全球50歲以下人群癌癥發(fā)病率上升

美國科學(xué)家進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，早發(fā)型癌癥（50歲之前被診斷為癌癥，包括乳腺癌、結(jié)腸癌、食管癌、腎癌、肝癌和胰腺癌等）的發(fā)病率，從1990年開始在世界范圍內(nèi)急劇上升?？茖W(xué)家利用文獻(xiàn)和網(wǎng)絡(luò)中的可用數(shù)據(jù)對(duì)此趨勢(shì)進(jìn)行了廣泛分析，包括可能導(dǎo)致這一趨勢(shì)的早期生活暴露信息。研究結(jié)果9月6日發(fā)表于《自然評(píng)論—臨床腫瘤學(xué)》。

“我們從數(shù)據(jù)中觀察到所謂的‘出生隊(duì)列效應(yīng)’表明，每一組出生時(shí)間較晚的人在以后的生活中患癌癥風(fēng)險(xiǎn)更高，這可能與他們年輕時(shí)接觸到的風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)。”布里格姆婦女醫(yī)院教授Shuji Ogino說。這種風(fēng)險(xiǎn)在每一代人中都在增加。例如，1960年出生的人在50歲之前患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)比1950年出生的人更高。研究人員預(yù)測(cè)，這種風(fēng)險(xiǎn)將在未來幾代人中繼續(xù)攀升。

研究人員首先分析了2000年至2012年間全球50歲以下成年人中14種不同癌癥的發(fā)病率；然后搜索了現(xiàn)有研究，探討了可能的風(fēng)險(xiǎn)因素趨勢(shì)，包括一般人群的早期生活暴露；最后，他們研究了描述早發(fā)型癌癥與50歲后診斷的晚發(fā)型癌癥的臨床和生物學(xué)腫瘤特征的文獻(xiàn)。發(fā)現(xiàn)在過去幾十年中，包括飲食、體重、生活方式、環(huán)境和微生物群在內(nèi)的早期生活暴露發(fā)生了重大變化。因此，他們假設(shè)西式飲食和生活方式等因素可能是導(dǎo)致早發(fā)型癌癥流行的原因。

自20世紀(jì)50年代以來，深加工食品、含糖飲料、久坐等風(fēng)險(xiǎn)因素都顯著增加，研究人員推測(cè)這與微生物群的改變有關(guān)。在他們研究的14種癌癥類型中，8種與消化系統(tǒng)有關(guān)。研究人員還發(fā)現(xiàn)，雖然成年人的睡眠時(shí)間在過去幾十年里并沒有發(fā)生巨大變化，但如今兒童的睡眠時(shí)間比幾十年前少得多。

研究小組承認(rèn)，某些癌癥類型發(fā)病率增加，部分原因是癌癥篩查的早期發(fā)現(xiàn)。盡管無法精確衡量有多大比例可以完全歸因于篩查和早期檢測(cè)，但他們指出，許多癌癥的發(fā)病率增加不太可能僅僅是加強(qiáng)篩查的結(jié)果。（來源：中國科學(xué)報(bào)）

科研人員發(fā)現(xiàn)與腫瘤免疫治療相關(guān)的選擇性CSF1R激酶抑制劑

近日，中科院合肥研究院健康所（中國科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院一體化發(fā)展單位）劉青松藥學(xué)團(tuán)隊(duì)研發(fā)出一種針對(duì)腫瘤免疫治療藥物靶點(diǎn)CSF1R激酶的選擇性小分子抑制劑IHMT-CSF1R-833。該研究成果在線發(fā)表于國際期刊European Journal of Medicinal Chemistry。

集落刺激因子-1受體（colony-stimulating factor 1 receptor,CSF1R）屬于Ⅲ型蛋白酪氨酸激酶受體家族，是控制腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞極化的關(guān)鍵分子。

在該研究中，科研人員采用Ⅱ型激酶抑制劑的設(shè)計(jì)策略，通過構(gòu)效關(guān)系研究和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)了一種吡咯并嘧啶類的新型CSF1R抑制劑IHMT-CSF1R-833。該化合物對(duì)CSF1R激酶具有高抑制活性，并且取得了對(duì)同家族其它亞型激酶的選擇性（38～583倍），同時(shí)在激酶組中也表現(xiàn)出良好的選擇性。體外實(shí)驗(yàn)研究表明，IHMT-CSF1R-833能夠抑制CSF1R下游信號(hào)通路的磷酸化，并且可以劑量依賴性地促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞向M1型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變。此外，IHMT-CSF1R-833表現(xiàn)出良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。體內(nèi)藥效研究顯示，在M-NFS-60細(xì)胞構(gòu)建的小鼠移植瘤模型中，IHMTCSF1R-833能夠有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。這項(xiàng)研究為針對(duì)CSF1R的靶向藥物研發(fā)提供了新的先導(dǎo)化合物。（來源：中國科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院）

三陰性乳腺癌精準(zhǔn)治療新方向

腔面雄激素受體型（LAR）亞型乳腺癌，對(duì)現(xiàn)有的精準(zhǔn)治療策略不太敏感。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科邵志敏、江一舟教授領(lǐng)銜團(tuán)隊(duì)發(fā)布的一項(xiàng)研究顯示，“鐵死亡”在LAR型三陰性乳腺癌中表現(xiàn)更為活躍，以“谷胱甘肽過氧化物酶4”（GPX4）為核心的谷胱甘肽代謝在LAR型三陰性乳腺癌的“鐵死亡”調(diào)控中具有重要地位。

團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn)，GPX4抑制劑不僅可通過促進(jìn)“鐵死亡”抑制腫瘤，還可重塑腫瘤免疫微環(huán)境，其與免疫治療聯(lián)用，可進(jìn)一步激活腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞，雙藥療效顯著高于單藥治療。這意味著，GPX4抑制劑聯(lián)合免疫治療可能成為L(zhǎng)AR型三陰性乳腺癌的潛在新治療策略。相關(guān)研究成果于10月17日在線發(fā)表于期刊Cell Metabolism。

研究發(fā)現(xiàn)，“鐵死亡”相關(guān)的細(xì)胞代謝通路和代謝物均在LAR型三陰性乳腺癌中高度活躍，提示其可能是對(duì)“鐵死亡”最敏感的亞型；另外，以GPX4為核心的谷胱甘肽代謝在LAR亞型中顯著上調(diào)，是該亞型腫瘤最主要的逃避“鐵死亡”的途徑。（來源：中國新聞網(wǎng)）

東南大學(xué)開發(fā)基于納米的自體腫瘤細(xì)胞疫苗策略

2022年11月1日，東南大學(xué)吳富根教授團(tuán)隊(duì)在Nature Communications上發(fā)表了一篇題為“In situ generation of micrometer-sized tumor cell-derived vesicles as autologous cancer vaccines for boosting systemic immune responses”的研究論文，為腫瘤相關(guān)抗原囊泡的制備和個(gè)性化癌癥疫苗的開發(fā)提供了一個(gè)總體策略，有望增強(qiáng)全身免疫應(yīng)答。

在這項(xiàng)工作中，研究人員制作了一系列納米炸彈（NBs），包括負(fù)載阿霉素（DOX）和酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和透明質(zhì)酸（HA，用于腫瘤靶向）包被的樹狀聚合物（稱為HDDT NBs）。研究發(fā)現(xiàn)，在HDDT NBs處理癌細(xì)胞后，幾乎所有的細(xì)胞（10～30 μm）都轉(zhuǎn)變?yōu)榫鶆虻奈⒚状笮〉哪遗荩?.6～3.2 μm），細(xì)胞到囊泡的轉(zhuǎn)化效率高達(dá)100%，即所有癌細(xì)胞都可以有效地轉(zhuǎn)化為HDDT誘導(dǎo)的微米大小的囊泡（HMVs）。

雖然有研究已報(bào)道過幾種產(chǎn)生細(xì)胞源性囊泡的策略，但其中大多數(shù)都需要復(fù)雜而嚴(yán)格的物理刺激條件（如擠壓、光照射、超聲、熱沖擊和凍融），這使得在原位溫和地產(chǎn)生癌細(xì)胞源性囊泡十分困難。而這項(xiàng)基于HDDT NB的囊泡生產(chǎn)策略，誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡并實(shí)現(xiàn)癌細(xì)胞衍生囊泡的原位大量生產(chǎn)，不需要外部刺激，避免了非原位疫苗所需的嚴(yán)格儲(chǔ)存條件。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在對(duì)小鼠全身給藥后，HDDT NBs可以在腫瘤區(qū)域主動(dòng)聚集，抑制不同腫瘤模型中的腫瘤生長(zhǎng)，大量誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）并原位產(chǎn)生HMVs。如此，將腫瘤組織轉(zhuǎn)化為抗原庫，單獨(dú)或聯(lián)合ICB治療引起腫瘤內(nèi)和全身免疫反應(yīng)，建立強(qiáng)大的免疫記憶效應(yīng)，有效地保護(hù)了治愈的小鼠免受腫瘤再激發(fā)。（來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)）

腫瘤-睪丸基因能夠造成持久的染色體不穩(wěn)定現(xiàn)象

中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院Alexander Strunnikov團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)腫瘤-睪丸（Cancer-Testis，CT）基因能夠造成持久的染色體不穩(wěn)定現(xiàn)象。相關(guān)研究以文題為“Ectopic expression of meiotic cohesin generates chromosome instability in cancer cell line”在線發(fā)表于《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）。

CT蛋白的表達(dá)實(shí)際上是一個(gè)很容易被忽視的表觀遺傳現(xiàn)象。在癌癥中被激活的減數(shù)分裂相關(guān)基因也可能與腫瘤發(fā)生時(shí)的染色體不穩(wěn)定性有關(guān)。在有絲分裂和減數(shù)分裂過程中染色體分離所必需的cohesin復(fù)合物蛋白中，生殖細(xì)胞的cohesin（mei-cohesin）蛋白亞基SMC1B、STAG3、REC8和RAD21L也在一些癌癥中表達(dá)。為了闡明這些蛋白在癌癥基因組不穩(wěn)定性中的潛在作用，研究人員采用了兩種方法，一是在正常靈長(zhǎng)類動(dòng)物睪丸組織中進(jìn)行表觀基因組學(xué)研究；二是比較分析人類癌細(xì)胞和異位表達(dá)減數(shù)分裂cohensin蛋白復(fù)合物后的永生化細(xì)胞的差異。

對(duì)食蟹獼猴睪丸組織進(jìn)行ChIP-on-ChEP-seq實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)mei-cohesin亞基與生殖系染色體的結(jié)合存在重疊模式。它們?cè)诤艽蟪潭壬吓cBORIS/CTCFL結(jié)合的位點(diǎn)相同，而不是體細(xì)胞cohesin相關(guān)的CTCF位點(diǎn)。在人體細(xì)胞系中重構(gòu)兩種mei-cohesin復(fù)合物表明，它們能夠穩(wěn)定結(jié)合染色體全基因組并影響體細(xì)胞基因的表達(dá)。雖然REC8復(fù)合物的異位誘導(dǎo)表達(dá)對(duì)細(xì)胞的有絲分裂影響有限，但RAD21L復(fù)合物的表達(dá)則導(dǎo)致了大量的染色體重組（這使人聯(lián)想到減數(shù)分裂前期的軸向元件組裝），從而導(dǎo)致DNA損傷、有絲分裂延遲、錯(cuò)誤分離及多倍體現(xiàn)象。此外，大部分表達(dá)RAD21Lcohesin的細(xì)胞在長(zhǎng)時(shí)間的阻滯期間依然能夠保持高活力，并且在去掉誘導(dǎo)劑后仍然恢復(fù)增殖且伴隨有大量的染色體突變。

該項(xiàng)研究為RAD21L1在腫瘤中的表達(dá)不足提供了合理的解釋。同時(shí)也證明了CT基因可能是體細(xì)胞和癌前細(xì)胞中染色體不穩(wěn)定和非多倍體現(xiàn)象的主要誘導(dǎo)因素。（來源：中國科學(xué)報(bào)）

新技術(shù)可快速檢測(cè)癌癥患者感染病原體

由中科院合肥研究院健康所谷紅倉三代納米孔測(cè)序團(tuán)隊(duì)與合肥腫瘤醫(yī)院王宏志團(tuán)隊(duì)、醫(yī)學(xué)病理中心鄧慶梅團(tuán)隊(duì)合作開發(fā)納米孔測(cè)序技術(shù)，可用于癌癥患者感染病原體的快速檢測(cè)。該成果在線發(fā)表于期刊Frontiers in Cellular and Infection Microbiology。旨在評(píng)估納米孔擴(kuò)增測(cè)序技術(shù)在識(shí)別免疫功能低下的癌癥患者微生物感染方面的性能。

這項(xiàng)前瞻性研究招募了56名疑似感染的免疫功能低下的癌癥患者，采集其痰液、血液等樣本，通過納米孔擴(kuò)增測(cè)序技術(shù)檢測(cè)潛在微生物病原體。與傳統(tǒng)培養(yǎng)方法相比，納米孔測(cè)序能夠更敏感的檢測(cè)腫瘤伴隨細(xì)菌感染，苛養(yǎng)菌感染和合并感染，平均周轉(zhuǎn)時(shí)間縮短約17.5小時(shí)。

該研究表明，納米孔擴(kuò)增測(cè)序作為一種快速而精確的方法，可以用于疑似感染的免疫功能低下的癌癥患者的病原體檢測(cè)，這種新穎且高靈敏度的方法將通過促進(jìn)感染的及時(shí)診斷和精確的抗感染治療來改善免疫功能低下的癌癥患者的預(yù)后。（來源：中國新聞網(wǎng)）