焦富勇 王琛玥

（陜西省川崎病診療中心/陜西省人民醫(yī)院兒童病院，陜西 西安 710068）

2022年5月16日 發(fā) 表 于European Journal of Pediatrics題 為“Neonatal sepsis and Kawasaki disease”這篇文章［1］探討了新生兒敗血癥與日后川崎?。↘awasaki disease，KD）發(fā)病之間的關(guān)系，立題創(chuàng)新，對(duì)兒科臨床工作有較大的指導(dǎo)意義?，F(xiàn)對(duì)其進(jìn)行解讀，供兒科同仁參考。

該研究以2010—2014年參與日本全國(guó)圍生期數(shù)據(jù)系統(tǒng)登記的日本12家國(guó)立醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（neonatal intensive care unit，NICU）收治的新生兒作為研究對(duì)象（排除有先天畸形、先天性代謝障礙及新生兒敗血癥信息缺失的患兒），共有8 275例患兒符合納入標(biāo)準(zhǔn)。在患兒3歲時(shí)，2 161例兒童的父母完成了后續(xù)問(wèn)卷調(diào)查（隨訪率為26.1%）。多因素logistic回歸分析表明，新生兒敗血癥增加患兒3歲前患KD的風(fēng)險(xiǎn)（調(diào)整后OR=11.67，95%CI：2.84～47.96）。

該研究是一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，獲得了研究對(duì)象父母或監(jiān)護(hù)人的書面知情同意。當(dāng)患兒1歲和3歲時(shí)通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查收集其生長(zhǎng)發(fā)育和健康狀況等信息。其中3歲時(shí)的調(diào)查問(wèn)卷包括從出生到3歲是否有KD病史。3歲時(shí)的問(wèn)卷調(diào)查顯示，27例有KD病史（27/2 161，1.25%）。該研究首先通過(guò)單因素分析比較3歲時(shí)有KD病史患兒（KD組，n=27）與無(wú)KD病史患兒（非KD組，n=2 134）入住NICU時(shí)的臨床資料，結(jié)果顯示，與非KD組相比，KD組出生時(shí)胎齡較低，出生體重較低，入住NICU時(shí)患新生兒敗血癥比例較高，抗生素使用史比例較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。然后通過(guò)多因素logistic回歸分析調(diào)整混雜因素，包括性別、早產(chǎn)兒、新生兒期使用抗生素、母親吸煙等因素，顯示入住NICU時(shí)患新生兒敗血癥的患兒3歲前更有可能發(fā)生KD（調(diào)整后OR=11.67，95%CI：2.84～47.96）。

關(guān)于新生兒敗血癥對(duì)日后KD發(fā)病的影響的機(jī)制，該研究主要從免疫狀態(tài)異常、過(guò)度炎癥反應(yīng)、免疫抑制等方面進(jìn)行了闡述。

該研究在討論部分提到，有研究顯示，有新生兒敗血癥史的兒童（平均年齡48個(gè)月）童年期IgE水平較低，哮喘發(fā)生率降低，提示新生兒敗血癥可能對(duì)免疫狀態(tài)有長(zhǎng)期影響［2］。KD的種族和地區(qū)差異提示其有遺傳背景，目前已有研究發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)易感基因。易感基因（如ITPKC）的基因突變導(dǎo)致T細(xì)胞活化，使這些患者易發(fā)生過(guò)度炎癥，過(guò)度炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是KD發(fā)生的主要誘發(fā)因素［3］。對(duì)于膿毒癥與隨后的過(guò)度炎癥之間的關(guān)系，Onouchi等［4］發(fā)現(xiàn)，在膿毒癥發(fā)生1年后，約60%的患者的白細(xì)胞介素-6水平、50%患者可溶性程序性死亡配體1（一種免疫抑制標(biāo)志物）仍會(huì)升高。因此，膿毒癥可能導(dǎo)致長(zhǎng)期的過(guò)度炎癥反應(yīng)。

該研究在討論部分還提到，動(dòng)物研究表明，產(chǎn)前炎癥和無(wú)癥狀性壞死性小腸結(jié)腸炎可抑制新生兒T淋巴細(xì)胞向Th1的誘導(dǎo)，導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平持續(xù)升高，與免疫抑制有關(guān)［5］。從Onouchi等［4］先前的研究可以推斷，在強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)后，患者可能會(huì)在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)免疫抑制。此外，本研究顯示NICU中抗生素的使用也是日后繼發(fā)KD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。新生兒期長(zhǎng)時(shí)間暴露于廣譜抗生素會(huì)導(dǎo)致微生物群和固有免疫反應(yīng)的持續(xù)變化，導(dǎo)致感染易感性增加［6］。新生兒敗血癥及其抗生素治療可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)和微生物組的改變，從而導(dǎo)致嬰兒期感染易感性增加，而這些因素可能會(huì)增加KD的風(fēng)險(xiǎn)。NICU新生兒因使用抗生素導(dǎo)致膿毒癥引起的長(zhǎng)期免疫抑制和微生物群破壞可能增加了后期各種病原體感染的風(fēng)險(xiǎn)，這也可能導(dǎo)致KD風(fēng)險(xiǎn)增加。

作者最后討論了新生兒敗血癥和KD的遺傳背景。如前所述，KD的易感基因是那些與高炎癥反應(yīng)相關(guān)的基因。然而，據(jù)報(bào)道，與免疫抑制相關(guān)的白細(xì)胞介素-10 1082基因變異與極低出生體重兒新生兒敗血癥相關(guān)［7］。到目前為止，尚未發(fā)現(xiàn)新生兒敗血癥和KD之間的常見基因突變。

該研究的局限性如下。（1）KD的發(fā)病數(shù)據(jù)是基于問(wèn)卷調(diào)查而非病歷資料，且3歲后KD的發(fā)病情況尚不清楚。（2）該登記數(shù)據(jù)庫(kù)中的新生兒，多患有一些疾病，是一個(gè)異質(zhì)性的人群。因此，該人群中很少有適合作為正常對(duì)照的嬰兒。（3）沒(méi)有對(duì)新生兒進(jìn)行免疫狀態(tài)異常、過(guò)度炎癥反應(yīng)、免疫抑制相關(guān)檢查和KD易感基因檢測(cè)，只是問(wèn)卷和推測(cè)，臨床意義受到一定影響。當(dāng)然，該研究的優(yōu)點(diǎn)顯著。（1）該研究是在日本進(jìn)行的，日本的KD發(fā)病率高于其他國(guó)家。KD在日本的高流行率可能是分析新生兒敗血癥和KD之間關(guān)系的一個(gè)優(yōu)勢(shì)。（2）KD的診斷標(biāo)準(zhǔn)在隨訪期間沒(méi)有改變。（3）作為前瞻性隨訪研究的一部分，研究KD患兒的既往史非常有價(jià)值，對(duì)于KD預(yù)防及干預(yù)有重要意義。

綜上所述，該研究顯示新生兒敗血癥可能與日后KD的發(fā)生有關(guān)，為KD的預(yù)防提供了新思路，但需要進(jìn)一步的大型研究來(lái)證實(shí)該結(jié)論。