和禎泉，孫 濤綜述，牛建國審校

癲癇是以腦神經(jīng)元異常放電引起反復(fù)癲癇發(fā)作為特征的腦功能失調(diào)綜合征，被世界衛(wèi)生組織列為重點(diǎn)防治的五大神經(jīng)精神疾病之一。癲癇患者常共患其它疾病，加大了診斷處理難度，增加了致殘率和死亡率，嚴(yán)重影響癲癇患者的生活質(zhì)量。2017年國際抗癲癇聯(lián)盟就明確指出“自癲癇診斷明確后就應(yīng)該考慮到共患病的問題，包括精神異常、認(rèn)知障礙、睡眠障礙、心血管及呼吸系統(tǒng)異常、癲癇猝死(sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP)、偏頭痛等”。

睡眠呼吸障礙(sleep disorders breathing，SDB)是指一組以睡眠期間反復(fù)發(fā)生間歇性呼吸暫停為特征的呼吸障礙，包括阻塞性睡眠呼吸暫停障礙(obstructive sleep apnea，OSA) 綜合征、中樞性睡眠呼吸暫停綜合征、鼾癥、睡眠低通氣綜合征、肥胖低通氣綜合征等，通常表現(xiàn)為正常睡眠結(jié)構(gòu)的紊亂，常引發(fā)交感神經(jīng)系統(tǒng)異常激活、低氧血癥、高碳酸血癥、腦血流異常等癥狀[1]。目前，大多數(shù)癲癇共患睡眠呼吸障礙的研究仍處于流行病學(xué)研究的狀態(tài)，且受到研究方法學(xué)等的諸多限制；查到的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道多為回顧性臨床研究設(shè)計(jì)和分析，較少有基礎(chǔ)性研究。可見，癲癇共患睡眠呼吸障礙在臨床中逐漸得以重視，但是關(guān)注度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，對其機(jī)制的探索更少。本綜述將對近期癲癇共患睡眠呼吸障礙的研究現(xiàn)狀進(jìn)行概述。

1 癲癇與睡眠障礙

流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，10%～47.5%的癲癇患者存在不同程度的睡眠障礙，嚴(yán)重影響了癲癇患者的生活質(zhì)量。據(jù)報(bào)道，常見的與睡眠相關(guān)癲癇綜合征包括睡眠相關(guān)過度運(yùn)動性癲癇、伴有中央顳葉棘波的兒童良性癲癇、獲得性癲癇性失語(Landau-Kleffner綜合征)、伴慢波睡眠中持續(xù)棘慢波的癲癇，Lennox-Gastaut綜合征和青少年肌陣攣性癲癇[2，3]。Minecan等人回顧分析癲癇患者在不同睡眠階段的癲癇發(fā)作率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)95%的癲癇發(fā)作發(fā)生在非快速眼動(non-rapid eye movement，NREM)睡眠期間，其中N2期占 61%，N1期占20%，N3期和N4期共占14%，僅有5%的癲癇發(fā)作發(fā)生在快速眼動(rapid eyes movement，REM)睡眠[4]。分析原因，可能是NREM睡眠期間呈現(xiàn)的高振幅、非連續(xù)的慢波的腦電圖模式與癲癇發(fā)作放電模式高度同步，從而促進(jìn)癲癇發(fā)作。此外，睡眠剝奪和睡眠不足被認(rèn)為可以激活發(fā)作期間的癲癇樣放電，促進(jìn)癲癇發(fā)作。

2 癲癇與呼吸障礙

多項(xiàng)報(bào)告指出，癲癇患者表現(xiàn)為呼吸抑制、呼吸暫停、呼吸紊亂等呼吸障礙。SUDEP是慢性難治性癲癇患者最常見的死亡原因，癲癇發(fā)作期間和發(fā)作后引發(fā)的呼吸抑制在SUDEP中起著重要的作用。Tio等人對41例顳葉癲癇患者進(jìn)行多模式呼吸監(jiān)測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該人群中中樞性呼吸暫停(ictal central apnea，ICA)發(fā)生率為79.9%，其中內(nèi)側(cè)顳葉癲癇患者和外側(cè)顳葉癲癇患者中ICA發(fā)生率無顯著差異[5]。Jansen等人也報(bào)道了在兒童難治性顳葉癲癇患者中發(fā)現(xiàn)呼吸緩慢，以及在兒童失神癲癇中發(fā)現(xiàn)呼吸調(diào)控紊亂的現(xiàn)象[6]。

3 癲癇與OSA共患情況

睡眠呼吸障礙尤其是OSA為癲癇常見的共患病，相關(guān)報(bào)道可以追溯到1981年[7]。研究顯示，OSA的常見危險因素也是癲癇的誘發(fā)因素，特別是高齡、男性、肥胖[8]。此外，對于藥物難治性癲癇、夜間發(fā)作患者，以及使用抗癲癇藥物、迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療等的癲癇患者[9]，特別容易共患睡眠呼吸暫停。癲癇發(fā)作可以加重OSA。據(jù)報(bào)道，額葉和顳葉的癇樣放電會加重睡眠呼吸障礙，可能與該腦區(qū)內(nèi)下行投射至腦干呼吸中樞區(qū)域的神經(jīng)元有關(guān)。而Malow等認(rèn)為，癲癇發(fā)作影響了丘腦睡眠-覺醒功能，也影響睡眠各階段的轉(zhuǎn)換，從而加重OSA[10]。

OSA也可能增加癲癇發(fā)生的風(fēng)險。OSA導(dǎo)致睡眠結(jié)構(gòu)的變化，患者主要表現(xiàn)為NREM 睡眠的N2期睡眠增加，N3期和REM期睡眠減少[11]?？紤]到癲癇發(fā)作通常發(fā)生在NREM睡眠，特別是N2期睡眠，而OSA增加了N2期睡眠，這可能會影響癲癇發(fā)生。

臨床研究顯示，治療OSA有助于緩解癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度，而治療癲癇后睡眠呼吸障礙也得到了緩減。持續(xù)氣道正壓通氣是OSA的首選、常規(guī)治療方案，可以幫助患者明顯改善癲癇發(fā)作癥狀。Pornsriniyom等[12]對9例難治性癲癇患者給予持續(xù)氣道正壓通氣治療，發(fā)現(xiàn)癲癇棘波出現(xiàn)率減少77.9%，且在重度OSA組尤為明顯。Shirani等報(bào)道了經(jīng)懸雍垂-腭-咽成形術(shù)治療的癲癇患者10 y隨訪結(jié)果，顯示患者未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作[13]。而共患OSA的難治性癲癇患者經(jīng)過額葉致癇灶切除手術(shù)治療后，不僅癲癇發(fā)作情況得到有效控制，OSA癥狀也得到顯著緩解[14]。

4 癲癇治療與睡眠呼吸障礙

據(jù)報(bào)道，多種抗癲癇藥物與睡眠或呼吸障礙體重有關(guān)。首先，與單藥治療相比，抗癲癇藥物聯(lián)合治療可能增加耐藥癲癇患者的肥胖風(fēng)險，從而增加OSA發(fā)病的風(fēng)險。導(dǎo)致體重增加的抗癲癇藥物包括左乙拉西坦、丙戊酸鈉、普瑞巴林、帕拉帕特，其中高達(dá)50%使用丙戊酸鈉的患者2～3 m后出現(xiàn)體重增加的情況。其次，抗癲癇藥物常有鎮(zhèn)靜或者提高警覺性的作用，可能直接地影響患者的睡眠結(jié)構(gòu)。據(jù)報(bào)道，苯妥英鈉會減少睡眠潛伏期；苯巴比妥和加巴噴丁可減少睡眠潛伏期和睡眠喚醒期；普瑞巴林、卡馬西平可增加慢波睡眠(SWS、N3睡眠)；而左乙拉西坦可減少慢波睡眠；加巴噴丁可以增加REM睡眠，而苯巴比妥和苯妥英鈉則減少REM睡眠[15]。還有報(bào)道指出苯妥英鈉、苯巴比妥、丙戊酸鈉、加巴噴丁、普瑞巴林、左乙拉西坦等抗癲癇藥物可能會導(dǎo)致日間嗜睡[16]。此外，鎮(zhèn)靜催眠類藥物苯二氮卓類藥物常用于治療耐藥性癲癇，該類藥物使用與上呼吸道肌肉張力降低和缺氧時通氣反應(yīng)相關(guān)[17]。

迷走神經(jīng)刺激(vagus nerve stimulation，VNS)常用于難治性癲癇的治療，但VNS存在可能并發(fā)睡眠呼吸障礙的風(fēng)險。多項(xiàng)研究表明，VNS可改變睡眠期間的呼吸頻率和幅度，導(dǎo)致阻塞性或中樞性呼吸暫停，引起間歇性缺氧和低碳酸血癥[18，19]。其機(jī)制尚不清楚，Zambrelli等人認(rèn)為VNS可能引發(fā)喉部運(yùn)動功能改變而影響呼吸功能[9]。而Louis等人在VNS治療難治性癲癇時發(fā)現(xiàn)，VNS電流參數(shù)調(diào)減后消除了夜間喘鳴的情況[20]?？梢妼ふ矣行Т碳し桨福催m當(dāng)改變刺激頻率、輸出電流或脈寬等參數(shù)，在VNS治療癲癇并防止并發(fā)睡眠呼吸障礙中是起到積極作用的。

5 癲癇共患睡眠呼吸障礙可能涉及的機(jī)制

癲癇共患睡眠呼吸障礙是個復(fù)雜的病理生理過程，涉及的作用機(jī)制可能非常復(fù)雜，目前未見明確的報(bào)道。本綜述結(jié)合癲癇、睡眠障礙、呼吸障礙三者共性或兩兩交點(diǎn)，分析、綜述了幾個可能的作用機(jī)制。

5.1 自主神經(jīng)系統(tǒng)異常激活 臨床數(shù)據(jù)顯示，不同類型的SDB都可以引起自主神經(jīng)系統(tǒng)的異常激活。在癲癇猝死中，人們也充分認(rèn)識到癲癇發(fā)作與自主神經(jīng)系統(tǒng)，以及心肺功能的相關(guān)性。前腦的癲癇放電可以顯著地誘導(dǎo)自主神經(jīng)系統(tǒng)激活，并破壞髓質(zhì)呼吸中樞的活動，從而導(dǎo)致阻塞性或中樞性呼吸暫停死亡[21]。下丘腦室旁核(Paraventricular nucleus，PVN)是調(diào)節(jié)交感神經(jīng)的重要核團(tuán)，PVN核團(tuán)中的小細(xì)胞神經(jīng)元可以投射到延髓頭端腹外側(cè)區(qū)和脊髓中間外側(cè)核，與調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活動有關(guān)[22]。我們課題組前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示在癲癇大鼠PVN內(nèi)cFos陽性細(xì)胞數(shù)明顯增多，提示PVN內(nèi)大量神經(jīng)元在癲癇發(fā)作后被激活[23]，推測PVN在癲癇及睡眠呼吸障礙中發(fā)揮作用。

5.2 呼吸中樞受到影響 呼吸中樞分布于大腦皮質(zhì)、間腦、腦干、脊髓等中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，是可以調(diào)節(jié)呼吸運(yùn)動和產(chǎn)生呼吸節(jié)律的幾大神經(jīng)元群體。通過對癲癇監(jiān)護(hù)期間發(fā)生SUDEP的病例心肺資料數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)SUDEP主要是由于全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作后引起的中樞介導(dǎo)的心肺功能嚴(yán)重改變而引起的，表明呼吸抑制是猝死的主要因素[24]。在人類和動物模型中，刺激杏仁核、海馬、島葉等區(qū)域會導(dǎo)致呼吸抑制，產(chǎn)生呼吸暫停、低氧血癥等。其中杏仁體引發(fā)的呼吸抑制在不同類型癲癇患者中都有被檢測到，但患者卻沒有感受或意識到自己已經(jīng)發(fā)生了呼吸困難的癥狀。Rhone等人將杏仁體基底內(nèi)側(cè)區(qū)、皮質(zhì)和內(nèi)側(cè)區(qū)、移行區(qū)、中介核部位稱為杏仁體呼吸抑制區(qū)[25]。這些發(fā)現(xiàn)也提示前腦和腦干呼吸網(wǎng)絡(luò)之間存在著密切的聯(lián)系，推測邊緣系統(tǒng)等區(qū)域?qū)δX干呼吸中樞的輸入可以影響呼吸狀態(tài)，并在癲癇中發(fā)揮作用。

5.3 腦干區(qū)域的播散性去極化 播散性去極化(spreading depolarization，SD)是一種發(fā)生在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的病理狀態(tài)，與過量的谷氨酸釋放和細(xì)胞外鉀升高有關(guān)，典型特征是神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞緩慢傳導(dǎo)的去極化而引起突觸活動暫時抑制，SD以波的形式產(chǎn)生，一般為2-6 mm/min的傳播速度從發(fā)源處向周圍遠(yuǎn)處擴(kuò)散[26]。Aiba等通過Kv1.1和Scn1a基因突變小鼠來驗(yàn)證腦干SD與心肺異常之間的關(guān)系，提出腦干區(qū)域的SD可能是癲癇猝死的關(guān)鍵[27]。

5.4 睡眠-覺醒相關(guān)神經(jīng)通路異常 癲癇與睡眠-覺醒、晝夜節(jié)律有著密切關(guān)系，睡眠-覺醒相關(guān)神經(jīng)通路可能也參與了癲癇發(fā)生和發(fā)展。癲癇發(fā)作常發(fā)生在NREM睡眠期間，位于下丘腦腹外側(cè)區(qū)的視前區(qū)在整個NREM睡眠期間表現(xiàn)活躍。下丘腦的視交叉上核(suprachiasmatic nucleus，SCh)與晝夜節(jié)律相關(guān)，被稱為哺乳動物晝夜節(jié)律起搏器，也參與睡眠-覺醒調(diào)節(jié)，有報(bào)道指出癲癇發(fā)作后SCh中cFos的表達(dá)減少[28]，提示癲癇發(fā)作后SCh活躍程度減少。此外，5-羥色胺能系統(tǒng)在癲癇共患呼吸睡眠障礙中可能起著關(guān)鍵作用。據(jù)報(bào)道，腦干下段的5-羥色胺能系統(tǒng)在癲癇發(fā)作及發(fā)作后的心肺功能改變中起著作用，而腦干上段的5-羥色胺能系統(tǒng)與覺醒-睡眠相關(guān)[29]。

5.5 下丘腦Orexin神經(jīng)元參與癲癇、睡眠和呼吸功能調(diào)控 Orexin又稱為hypocretin，是一種興奮性神經(jīng)肽激素，包括Orexin-A和Orexin-B。Orexin神經(jīng)元胞體僅分布于下丘腦背外側(cè)區(qū)，如背外側(cè)核和穹隆周圍核團(tuán)等，其神經(jīng)軸突卻廣泛投射于大腦皮質(zhì)、下丘腦、丘腦、腦干和脊髓等多個區(qū)域。研究表明，Orexin系統(tǒng)可能參與了能量代謝、攝食、呼吸、睡眠-覺醒以及學(xué)習(xí)與記憶等多種功能的調(diào)節(jié)[30]。

Orexin參與癲癇發(fā)生。將Orexin注入大鼠大腦皮質(zhì)運(yùn)動區(qū)后可誘導(dǎo)癲癇樣發(fā)作[31]，而將Orexin受體拮抗劑注入戊四氮致癇大鼠海馬，可降低癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度[32]。多項(xiàng)研究顯示不同類型癲癇發(fā)作后腦內(nèi)Orexin-A水平，以及血漿Orexin-A濃度都有所增加。我們課題組也發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作后Orexin神經(jīng)元被明顯激活[23]。

Orexin參與覺醒-睡眠功能調(diào)控。Orexin介導(dǎo)睡眠到覺醒的轉(zhuǎn)換，發(fā)揮促覺醒的作用[33]。Orexin神經(jīng)元在REM睡眠和NREM睡眠時都呈現(xiàn)出很低的放電水平，而在清醒狀態(tài)時表現(xiàn)為高水平放電。將Orexin-A注入大鼠腦室內(nèi)，可增加覺醒時間。Orexin受體拮抗劑已經(jīng)成為治療失眠的一種新途徑[34]。

Orexin參與呼吸功能調(diào)控。功能學(xué)實(shí)驗(yàn)研究表明，側(cè)腦室注入Orexin-A可增加呼吸頻率和潮氣量，興奮大鼠呼吸活動。解剖學(xué)研究表明，Orexin神經(jīng)元的神經(jīng)纖維可以投射到延髓區(qū)域呼吸相關(guān)的核團(tuán)。

Orexin參與OSA及相關(guān)功能調(diào)控。據(jù)報(bào)道OSA患者血漿Orexin-A水平明顯低于健康對照[35]。對青少年實(shí)施減肥外科手術(shù)治療OSA的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)后3 w OSA患者瘦素水平下降，而Orexin水平顯著升高[36]。

綜上所述，癲癇共患睡眠呼吸障礙嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，甚至可能引發(fā)癲癇猝死。在癲癇等眾多慢性疾病的臨床治療過程中將SDB考慮為共病而進(jìn)行長期干預(yù)和管理具有重要的意義。而目前對癲癇共患睡眠呼吸障礙的機(jī)制理解甚少，因此闡明癲癇共患睡眠呼吸障礙的神經(jīng)生物學(xué)等相關(guān)機(jī)制，對于癲癇和睡眠呼吸障礙的臨床治療具有重要意義。