照的臨床研究方法,評估鼻三針聯(lián)合穴位貼敷治療肺虛感寒型常年性變應(yīng)性鼻炎的臨床療效。本研究的優(yōu)勢在于在前人研究的基礎(chǔ)上[26],在循證學(xué)方法上進行了以下改進。采用了多中心的臨床研究方法以期降低偏倚,使得結(jié)論更可靠；以非經(jīng)穴淺刺與安慰劑敷貼作為對照,目的是在更大程度上屏蔽安慰劑效應(yīng),以評估鼻三針聯(lián)合穴位貼敷的“凈效應(yīng)”[28]；本研究所采用的混合線性模型對含有缺失值的重復(fù)測量資料進行統(tǒng)計,充分利用數(shù)據(jù)信息,結(jié)果較為可靠[29]；隨訪研究在臨床隨機對照研究中具有重要地位[30]；本研究通過觀察兩組患者12周的隨訪結(jié)果可以較好地反映患者長期的疾病的變化情況,更全面地評估干預(yù)手段與安慰劑的作用。

綜上所述,鼻三針聯(lián)合穴位貼敷治療肺虛感寒型變應(yīng)性鼻炎可顯著改善患者鼻癥狀和生活質(zhì)量,且對改善鼻部癥狀的效應(yīng)比較持久。