孫嘉興，田瑞娜，周悅欣，朱琳，安曉飛

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029

糖尿病腎臟病(diabetic kidney disease，DKD)是長期高血糖引起的腎臟損害，是糖尿病最常見和嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥，也是導(dǎo)致終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)和患者死亡的主要原因之一[1-2]?！吨袊悄虿∧I臟病防治指南(2021年版)》和腎臟病生存質(zhì)量指南依據(jù)患者腎小球濾過率和尿微量白蛋白與尿肌酐比值(urinary albumin creatinine ratio，UACR)診斷DKD，聯(lián)合慢性腎臟病分期(G1～G5)和白蛋白尿分期(A1～A3)判定DKD嚴(yán)重程度。DKD早期相當(dāng)于A2G2期，即腎小球濾過率為60～90 mL-1·min-1·1.73 m-2且UACR為30～300 mg·g-1，該期主要表現(xiàn)為持續(xù)微量白蛋白尿，而腎功能下降并不嚴(yán)重[3-4]。

DKD早期持續(xù)性蛋白尿是其病情進(jìn)展的重要因素，也是DKD患者心腦血管并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險因素，但其確切機(jī)制尚未完全闡明[5-9]。循證醫(yī)學(xué)證實，降低蛋白尿水平是早期干預(yù)DKD最重要的治療措施。既往現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療DKD早期蛋白尿主要通過嚴(yán)格控制血糖血壓、應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin receptor antagonist，ARB)等藥物[10-13]。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2，SGLT 2)抑制劑、胰高糖素樣肽-1受體激動劑(glucagon-like peptide-1，GLP-1)等的出現(xiàn)，在降低DKD蛋白尿、保護(hù)腎臟、降低心腦血管風(fēng)險方面為治療提供了更為有效的措施，但同時也帶來了很多風(fēng)險[14-16]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的干預(yù)藥物遠(yuǎn)期療效有限且存在諸多不良反應(yīng)，目前仍無理想的治療DKD的方法[17-20]。近年來多項研究顯示，中醫(yī)藥治療DKD臨床療效顯著并具有獨(dú)特優(yōu)勢，因此，基于中醫(yī)理論和實踐，深入探討中醫(yī)治療DKD早期蛋白尿的病機(jī)和治法，具有重要臨床意義和研究價值[21-23]。

1 DKD中醫(yī)病名記載

中醫(yī)古籍中無DKD病名的記載，但根據(jù)其臨床癥狀多歸屬為“消渴”“腎消”“尿濁”或“關(guān)格”等范疇?！跋什　弊钤绯鲎浴饵S帝內(nèi)經(jīng)》，《素問·奇病論》云：“此人必數(shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴?！敝赋鱿什〉牟∫蚨酁轱嬍巢还?jié)、嗜食肥甘厚味；《古今錄驗》論消渴病有三：“一渴而飲水多，小便數(shù)，無脂似麩片甜者，皆是消渴病也；二吃食多，不甚渴，小便少，似有油而數(shù)者，此是消中病也；三渴飲水不能多，但腿腫腳先瘦小，陰痿弱，數(shù)小便者，此是腎消病也，特忌房勞”，可見消渴日久傷腎，肢腫尿頻?！蹲C治要訣》中論述“三消久而小便不臭反作甜氣，在溺桶中滾涌，其病為重，濺在桶邊如桕燭淚者，此精不禁，真元竭矣”。病久腎氣虧虛，精微不固而下泄，則見尿濁?！恫C(jī)》論“消渴之疾，三焦受病也，有上消中消腎消。上焦受病，多飲水而少食……屬于肺也，又謂之膈消病也。中焦受病……屬于胃也，又謂之消中。下焦受病，初發(fā)小便淋下如膏油之狀，小便濁而有脂，甚至面色黧黑，形瘦而耳焦，知其病在下焦，屬于腎也，又名腎消”，文獻(xiàn)明確指出，腎消(消渴腎病)初起小便濁而有脂，與DKD早期所引起蛋白尿的認(rèn)識相符。由此可見，DKD雖在中醫(yī)古籍中無明確病名記載，但其臨床癥狀早為各代醫(yī)家所知并對其辨證論治展開探索。

2 DKD早期的病因病機(jī)

《靈樞·五變》曰：“五臟皆柔弱者，善病消癉。”其中尤以陰虛體質(zhì)最易罹患?！杜R證指南醫(yī)案·三消》言：“心境愁郁，內(nèi)火自燃，乃消癥大病。”《外臺秘要·消渴消中》云：“房勞過度，致令腎氣虛耗，下焦生熱，熱則腎燥，腎燥則渴?！惫糯t(yī)家認(rèn)為，DKD的病因主要為稟賦不足、飲食不節(jié)、情志失調(diào)或勞欲過度。通過長期臨床實踐，現(xiàn)代醫(yī)家對DKD的病因病機(jī)有了新的認(rèn)識。仝小林教授將肥胖2型糖尿病歸為“脾癉”，1型糖尿病與消瘦2型糖尿病歸為“消癉”。“脾癉”病情進(jìn)展分為“郁、熱、虛、損”四個階段，核心病機(jī)為中滿內(nèi)熱，熱盛日久損傷腎絡(luò)，發(fā)展為“脾癉腎病”；“消癉”以氣陰兩虛為基本病機(jī)，氣虛則血無以行，血行瘀滯損傷腎絡(luò)，發(fā)展為“消癉腎病”[24]。周仲瑛教授認(rèn)為，DKD的基本病機(jī)以肝腎虧虛為本，“燥熱”“濕熱”“瘀熱”和 “痰熱”四熱互結(jié)為標(biāo)，在DKD早期主要以陰虛燥熱為主，并提出燥熱在肺，清燥救肺湯主之；燥熱在胃，玉女煎主之；燥熱在肺胃，白虎加人參湯主之[25]。王耀獻(xiàn)教授根據(jù)現(xiàn)代生活方式的改變提出，“內(nèi)熱”是糖尿病及其慢性并發(fā)癥的誘發(fā)因素，并且發(fā)現(xiàn)“內(nèi)熱”與DKD炎癥因子誘導(dǎo)的發(fā)病機(jī)制有很大關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步提出“以熱為本，以期為綱”的思想，提倡從熱論治，并取得良好臨床療效[26]。趙進(jìn)喜教授根據(jù)《素問》中“壯火食氣”的理論提出，DKD的基本病機(jī)為內(nèi)熱傷陰耗氣，煎津為痰，痰凝血瘀，終致痰氣血熱互結(jié)，瘀阻腎絡(luò)，其本質(zhì)為本虛標(biāo)實。在初發(fā)階段以氣陰兩虛為主，以熱為主要病理因素，可細(xì)分為胃腸結(jié)熱、肝經(jīng)郁熱，脾胃濕熱[27]。國醫(yī)大師呂仁和教授將DKD分為三期九度，認(rèn)為DKD早期病機(jī)主要表現(xiàn)為陰虛熱結(jié)，日久熱邪傷津耗氣，發(fā)展為氣陰兩虛，損傷腎臟，而致精微下泄[28]。綜合古代和現(xiàn)代醫(yī)家對DKD早期病因病機(jī)的認(rèn)識，其基本病機(jī)為本虛標(biāo)實，早期以氣陰兩虛為主，內(nèi)熱為其病理因素。

消渴患者脾腎虧虛，胃熱偏盛，灼傷肺津，耗損腎陰，而腎陰不足，陰虛火旺，耗竭陰血，陰血虧虛，血為氣之母，氣無所附，同時脾失健運(yùn)，精氣不升，生化乏源，導(dǎo)致氣虛。消渴日久，真陰虧耗，水源不充，陰虛內(nèi)熱，互為因果，相火獨(dú)亢，虛熱妄行，耗損肺脾腎諸臟之氣，導(dǎo)致氣陰兩虛兼內(nèi)熱之癥?；鹧子谏?，陰虧于下，水火不相濟(jì)導(dǎo)致消渴腎病的發(fā)生。腎藏精，屬水臟，為陰之本，內(nèi)熱最易傷及腎陰，導(dǎo)致精氣虧虛，固攝失權(quán)，精微不藏而外泄，形成蛋白尿。DKD早期氣陰兩虛，陰虛內(nèi)熱，熱迫血行，灼傷腎絡(luò)，迫精外泄，尿濁而甘，發(fā)為消腎。DKD早期氣陰兩虛兼內(nèi)熱患者主要表現(xiàn)為氣短乏力、腰膝酸軟、多食易饑、口干多飲、顴紅潮熱、溲赤便秘、舌紅少苔脈細(xì)數(shù)等。DKD早期脾胃運(yùn)化無源，致氣虛乏力，短氣懶言；消渴日久，真陰虧耗，見腰膝酸軟；陰虛內(nèi)熱，胃熱偏盛，消谷善饑；灼傷肺津，津液不能上承于口，見口干多飲；陰液不足，虛火上炎而見顴紅潮熱；虛熱下傳大腸，燥化太過而見便秘；熱迫膀胱則見小便色黃頻數(shù)；火性炎上可見舌紅少苔；陰液匱乏，脈管不充而見脈細(xì)數(shù)。周悅欣等[29]通過對DKD早期患者的臨床觀察，結(jié)合其癥狀表現(xiàn)及證候特點深入分析發(fā)現(xiàn)，“氣陰兩虛兼內(nèi)熱”是DKD早期的中醫(yī)基本病機(jī)。

3 中西醫(yī)結(jié)合對DKD早期蛋白尿的認(rèn)識

DKD早期蛋白尿主要由于腎小球濾過屏障(glomerular filtration barrier，GFB)受損引起。GFB由腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜、足細(xì)胞及足突構(gòu)成，可有效防止血漿蛋白漏出到原尿中[30]。吳以嶺等[31]認(rèn)為，GFB結(jié)構(gòu)和功能屬中醫(yī)學(xué)“腎絡(luò)”范疇，腎小球復(fù)雜的毛細(xì)血管網(wǎng)循環(huán)特點及其濾過功能與腎絡(luò)“氣血流緩，泌別清濁”的理論相似。中醫(yī)認(rèn)為，DKD早期正氣虧虛，固攝無力，精微外溢；陰虛生熱，熱迫血行，精血難循；熱邪灼傷腎絡(luò)，腎體受損，腎不藏精，陰精外泄成尿濁?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實，DKD早期腎臟存在有效循環(huán)血量減少并伴有腎小球高濾過、高灌注和高囊內(nèi)壓的病理狀態(tài)，類似中醫(yī)“陰虛內(nèi)熱”的狀態(tài)。DKD多種病理因素長期作用可損傷GFB而導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生，這也與中醫(yī)“熱傷腎絡(luò)，迫精外泄”病機(jī)相一致。研究發(fā)現(xiàn)，DKD早期基本病機(jī)為氣陰兩虛，脾腎虧虛為本，陰虛燥熱為標(biāo)，在中醫(yī)“既病防變”宗旨的指導(dǎo)下，針對性地應(yīng)用中醫(yī)益氣養(yǎng)陰清熱法可減輕DKD早期蛋白尿和腎臟損傷，并能有效延緩DKD患者病情進(jìn)展。

4 益氣養(yǎng)陰清熱法治療DKD早期蛋白尿的臨床研究

石寶成等[32]比較常規(guī)治療與益氣養(yǎng)陰清熱中藥治療DKD早期患者發(fā)現(xiàn)，中藥治療組治療的有效率高于常規(guī)治療組，且中藥治療組患者生活質(zhì)量明顯高于對照組。陳玲玲等[33]在嚴(yán)格控制血糖血壓的基礎(chǔ)上，應(yīng)用具有益氣養(yǎng)陰清熱作用的糖腎康湯加味黃柏治療DKD早期患者，結(jié)果顯示，用糖腎康湯可以有效降低UACR及血肌酐(serum creatinine，Scr)水平，表明益氣養(yǎng)陰清熱法具有延緩腎功能減退的作用。王悅等[34]觀察88例DKD早期患者，對照組予以阿卡波糖或二甲雙胍降血糖等常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上輔以益氣養(yǎng)陰湯，治療8周后發(fā)現(xiàn)，治療組24 h尿蛋白(urinary total protein，UTP)、Scr和尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)水平下降均明顯優(yōu)于對照組。韓業(yè)紅[35]在皮下注射胰島素治療的基礎(chǔ)上輔以益氣養(yǎng)陰清熱活血法治療DKD早期患者，中藥治療組24 h-UTP水平明顯低于對照組，且能夠改善血液流變學(xué)指標(biāo)。周艷花[36]在控制血壓、血脂的基礎(chǔ)上，應(yīng)用具有清熱活血、益氣養(yǎng)陰功效的糖腎1號方治療DKD早期患者發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合組尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAER)、β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)水平顯著低于單純西醫(yī)治療組，并且能有效糾正患者的血液流變學(xué)紊亂。王翠柳等[37]在對DKD早期患者使用ACEI或ARB類降壓藥物嚴(yán)格控制血壓的基礎(chǔ)上，輔以清熱活血、益氣養(yǎng)陰的中藥治療，發(fā)現(xiàn)UACR、胱抑素C(cystatin C，CysC)水平顯著降低，且能更有效地控制DKD早期炎癥反應(yīng)，防止腎臟的進(jìn)一步損害。陳君等[38]觀察90例采用益氣養(yǎng)陰、清熱活血中藥治療的DKD早期患者發(fā)現(xiàn)，中藥聯(lián)合厄貝沙坦可降低UAER、Uβ2-MG水平，效果明顯優(yōu)于西醫(yī)組。上述臨床研究顯示，中醫(yī)益氣養(yǎng)陰清熱法可以有效降低DKD早期患者UACR、24 h-UTP及Scr水平，改善血液流變學(xué)指標(biāo)，降低血液黏稠度。

5 益氣養(yǎng)陰清熱法治療DKD早期動物模型的基礎(chǔ)研究

晏玲等[39]采用高脂飼料聯(lián)合腹腔注射鏈脲佐菌素(streptozocin，STZ)建立DKD 早期氣陰兩虛證大鼠模型，分別予以糖腎煎、貝那普利灌胃治療20周，研究發(fā)現(xiàn)，兩者均可有效降低大鼠CysC、β2-MG、24 h尿白蛋白(24 h-urinary albumin，24h-UAlb)水平，但貝那普利組可見局部腎小管間質(zhì)輕度纖維化伴炎性細(xì)胞浸潤，而糖腎煎組腎小管、小管間質(zhì)區(qū)結(jié)構(gòu)基本正常。朱?；鄣萚40]利用單腎切除聯(lián)合STZ腹腔注射構(gòu)建DKD大鼠模型，中藥組予以清熱益氣通絡(luò)方，對照組予以厄貝沙坦，灌胃治療12周發(fā)現(xiàn)，清熱益氣通絡(luò)方可以拮抗大鼠足細(xì)胞結(jié)蛋白Desmin的表達(dá)，防止足細(xì)胞損傷，保護(hù)腎小球濾過屏障，減少蛋白尿漏出。鄭量量等[41]研究發(fā)現(xiàn)，益氣養(yǎng)陰方可能通過抑制大鼠腎臟單核細(xì)胞趨化蛋白(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)表達(dá)，減少腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷和細(xì)胞外基質(zhì)沉積，下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor-β，TGF-β)及白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1的表達(dá)，保護(hù)腎臟血管，減輕纖維化程度來降低UAER。周雪梅等[42]應(yīng)用益氣養(yǎng)陰方治療DKD早期大鼠，研究發(fā)現(xiàn)，中藥組腎皮質(zhì)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal tonsduction and activaton of transcription，STAT)1的表達(dá)明顯低于對照組，可以有效降低DKD大鼠蛋白排泄率，這可能與JAK/STAT信號通路有關(guān)。

上述基礎(chǔ)研究顯示，中醫(yī)益氣養(yǎng)陰清熱法對DKD早期動物模型的蛋白尿和腎臟功能減退有明顯的干預(yù)作用。DKD早期尿蛋白的發(fā)生主要與腎小球濾過屏障損傷相關(guān)，益氣養(yǎng)陰清熱方劑可以降低血糖，改善糖脂毒性，減輕高血糖對腎臟血管的損害，減輕炎性細(xì)胞浸潤和免疫損傷；在腎臟病理損傷機(jī)制方面，益氣養(yǎng)陰清熱方劑可以拮抗足細(xì)胞Desmin表達(dá)，維持足細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能，抑制MCP-1表達(dá)，防止內(nèi)皮細(xì)胞損傷，保護(hù)腎小球濾過屏障；從分子機(jī)制來看，益氣養(yǎng)陰清熱方劑可以通過影響JAK/STAT通路，下調(diào)STAT1表達(dá)，改善腎臟損傷機(jī)制。

6 益氣養(yǎng)陰清熱中藥治療DKD早期尿蛋白的藥理研究

劉婧等[43]基于數(shù)據(jù)挖掘研究DKD早期的用藥規(guī)律發(fā)現(xiàn)，治療DKD早期的單味藥主要為黃芪、生地黃、茯苓、山茱萸、山藥等，以益氣養(yǎng)陰為主，清熱化濕、活血化瘀為輔。曲超等[44]通過數(shù)據(jù)挖掘和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析DKD早期的高頻用藥發(fā)現(xiàn)，DKD早期主要表現(xiàn)為氣陰兩虛，治療使用頻次最高的中藥為黃芪、茯苓、山藥、澤瀉、山茱萸等。孟憲杰等[45]分析近年來黃蜀葵花治療DKD的研究文獻(xiàn)認(rèn)為，黃蜀葵花可以通過減輕炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞等機(jī)制來降低尿蛋白，延緩腎損害。綜合以上研究，本課題組通過搜集治療DKD早期蛋白尿的具有益氣養(yǎng)陰或清熱功效的代表性中藥(如黃芪、山藥、地黃和黃蜀葵花)相關(guān)研究文獻(xiàn)，旨在以上述中藥為范例，通過現(xiàn)代藥理學(xué)研究方法來更好闡明此類中藥對DKD早期蛋白尿和腎臟損傷的臨床療效及其確切細(xì)胞分子機(jī)制。

6.1 黃芪黃芪味甘性微溫，歸脾、肺經(jīng)，補(bǔ)氣升陽、利水消腫、生津養(yǎng)血，藥用部位為豆科植物蒙古黃芪的干燥根，主要活性成分為黃芪多糖[46]。鄧海鷗等[47]使用黃芪注射液治療老年DKD早期患者3周后發(fā)現(xiàn)，治療組24 h-UTP顯著減少，活化T淋巴細(xì)胞明顯下降，提示黃芪多糖可以有效改善DKD早期患者免疫功能。李志杰等[48]觀察到黃芪多糖可維持DKD早期大鼠足細(xì)胞裂孔膜特異性骨架蛋白nephrin和podocin的表達(dá)，從而降低24 h-UTP水平。劉星星等[49]在常規(guī)治療的DKD早期患者的基礎(chǔ)上加用黃芪注射液發(fā)現(xiàn)，患者UACR和UAER顯著降低，可能與抑制IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)表達(dá)有關(guān)。高文等[50]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪能抑制STZ誘導(dǎo)DKD大鼠腎臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號分子PEPK、Eif 2α和JNK的磷酸化，阻斷該通絡(luò)的激活，從而實現(xiàn)腎臟保護(hù)作用。姚瓊等[51]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析黃芪治療DKD的相關(guān)靶點及通路，結(jié)合后期動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，黃芪能通過Akt1/mTOR信號通路調(diào)節(jié)自噬，促進(jìn)nephrin表達(dá)，保護(hù)腎小球濾過屏障并減少尿蛋白排泄。肖順強(qiáng)等[52]采用STZ腹腔注射構(gòu)建DKD大鼠模型，分別予以黃芪多糖、黃芪總皂苷灌胃治療，研究發(fā)現(xiàn)，治療組UACR明顯降低，可能通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。

6.2 山藥山藥味甘性平和，歸脾、肺、腎三經(jīng)，補(bǔ)脾養(yǎng)胃、生津益肺、補(bǔ)腎澀精，藥用部位為薯蕷科植物薯蕷的干燥根莖，主要活性成分為山藥多糖。張文杰等[53]發(fā)現(xiàn)，山藥多糖可以有效降低DKD大鼠的UACR，改善大鼠的腎功能，并且呈量效依賴性關(guān)系。高子涵等[54]通過腹腔注射四氧嘧啶制造DKD小鼠模型，灌胃給予二甲雙胍、低劑量或高劑量山藥多糖治療3周后發(fā)現(xiàn)，山藥多糖可以降低DKD小鼠血糖、血脂和尿蛋白水平，促進(jìn)胰島素分泌，抑制醛糖還原酶的活性，阻止多元醇通路激活，延緩DKD小鼠腎臟纖維化進(jìn)展程度。

6.3 地黃地黃味甘性寒，歸心、肝、腎三經(jīng)，清熱涼血、養(yǎng)陰生津，藥用部位為玄參科植物地黃的干燥塊根，主要活性成分為環(huán)烯醚萜苷類(梓醇)、地黃多糖、二苯乙烯苷類、氨基酸類[55]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，梓醇可以抑制腎內(nèi)皮細(xì)胞釋放MCP-1、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)、細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)等炎癥因子，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞M1與M2的比例平衡，從而減輕DKD腎臟炎癥損傷，延緩病情進(jìn)展[56]?？祩サ萚57]研究地黃多糖對STZ誘導(dǎo)DKD大鼠的藥理作用發(fā)現(xiàn)，其能明顯降低DKD大鼠腎臟轉(zhuǎn)化生長因子-β表達(dá)水平，激活過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而降低UTP水平。劉高虹等[58]發(fā)現(xiàn)，地黃葉總苷膠囊可降低DKD早期患者尿蛋白水平并改善血液高凝狀態(tài)。有研究顯示，地黃葉總苷聯(lián)合ARB藥物較單用ARB可明顯降低DKD早期患者UAER，改善血脂代謝異常[59]。

6.4 黃蜀葵花黃蜀葵花味甘性寒，歸腎、膀胱經(jīng)，清利濕熱、消腫解毒，藥用部位為錦葵科植物黃蜀葵的干燥花冠，主要活性成分為黃酮類化合物[60]。李萌等[61]采用黃蜀葵花總黃酮(total flavone of abelmoschs manihot，TFA)聯(lián)合格列吡嗪治療DKD大鼠，研究發(fā)現(xiàn)，TFA治療組大鼠UACR明顯低于格列吡嗪組。Zhou等[62]應(yīng)用TFA預(yù)處理STZ誘導(dǎo)的DKD大鼠，24周后UACR、U-TP均顯著降低，表明其可能通過減輕腎小球足細(xì)胞凋亡而改善腎臟功能。有研究通過黃蜀葵花提取物預(yù)處理單側(cè)腎切除術(shù)、高脂飲食及STZ腹腔注射誘導(dǎo)DKD小鼠，研究發(fā)現(xiàn)，治療組小鼠UACR、血清BUN和Scr水平顯著降低，腎臟病理染色顯示腎小球損傷和足細(xì)胞脫落較對照組明顯減輕[63]。葛靜等[64]應(yīng)用黃葵膠囊治療單側(cè)腎切除術(shù)聯(lián)合STZ誘導(dǎo)的DKD大鼠12周后發(fā)現(xiàn)，其可改善DKD大鼠UAER和UACR的作用并呈劑量依賴性關(guān)系，同時可改善脂質(zhì)代謝紊亂和炎癥損傷，表明其可能通過激活PPAR-γ從而減輕腎臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。趙越等[65]研究發(fā)現(xiàn)，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用黃蜀葵花制劑治療6個月后，UACR顯著下降。有研究顯示，黃蜀葵花聯(lián)合ACEI/ARB類藥物治療DKD可以有效降低UAER，保護(hù)腎臟功能[66]。

7 結(jié)語

DKD早期不斷升高的蛋白尿水平可導(dǎo)致腎功能逐漸下降，并迅速進(jìn)展至DKD后期的腎功能衰竭。蛋白尿不僅是DKD早期患者的主要干預(yù)靶點，也是目前臨床治療的難點。研究認(rèn)為，DKD早期基本病機(jī)為氣陰兩虛兼內(nèi)熱，DKD早期濕熱蘊(yùn)絡(luò)的階段若不能得到有效干預(yù)，則很快進(jìn)展至中后期的濕瘀阻絡(luò)或瘀毒損絡(luò)階段[67-68]。在中醫(yī)“未病先防、既病防變、已病防傳”的理論指導(dǎo)下，在西醫(yī)規(guī)范化治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用中醫(yī)益氣養(yǎng)陰清熱法，可降低DKD患者早期的蛋白尿水平和腎臟損傷程度，并可改善患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，對防治DKD病情的持續(xù)進(jìn)展有重要臨床意義。