吳巧珍綜述，王 強(qiáng)審校

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是僅次于阿爾茨海默病的第二常見的全球神經(jīng)退行性疾病，其病理機(jī)制是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元受損，存活神經(jīng)元中含有α-突觸核蛋白(Alpha-synuclein，α-syn)的包涵體(路易小體)受損。PD患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，60歲以上人群中有1%的人患有PD[1]。根據(jù)2015年頒布的運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)，早期PD可分為3個(gè)階段：臨床前PD(神經(jīng)退行性變開始時(shí)沒有明顯的癥狀或體征)、前驅(qū)PD(癥狀和體征存在，但仍不足以定義PD)和臨床PD(基于臨床癥狀的診斷)[2]。PD前驅(qū)期的非運(yùn)動(dòng)癥狀(non motor symptoms，NMS)因其高患病率而日益成為PD的一個(gè)新的臨床焦點(diǎn)。嗅覺障礙是PD的一個(gè)重要的非運(yùn)動(dòng)癥狀，臨床和病理學(xué)研究都表明，它往往比運(yùn)動(dòng)癥狀的出現(xiàn)早幾年或幾十年，80%的PD患者都存在嗅覺減退癥狀[3]。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，PD患者的嗅覺減退與各種運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀有關(guān)，如認(rèn)知減退、睡眠障礙、精神障礙等[4]。PD的NMS及其相關(guān)因素可能是預(yù)測(cè)運(yùn)動(dòng)性PD未來(lái)發(fā)展的有用臨床生物標(biāo)志物[5]。因此，本文探討了嗅覺減退與PD其他NMS的相關(guān)機(jī)制，以期為PD的早期診斷和治療提供新思路。

1 嗅覺減退的病理生理機(jī)制

人類嗅覺信息主要由嗅球經(jīng)嗅束直接進(jìn)入初級(jí)嗅覺皮質(zhì)，包括前嗅核、梨狀皮質(zhì)、內(nèi)嗅區(qū)、杏仁核周圍皮質(zhì)，并進(jìn)一步投射至次級(jí)嗅覺皮質(zhì)，如眶額皮質(zhì)、丘腦背側(cè)內(nèi)核、海馬、島葉皮質(zhì)以及杏仁核復(fù)合體[6]。然而，對(duì)于嗅覺減退的發(fā)生機(jī)制，目前并沒有系統(tǒng)的論述。一系列的研究表明，PD嗅覺減退可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域的神經(jīng)元的丟失和神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的改變、PD相關(guān)蛋白的聚集，以及大腦相關(guān)結(jié)構(gòu)的異常等因素有關(guān)。

1.1 相關(guān)蛋白的改變 以往的研究表明，PD的病理特征是神經(jīng)元內(nèi)異常α-突觸核蛋白(α-syn)聚集體的沉積。這些病理性沉積物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中有特定的分布，遵循Braak階段假說(shuō)，第一階段主要影響嗅球和迷走神經(jīng)運(yùn)動(dòng)背核，因此PD的嗅覺障礙似乎可以通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)嗅覺結(jié)構(gòu)中的異常α-syn沉積來(lái)解釋[7]。多項(xiàng)臨床和病理研究表明，嗅球和下腦干通常是異常α-syn聚集體沉積的部位。隨著PD病程的進(jìn)展，α-syn從嗅球、前嗅核和下腦干擴(kuò)散到大腦的其他區(qū)域。Johnson等[8]將α-syn預(yù)制纖維雙側(cè)注射到野生型小鼠的嗅球中，并在注射后6 h發(fā)現(xiàn)α-syn存在于前嗅核和梨狀皮質(zhì)中，這表明α-syn可能從嗅球轉(zhuǎn)移到大腦的其他相關(guān)嗅覺區(qū)域。除了以上的傳統(tǒng)嗅覺中心，PD患者的嗅覺減退與邊緣或副邊緣皮質(zhì)的一些非傳統(tǒng)嗅覺區(qū)域有關(guān)，例如杏仁核[9]。杏仁核是一個(gè)主要的嗅覺中樞。杏仁核皮質(zhì)核接收初級(jí)嗅球投射，與其他核相比，顯示出更多的α-syn病理學(xué)和神經(jīng)元丟失。這些慢性和長(zhǎng)期的初級(jí)嗅覺系統(tǒng)受累可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元回路的重塑，導(dǎo)致嗅覺區(qū)的形態(tài)學(xué)改變和異常神經(jīng)可塑性，從而出現(xiàn)嗅覺減退。

以往的研究主要關(guān)注病理性α-syn在嗅覺相關(guān)大腦皮質(zhì)的聚集，很少有人關(guān)注PD嗅覺障礙患者的腦脊液中α-syn的變化。Guo等[10]研究證明PD伴有嗅覺障礙組腦脊液中的α-syn水平顯著高于PD不伴嗅覺障礙組，表明α-syn從嗅覺相關(guān)腦區(qū)大量沉積并釋放到腦脊液中。在生理狀態(tài)下，α-syn在調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放和維持突觸可塑性方面發(fā)揮良性作用。然而，當(dāng)α-syn錯(cuò)誤折疊時(shí)，形成的病理性α-syn或路易小體對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用。其病理聚集與炎癥反應(yīng)相互作用，即α-syn的異常聚集可引起神經(jīng)炎癥，而神經(jīng)炎癥反應(yīng)可進(jìn)一步加速α-syn的異常聚集[11]。這種惡性循環(huán)可能導(dǎo)致嗅球內(nèi)大量α-syn的積累，從而導(dǎo)致嗅覺減退的出現(xiàn)。

除此之外，遺傳性PD動(dòng)物模型也證明了嗅覺減退和α-syn的相關(guān)性。大量研究發(fā)現(xiàn)，遺傳性PD模型中描述的嗅覺功能障礙，主要與SNCA基因有關(guān)。Hansen等[12]在過(guò)度表達(dá)α-syn-GFP(綠色熒光蛋白)的轉(zhuǎn)基因小鼠和具有人類α-syn的A53T突變小鼠中都觀察到嗅覺障礙。A53T突變小鼠表現(xiàn)出異常的α-syn積累，膽堿能神經(jīng)元數(shù)量減少，嗅覺系統(tǒng)中乙酰膽堿酯酶活性降低[13]。除了α-syn病理學(xué)，尸檢在PD患者大腦中也發(fā)現(xiàn)了tau病理學(xué)[14]。Tau是一種微管相關(guān)蛋白。過(guò)度磷酸化的tau(P-tau)是神經(jīng)原纖維纏結(jié)的主要成分。當(dāng)tau過(guò)度磷酸化時(shí)，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元變性和死亡。為了證明Tau與PD嗅覺減退之間存在相關(guān)性，Takeda等[15]研究表明前嗅核中的tau水平與杏仁核和內(nèi)嗅皮質(zhì)中路易小體的形成有關(guān)，這兩個(gè)區(qū)域都是大腦中關(guān)鍵的嗅覺區(qū)域。Beauchamp等[16]的研究也進(jìn)一步證明了上述觀點(diǎn)，在PD動(dòng)物模型中，敲除tau蛋白之后，會(huì)導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)功能性的嗅覺缺陷。

PTENα是一種腫瘤抑制因子，它與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系及其潛在機(jī)制也得到了廣泛的研究。據(jù)報(bào)道，它在大腦發(fā)育的不同階段發(fā)揮著不同的作用，包括神經(jīng)元分化、遷移和突觸可塑性調(diào)節(jié)[17]。PTENα在許多類型的組織中都有表達(dá)，尤其是在大腦中的表達(dá)很高。研究發(fā)現(xiàn)，與大腦其他區(qū)域相比，嗅球中PTENα的表達(dá)水平明顯更高。Yuan等[18]研究表明，PTENα可能通過(guò)內(nèi)吞調(diào)節(jié)在維持適當(dāng)水平的受體信號(hào)中發(fā)揮重要作用，從而影響小鼠嗅球的神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)回路的建立，并維持正常的嗅覺功能。相反，PTENα的缺失會(huì)導(dǎo)致嗅球內(nèi)吞作用減少，從而導(dǎo)致神經(jīng)回路建立障礙和嗅覺功能障礙。另外，PTENα突變體H169N在小鼠嗅球中的過(guò)度表達(dá)擾亂了嗅覺功能，進(jìn)一步支持PTENα參與嗅覺調(diào)節(jié)的結(jié)論。

1.2 神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)以及神經(jīng)元的改變 PD患者的多種神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變，有幾種已證實(shí)與嗅覺障礙有關(guān)，包括多巴胺、乙酰膽堿和血清素。多巴胺作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的許多結(jié)構(gòu)中，包括嗅覺系統(tǒng)，尤其是嗅結(jié)節(jié)區(qū)域，由于嗅結(jié)節(jié)和其他中邊緣區(qū)域接收來(lái)自腹側(cè)被蓋的多巴胺能輸入，因此該區(qū)域的多巴胺能缺陷可能導(dǎo)致PD患者的嗅覺功能障礙。為了更清楚地識(shí)別多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT)缺陷與嗅覺減退之間的關(guān)系，Oh等[19]通過(guò)FP-CIT PET和MRI圖像評(píng)估，證明了PD早期尾狀核DAT攝取值與嗅覺功能障礙相關(guān)。Noyce等[20，21]研究也證明了PD嗅覺減退與紋狀體的DAT活性結(jié)合之間存在高度相關(guān)性。隨著深入研究，以神經(jīng)毒素為基礎(chǔ)的PD動(dòng)物模型被廣泛用于誘導(dǎo)黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元的多巴胺能變性。MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6 四氫吡啶)是一種廣泛用于PD模型的神經(jīng)毒素。MPP+被DAT吸收并在多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)積累，通過(guò)抑制電子傳遞鏈的復(fù)合物I引起線粒體損傷和氧化應(yīng)激，被證明在減少PD急性毒素模型中黑質(zhì)紋狀體多巴胺能喪失和運(yùn)動(dòng)損傷方面具有顯著的有益作用。在嚙齒類動(dòng)物中，單次經(jīng)鼻給予MPTP后，觀察到嗅覺辨別的破壞[22]。這種破壞與嗅球多巴胺和去甲腎上腺素水平降低和嗅覺上皮損傷有關(guān)。這表明PD嗅覺減退癥狀與多巴胺能變性顯著相關(guān)。PD患者的乙酰膽堿水平的改變也會(huì)導(dǎo)致嗅覺障礙。Meynert基底核富含產(chǎn)生乙酰膽堿酯酶的神經(jīng)元，在PD患者中表現(xiàn)出大量神經(jīng)元缺失[23]。Bohnen等[24]在使用正電子發(fā)射斷層掃描的研究中，PD患者的賓夕法尼亞大學(xué)氣味識(shí)別測(cè)試(UPSIT)評(píng)分和乙酰膽堿酯酶活性之間存在中度至強(qiáng)相關(guān)性，說(shuō)明了乙酰膽堿與嗅覺喪失之間的潛在關(guān)聯(lián)。第三種可能在PD嗅覺功能障礙發(fā)病機(jī)制中起作用的神經(jīng)遞質(zhì)是血清素。5-羥色胺來(lái)自中縫核，通過(guò)中縫核將投射物發(fā)送到嗅球。因此，在PD病患者的中縫核中發(fā)現(xiàn)了路易病變，嗅球和嗅覺系統(tǒng)其他區(qū)域的5-羥色胺顯著減少，證明5-羥色胺與PD患者的嗅覺減退有關(guān)。

1.3 大腦相關(guān)結(jié)構(gòu)的改變 以往的研究只關(guān)注大腦皮質(zhì)，很少有研究闡明嗅覺損傷和大腦結(jié)構(gòu)改變之間的聯(lián)系。Haewon等[25]測(cè)量了18例特發(fā)性PD伴低嗅覺患者和18例年齡和性別匹配的無(wú)低嗅覺患者的海馬體積，并將海馬體積與嗅覺減退的嚴(yán)重程度相關(guān)聯(lián)，結(jié)果表明PD伴低嗅覺患者的海馬體積明顯較小。因此，PD患者雙側(cè)海馬萎縮意味著中樞嗅覺過(guò)程存在潛在問(wèn)題。另外，Wang等[26]研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，PD患者的嗅球體積減小，嗅溝結(jié)構(gòu)也發(fā)生變化。Tanik等[27]的研究結(jié)果也證明了上述觀點(diǎn)。與健康對(duì)照組相比，PD患者的嗅球體積和嗅溝深度顯著降低。此外，右側(cè)嗅球和左側(cè)殼核的體積，以及右側(cè)嗅溝深度和右側(cè)海馬體積之間存在顯著相關(guān)性。綜上所述，大腦相關(guān)結(jié)構(gòu)的萎縮也會(huì)導(dǎo)致PD患者的嗅覺減退。

2 嗅覺減退與認(rèn)知障礙的相關(guān)性

認(rèn)知障礙是PD前驅(qū)期的NMS之一。迄今為止，已經(jīng)有大量研究證實(shí)了PD患者的嗅覺障礙和認(rèn)知障礙之間存在顯著的相關(guān)性。最近一項(xiàng)研究表明，PD患者的認(rèn)知功能下降程度在伴有嗅覺減退的患者中更嚴(yán)重[28]。由于PD患者的嗅覺功能障礙與多種認(rèn)知缺陷有關(guān)，因此嗅覺減退可作為早期PD患者認(rèn)知能力的敏感標(biāo)志物[29]。認(rèn)知功能由多巴胺能、5-羥色胺能和膽堿能系統(tǒng)控制的多種神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)。多巴胺能神經(jīng)元是一種高度復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，能釋放多巴胺并與目標(biāo)神經(jīng)元(如乙酰膽堿和5-羥色胺)發(fā)生突觸反應(yīng)，從而激活下游信號(hào)級(jí)聯(lián)，進(jìn)一步調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性。研究發(fā)現(xiàn)，PD 患者海馬區(qū)多巴胺減少與嗅覺障礙有顯著相關(guān)性[30]，而多巴胺的減少同樣與PD患者的認(rèn)知障礙有關(guān)。在 PD患者中，由于黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)多巴胺能減少，皮質(zhì)-皮質(zhì)下多巴胺環(huán)路遭到破壞，從而影響認(rèn)知[31]；同時(shí)，多巴胺系統(tǒng)與海馬相互作用，多巴胺的變化可對(duì)海馬依賴的記憶及學(xué)習(xí)能力產(chǎn)生影響。此外，Bohnen 等[32]發(fā)現(xiàn)PD患者的嗅覺減退和認(rèn)知障礙與膽堿能通路的完整性有關(guān)，嗅覺識(shí)別能力與海馬、杏仁核的乙酰膽堿酶活性呈明顯的正相關(guān)，而邊緣系統(tǒng)中的乙酰膽堿酶活性與執(zhí)行、記憶功能相關(guān)，同時(shí)，邊緣皮質(zhì)中膽堿能神經(jīng)失支配與嗅覺受損相關(guān)，故從神經(jīng)生化機(jī)制上可解釋嗅覺減退與認(rèn)知障礙的相關(guān)性。隨著PD病程的進(jìn)展，認(rèn)知障礙程度會(huì)進(jìn)一步加重，從而進(jìn)展為PD癡呆(PDD)。Baba等[33]發(fā)現(xiàn)嗅覺功能障礙與PD癡呆風(fēng)險(xiǎn)之間也可能存在關(guān)聯(lián)。由于與嗅覺功能相關(guān)的幾個(gè)大腦區(qū)域與認(rèn)知能力下降密切相關(guān)，因此嚴(yán)重的嗅覺減退可能會(huì)預(yù)測(cè)PDD的發(fā)展。有研究顯示，PDD患者的新皮質(zhì)、邊緣和基底節(jié)區(qū)域的多巴胺能、5-羥色胺能和去甲腎上腺素能神經(jīng)分布普遍存在缺陷[34]。同樣，這些神經(jīng)遞質(zhì)的改變也會(huì)導(dǎo)致PD患者的嗅覺減退，因此PD嗅覺減退可以作為PDD的標(biāo)志。

除了神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)作用，大腦相關(guān)皮質(zhì)的萎縮也可以解釋嗅覺減退與認(rèn)知障礙之間的相關(guān)性。Lee 等[35]研究發(fā)現(xiàn)PD伴嗅覺減退患者的認(rèn)知相關(guān)大腦灰質(zhì)萎縮，以梨狀皮質(zhì)、眶額皮質(zhì)等嗅覺皮質(zhì)更明顯，該解剖結(jié)構(gòu)提示兩者存在密切關(guān)系。許多研究表明海馬體萎縮與嗅覺損傷有關(guān)，這意味著海馬體是認(rèn)知損傷和嗅覺減退之間的關(guān)鍵聯(lián)系。另外，一些與記憶和嗅覺相關(guān)的大腦區(qū)域，尤其是海馬旁回，在認(rèn)知能力下降的PD患者中發(fā)生改變[36]。海馬旁回是一種與海馬結(jié)構(gòu)相鄰的大腦結(jié)構(gòu)，主要由內(nèi)嗅皮質(zhì)構(gòu)成，作為傳入信息的整合站，整合后的信息隨后被發(fā)送到海馬結(jié)構(gòu)和大腦的其他區(qū)域，如杏仁核和紋狀體。由于內(nèi)嗅皮質(zhì)直接接收嗅覺輸入，因此海馬旁回的萎縮可能會(huì)干擾嗅覺相關(guān)反應(yīng)。同樣，由于杏仁核和海馬結(jié)構(gòu)涉及記憶處理的幾個(gè)方面，因此海馬旁回的損傷不可避免地會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知障礙[37]。綜上，PD患者的嗅覺減退與認(rèn)知障礙存在顯著的相關(guān)性。

3 嗅覺減退與情感障礙的相關(guān)性

精神癥狀是PD的重要非運(yùn)動(dòng)特征，包括抑郁、焦慮等，這些疾病的病理生理學(xué)可能與廣泛的腦干和皮質(zhì)神經(jīng)元丟失以及病理性的α-syn的異常聚集有關(guān)。大量的文獻(xiàn)表明，嗅覺功能的破壞會(huì)導(dǎo)致情緒狀態(tài)紊亂。然而，對(duì)于這兩者的神經(jīng)基礎(chǔ)研究甚少。抑郁癥是最常見的神經(jīng)精神疾病之一，也是PD前驅(qū)期的非運(yùn)動(dòng)特征之一。據(jù)報(bào)道，超過(guò)2.64億不同年齡段的人受到抑郁癥的影響。有證據(jù)表明，參與PD發(fā)病機(jī)制的幾個(gè)因素，如多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺的消耗，以及額葉皮質(zhì)和邊緣回路的破壞，可能會(huì)導(dǎo)致PD患者的抑郁癥[38]。此外，焦慮和抑郁與5-羥色胺能和去甲腎上腺素能通路的改變有關(guān)，這些通路與額葉和皮質(zhì)下區(qū)域的多巴胺能變性相互作用。神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)與抑郁相關(guān)的大腦異常區(qū)域主要位于額葉和紋狀體，以及皮質(zhì)下或邊緣結(jié)構(gòu)，包括丘腦、杏仁核、海馬、前扣帶回皮質(zhì)和島葉[39]。在前額葉區(qū)域，PD抑郁癥患者的神經(jīng)活動(dòng)增加，前額葉和邊緣結(jié)構(gòu)之間的功能連接減少。嗅覺在抑郁癥研究中受到廣泛關(guān)注，并可能為感官功能和情緒之間的聯(lián)系提供一些見解。嗅覺不同于其他感覺方式，因?yàn)樾嵊X的輸入基本上繞過(guò)丘腦，幾乎直接投射到與情緒調(diào)節(jié)和情緒狀態(tài)有關(guān)的大腦中心。嗅球中的嗅覺處理通過(guò)與邊緣系統(tǒng)和大腦皮質(zhì)直接聯(lián)系，氣味分子與鼻嗅上皮感覺神經(jīng)元的嗅覺受體結(jié)合，投射到嗅球，隨后投射到次級(jí)嗅覺區(qū)域，包括前嗅核、嗅結(jié)節(jié)、內(nèi)嗅皮質(zhì)、梨狀皮質(zhì)和皮質(zhì)杏仁核，然后，該信號(hào)進(jìn)一步傳輸?shù)狡渌竽X中心，包括海馬、丘腦、島葉腹側(cè)前葉、眶額皮質(zhì)和腹側(cè)被蓋區(qū)[40]。因此，嗅覺系統(tǒng)似乎可以直接進(jìn)入知覺處理的皮質(zhì)中心以及與情緒處理有關(guān)的大腦區(qū)域。此外，抑郁癥發(fā)作后嗅覺結(jié)構(gòu)的解剖損傷已在人類大腦中觀察到。核磁共振成像(MRI)顯示，抑郁會(huì)導(dǎo)致嗅球體積減小，嗅球體積減小的程度與抑郁的嚴(yán)重程度相關(guān)[41]。因此，嗅球體積的大小可能是增強(qiáng)抑郁癥易感性的一個(gè)生物標(biāo)志物。除此之外，抑郁癥患者的海馬、杏仁核、扣帶回皮質(zhì)的體積也有所減少[42]。海馬和杏仁核接收來(lái)自嗅覺系統(tǒng)的投射信息，同時(shí)，在情緒學(xué)習(xí)和記憶的調(diào)節(jié)中也發(fā)揮關(guān)鍵作用[43]，因此，嗅覺和抑郁之間存在聯(lián)系是由于嗅覺和情緒處理共同的解剖結(jié)構(gòu)(杏仁核、海馬、眶額皮質(zhì)、前額葉皮質(zhì)、伏隔核、海馬旁回、腦島、腹側(cè)紋狀體)受到影響。以上這些介導(dǎo)情緒應(yīng)激反應(yīng)和嗅覺信號(hào)處理的神經(jīng)結(jié)構(gòu)重疊表明嗅覺結(jié)構(gòu)可能與情緒障礙有關(guān)，并可以解釋為什么抑郁癥往往伴隨嗅覺功能的改變。

為了深入了解與抑郁癥有關(guān)的神經(jīng)回路，許多人轉(zhuǎn)向了動(dòng)物模型。嚙齒類動(dòng)物抑郁樣行為模型中與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的改變可能導(dǎo)致嗅覺功能紊亂。Li等[44，45]在抑郁癥動(dòng)物模型中，觀察到嗅覺受體數(shù)量減少，嗅覺辨別受損，以及嗅球和海馬中的神經(jīng)發(fā)生減少。雖然許多研究表明海馬神經(jīng)發(fā)生減少與抑郁樣癥狀風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在關(guān)聯(lián)，但很少有研究測(cè)試重度抑郁和嗅球的神經(jīng)發(fā)生之間的關(guān)系，Rochet等[46]發(fā)現(xiàn)在抑郁癥動(dòng)物模型中，神經(jīng)發(fā)生減少能夠恢復(fù)海馬以及嗅球中的神經(jīng)發(fā)生水平。Chen等[47]研究發(fā)現(xiàn)，短暫的嗅覺剝奪會(huì)導(dǎo)致小鼠的情緒和認(rèn)知障礙。此外，韁核是參與嗅覺信息向大腦其他區(qū)域的傳遞的通路，也被證實(shí)可能在抑郁癥中受到影響。嚙齒動(dòng)物雙側(cè)眼球切除模型顯示，抑郁癥期間韁核細(xì)胞凋亡水平較高，這可能有助于其在抑郁癥伴嗅覺障礙中的作用[48]。以上動(dòng)物研究證實(shí)了嗅覺減退與情緒障礙之間的相關(guān)性。研究抑郁癥與嗅覺功能之間的關(guān)系有可能為疾病的可能神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)、癥狀表達(dá)以及治療和干預(yù)的可能新靶點(diǎn)提供獨(dú)特見解，因此進(jìn)一步的研究對(duì)于彌合目前關(guān)于抑郁癥與嗅覺功能之間關(guān)系的差距至關(guān)重要。

4 嗅覺減退與睡眠障礙的相關(guān)性

快速眼動(dòng)睡眠行為障礙(REM sleep behavioral disorder，RBD)是PD患者的前驅(qū)期非運(yùn)動(dòng)癥狀之一。臨床表現(xiàn)為快速眼動(dòng)睡眠期間的痙攣、發(fā)聲和復(fù)雜的運(yùn)動(dòng)行為，同時(shí)伴有生理性肌肉無(wú)力癥。研究表明，大腦結(jié)構(gòu)的病理學(xué)改變可能會(huì)導(dǎo)致RBD，如藍(lán)斑核、外側(cè)嗅下核、中縫背核、巨細(xì)胞核等結(jié)構(gòu)的損傷可能會(huì)減少對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的抑制，從而導(dǎo)致RBD[49]。Chen等[50]研究發(fā)現(xiàn)，PD伴有嗅覺減退的患者有更多的NMS，尤其是RBD。然而，RBD中嗅覺減退的病理基礎(chǔ)尚不清楚，這可能與PD前驅(qū)期RBD患者不同的病理學(xué)損害與神經(jīng)解剖學(xué)退行性變模式有關(guān)。嗅覺系統(tǒng)和腦干下部的突觸核蛋白病理學(xué)代表了大腦疾病的起始部位。根據(jù)Braak假說(shuō)，早期病理學(xué)始于嗅球和下腦干，隨著病程的進(jìn)展，上升到中腦和皮質(zhì)[51]。嗅束位于嗅球，其中的一部分纖維來(lái)自腦干的中縫核和藍(lán)斑，發(fā)自藍(lán)斑的去甲腎上腺素能纖維以及來(lái)自黑質(zhì)的多巴胺能纖維部分投射到嗅區(qū)中央核，這些神經(jīng)通路影響嗅球中的球旁細(xì)胞分泌多巴胺，從而影響嗅覺功能。而快速動(dòng)眼睡眠(REM)期睡眠受腦干的中縫核及藍(lán)斑控制，RBD 患者病理學(xué)改變主要累及腦干核團(tuán)(藍(lán)斑核、腦橋被蓋核)，影響腦干與嗅覺通路聯(lián)系的神經(jīng)纖維，從而造成嗅覺障礙。因此RBD理論上可能與PD的嗅覺障礙相關(guān)。另外，大量研究證明RBD患者的發(fā)生是由于邊緣系統(tǒng)的直接損傷，而嗅覺系統(tǒng)與海馬、丘腦和額葉皮質(zhì)有著相對(duì)直接的聯(lián)系。Mazza等[52]使用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描的腦成像研究報(bào)告，與對(duì)照組相比，RBD患者的額葉、顳葉和頂葉皮質(zhì)區(qū)域的灌注減少，這證明了中邊緣通路在RBD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，其被認(rèn)為是嗅覺障礙和RBD發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵，由于這二者在大腦相關(guān)區(qū)域的病理改變有重疊，因此可以解釋兩者之間的相關(guān)性。嗅覺結(jié)構(gòu)在PD等神經(jīng)退行性疾病中早期參與，因此嗅覺功能障礙應(yīng)被視為RBD的重要標(biāo)志物。

除了在解剖結(jié)構(gòu)上的相關(guān)性，PD嗅覺減退以及RBD與黑質(zhì)多巴胺能的退行性變有關(guān)。對(duì)RBD患者進(jìn)行的橫斷面研究顯示，多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT)結(jié)合與快速眼動(dòng)睡眠期間的嗅覺功能障礙和肌電活動(dòng)的嚴(yán)重程度有關(guān)。Jennings等[53]研究發(fā)現(xiàn)，伴有嗅覺減退和DAT缺陷的受試者比不伴有DAT缺陷的低嗅覺受試者更可能容易出現(xiàn)RBD，這項(xiàng)研究結(jié)果支持了黑質(zhì)多巴胺能變性和嗅覺喪失以及RBD之間的聯(lián)系。同時(shí)，Du?ek等[54]發(fā)現(xiàn)RBD患者中肌電圖肌肉活動(dòng)也與黑質(zhì)多巴胺能退行性變的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Valencia等[55]研究表明，REM睡眠期間的異常肌肉活動(dòng)可能反映了亞藍(lán)核和或腹內(nèi)側(cè)髓質(zhì)的變性，由于該髓質(zhì)在解剖學(xué)上靠近黑質(zhì)，因此在RBD中，一旦該髓質(zhì)受到α-syn的影響達(dá)到一定程度，α-syn病理學(xué)就可能擴(kuò)散到相鄰的黑質(zhì)。多巴胺能神經(jīng)傳遞的亞臨床損害可能對(duì)參與REM睡眠調(diào)節(jié)的腦橋或髓質(zhì)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生疊加效應(yīng)，從而加重REM睡眠期間受損的肌張力控制。上述研究結(jié)果證明了嗅覺減退以及RBD與多巴胺能退行性變方面的相關(guān)性。然而，二者的具體機(jī)制仍尚不清楚。RBD作為PD前驅(qū)期非運(yùn)動(dòng)癥狀的較為敏感的特異性標(biāo)志物，其病理機(jī)制與其他非運(yùn)動(dòng)癥狀的相關(guān)性還有待進(jìn)一步的探索。

5 小 結(jié)

綜上，嗅覺減退的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果，目前對(duì)于嗅覺減退病理機(jī)制的研究尚處于初步探索階段，主要通過(guò)尸檢、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及影像學(xué)等手段進(jìn)行研究，其病理生理機(jī)制主要涉及PD相關(guān)蛋白的異常聚集、中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域的神經(jīng)元的丟失和神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的改，以及大腦解剖結(jié)構(gòu)的異常等方面。嗅覺減退、睡眠障礙、認(rèn)知障礙以及精神障礙是影響PD患者生活質(zhì)量的重要因素，因此研究嗅覺減退與其他NMS在生理病理機(jī)制方面的相關(guān)性將有助于更好地預(yù)防及治療PD。嗅覺減退作為PD最早出現(xiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，其檢測(cè)手段主要有賓夕法尼亞大學(xué)氣味鑒定測(cè)試(UPSIT)、五味嗅覺測(cè)試、電生理以及神經(jīng)影像等，較為簡(jiǎn)便、客觀，可能作為PD前驅(qū)期的特異性標(biāo)志。及時(shí)對(duì)嗅覺減退的PD患者進(jìn)行干預(yù)治療，可降低其他NMS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。未來(lái)要把血清、血脂、腦脊液等標(biāo)志物納入研究，相關(guān)技術(shù)的突破可能為PD的治療帶來(lái)新的希望。在臨床方面要進(jìn)行更大樣本的研究，為NMS之間的相關(guān)性提供更多的臨床支持，同時(shí)也要開展更多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以更深入地探索PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的發(fā)生的具體機(jī)制，以指導(dǎo)對(duì)PD的早期診斷和干預(yù)治療。