劉元樺，李雪妍，蘇 蕾，何佳林，耿修文，紀(jì)佳君，唐 松，趙立娜

（1.中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院營養(yǎng)系//廣東省營養(yǎng)膳食與健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州 510080；2.深圳市眼科醫(yī)院//深圳市眼科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東深圳 518000）

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥，也是成人失明的主要原因之一［1］。DR 發(fā)病隱匿、進(jìn)展緩慢，且早期無明顯癥狀，往往導(dǎo)致診斷和干預(yù)的延誤［2-3］。盡管對公認(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)因素如糖尿病病程、血糖、血脂和血壓等進(jìn)行強(qiáng)化控制可以減緩DR的進(jìn)展，但全球DR的患病率仍不斷上升［2，4］。由于DR 發(fā)病的隱匿性和不可逆性，探索早期DR 預(yù)測和干預(yù)的臨床生物標(biāo)志物具有重要的研究意義和臨床價(jià)值。膽紅素是膽汁中的主要色素，近年來的研究發(fā)現(xiàn)膽紅素在體內(nèi)發(fā)揮抗氧化作用，被認(rèn)為是人體內(nèi)的一種重要的內(nèi)源性抗氧化劑［5］，越來越多的研究報(bào)道膽紅素水平與心血管疾病及糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［6］。有研究報(bào)道總膽紅素水平（total bilirubin，TBIL）能夠預(yù)測2型糖尿病患者的截肢事件發(fā)生［7］。另外，一項(xiàng)隊(duì)列研究提示TBIL與糖尿病腎病進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)［8］。然而，目前有關(guān)膽紅素水平與DR的關(guān)系的研究較為缺乏且結(jié)果存在較多的不一致［9-12］。目前的研究中沒有較全面地收集和調(diào)整可能影響膽紅素水平的多種混雜因素，如飲食行為、生活方式和藥物等［10，13-14］。此外，目前大多數(shù)的研究只關(guān)注TBIL，而沒有進(jìn)一步區(qū)分結(jié)合形式（direct bilirubin，DBIL）和非結(jié)合形式（indirect bilirubin，IBIL）膽紅素與DR 的關(guān)系［10，15-16］，而已有相關(guān)的研究報(bào)道不同形式的膽紅素的抗氧化能力等功能特性有顯著的差別［9，17］。因此，本研究開展基于社區(qū)的2 型糖尿病視網(wǎng)膜病變的人工智能眼底鏡的篩查，納入新診斷的非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變（nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR）的病人，并開展詳細(xì)的問卷調(diào)查和體格檢查收集相關(guān)的危險(xiǎn)因素，全面的檢測了不同形式的膽紅素的水平，分析其與非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變及其相關(guān)危險(xiǎn)因素的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)和研究對象

采用基于社區(qū)的病例對照研究設(shè)計(jì)，在2020年1 月至2020 年12 月共招募2 型糖尿病患者409例［符合以下標(biāo)準(zhǔn)之一：糖尿病史、空腹血糖≥7.0 mmol、隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L或糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）≥6.5%］［18］。排除患有癲癇病史、青光眼病史、接受過玻璃體手術(shù)、白內(nèi)障、全身感染、風(fēng)濕性心臟病、自身免疫性疾病、已確診DR 且接受藥物治療的研究對象。在本研究中，我們最終按年齡、性別和糖尿病病程1：3匹配納入78例NPDR 患者和234 例無DR 糖尿病患者。為了排除任何可能影響研究對象膽紅素分布比較的伴隨條件的影響，研究還納入了同期篩查的一組年齡和性別匹配的78 名非糖尿病人作為對照。本研究遵循赫爾辛基宣言的原則，經(jīng)中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)［中大公衛(wèi)醫(yī)倫〔2019〕第076號］，所有參與者均簽署了書面知情同意書。

1.2 糖尿病視網(wǎng)膜病變的評估

所有參與者均接受了標(biāo)準(zhǔn)化的眼底檢查，采用人工智能眼底相機(jī)（SYSEYE RetiCam 3100，重慶，中國）通過非藥物散瞳方式獲取研究對象每只眼睛的視網(wǎng)膜照片，并由眼科醫(yī)生根據(jù)國際DR 臨床標(biāo)準(zhǔn)將糖尿病患者兩只眼睛視網(wǎng)膜病變情況進(jìn)一步確診［19］。本研究中409 例糖尿病人共篩查出78 例非增殖期DR，1 例增殖期DR，最終納入78 例非增殖期DR進(jìn)入病例組（NPDR組）。

1.3 風(fēng)險(xiǎn)因素的評估

在本研究中，我們進(jìn)行了詳細(xì)的面對面問卷調(diào)查，收集參與者的相關(guān)信息，包括性別、年齡、糖尿病病程、疾病史、目前的吸煙狀況和藥物的使用等。所有參與者都接受了標(biāo)準(zhǔn)化的體格檢查，以記錄身高、體質(zhì)量［通過計(jì)算來確定身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）］和血壓等。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢測

采集每位參與者的空腹靜脈血并離心（800×g，15 min，4 ℃），分離血清、血漿、白細(xì)胞和紅細(xì)胞，并將所有分裝的樣本儲存在-80 ℃。采用生化分析儀（BS-800 生化分析儀，邁瑞，中國深圳）檢測相關(guān)生化指標(biāo)。采用高效液相色譜法（HA-8180，Arkray，Shiga，Japan）檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）。估計(jì)腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）由Lund-Malm? 修正方程計(jì)算。尿白蛋白/肌酐比值（urine albumin creatine ratio，UACR）=尿微量白蛋白（mg/L）/尿肌酐（g/L）。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

結(jié)果中分類變量采用數(shù)目（百分比）描述，連續(xù)變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)M（P25～P75）表示。參與者的基本情況和臨床特征采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)進(jìn)行比較（視情況而定）。血清膽紅素水平與HbA1c 水平的關(guān)系采用Spearman 秩相關(guān)分析。血清膽紅素與非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變之間的關(guān)聯(lián)采用Logistic 回歸分析進(jìn)行評估。在多因素logistic回歸分析中，納入了混雜因素和已知風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行了校正。膽紅素對NPDR的預(yù)測能力采用ROC 曲線分析。所有統(tǒng)計(jì)分析均使用SPSS 25.0 版軟件（IBM Corporation，Chicago，IL）進(jìn)行。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05（雙側(cè)檢驗(yàn)）。本研究剔除缺失問卷數(shù)據(jù)或樣本的研究對象。

1.6 樣本量計(jì)算

樣本量計(jì)算是基于已有研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行計(jì)算［11，20］，本研究中的樣本量在總膽紅素分析中達(dá)到96.62%的功效，在結(jié)合膽紅素分析中達(dá)到98.93%功效，在非結(jié)合膽紅素分析中達(dá)到92.01%功效。

2 結(jié)果

2.1 研究對象基本情況

與無DR 糖尿病患者相比，NPDR 患者的糖尿病病程更長［7.0（3.0～12.0）vs.6.0（3.0～9.0）年，P=0.016］、收縮壓［130.0（123.0～145.0）vs.127.0（116.0～137.0）mmHg，P=0.006］、HbA1c%水 平［8.4（7.1～9.5）vs.6.8（6.1～8.2），P＜0.001］、空腹血糖水平［8.2（6.6～11.6）vs.6.9（5.5～8.5）mmol/L，P＜0.001］和UACR 水平［53.3（13.9～182.8）vs.16.6（8.8～45.9）mg/g，P＜0.001］更高；與無DR 糖尿病患者相比，NPDR 患者的TBIL［10.1（8.2～13.3）vs.12.2（8.9～15.6）μmol/L，P=0.003］、DBIL［3.4（2.5～4.4）vs.3.9（3.0～5.3）μmol/L，P=0.001］和IBIL［7.2（5.9～8.4）vs.8.4（5.9～10.5）μmol/L，P=0.006］水平較低。NPDR 患者與無DR 糖尿病患者的年齡、性別、近期吸煙者、BMI、舒張壓、降糖治療情況、降脂藥物使用、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、eGFR 和C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）無差異，見表1。

表1 研究對象基本情況Table 1 Baseline characteristics of the research patients ［（± s）or M（P25～P75）or n（%）］

表1 研究對象基本情況Table 1 Baseline characteristics of the research patients ［（± s）or M（P25～P75）or n（%）］

P values were compared by Mann-Whitney U test，Student t test or χ2 test as appropriate.BMI：Body mass index；HbA1c：Glycated hemoglobin；TC：Total cholesterol；HDL-C：High-density lipoprotein cholesterol；LDL-C：Low-density lipoprotein cholesterol；TG：Triglyceride；eGFR：Estimated glomerular filtration rate；CRP：C-reactive protein；TBIL：Total bilirubin；DBIL：Direct bilirubin；IBIL：Indirect Bilirubin；UACR：Urine albumin creatine ratio；FBG：Fasting blood glucose；ALT：Alanine aminotransferase；AST：Aspartate aminotransferase.

2.2 各組血清總膽紅素、結(jié)合膽紅素和未結(jié)合膽紅素水平

NPDR 患者TBIL 水平［10.1（8.2～13.3）μmol/L］低于無DR 糖尿病患者［12.2（8.9～15.6）μmol/L，P=0.003］和非糖尿病人群［13.7（10.5～17.2）μmol/L，P＜0.001］（圖1 A）。NPDR 組DBIL 水平［3.4（2.5～4.4）μmol/L］低于無DR 糖尿病患者［3.9（3.0～5.3）μmol/L，P=0.001］和非糖尿病人群［4.0（3.2～5.6）μmol/L，P=0.001］（圖1 B）。NPDR 組IBIL 水平［7.2（5.9～8.4）μmol/L］低于無DR 糖尿病患者［8.4（5.9～10.5）μmol/L，P=0.006］和非糖尿病患者［9.8（7.1～12.3）μmol/L，P＜0.001］（圖1 C）。

圖1 各組血清TBIL、DBIL和IBIL水平情況Fig.1 Serum TBIL，DBIL and IBIL levels in each group

HbA1c 水平與膽紅素水平的Spearman 秩相關(guān)分析結(jié)果顯示TBIL 水平（rs=0.001，P=0.980）、DBIL 水平（rs=-0.007，P=0.907）、IBIL 水平（rs=-0.001，P=0.989）均為與HbA1c 水平無關(guān)（圖2 A-C）。

圖2 血清TBIL、DBIL和TBIL水平與HbA1c的關(guān)系Fig.2 Correlation between the serum TBIL，DBIL and IBIL levels and HbA1c

2.3 血清膽紅素和糖尿病視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系

TBIL 四分位數(shù)中NPDR 患病率分布從26.9%（第一四分位數(shù)）至12.8%（第四四分位數(shù)），Ptrend=0.018；在DBIL 四分位數(shù)中NPDR 患病率分布從38.0%（第一四分位數(shù)）到15.6%（第四四分位數(shù)），Ptrend=0.013；在IBIL 四分位數(shù)中NPDR 患病率分布從25.6%（第一四分位數(shù)）到15.6%（第四四分位數(shù)），Ptrend=0.010，見圖3。

圖3 各膽紅素四分位數(shù)水平NPDR的患病率Fig.3 The prevalence of NPDR at each bilirubin quartile level

以性別、糖尿病病程、HbA1c 和收縮壓為校正因子，納入多因素logistic 回歸分析，以血清膽紅素最高四分位數(shù)作為參照組。在單變量分析中，TBIL第一四分位數(shù)（26.9%）、第二四分位數(shù)（33.3%）和第三四分位數(shù)（26.9%）的NPDR 患病率均高于最高四分位數(shù)（12.8%），比值比（odds ratio，OR）95%CI分別為2.51（1.09，5.75），P=0.030；3.40（1.51，7.67），P=0.003；和2.51（1.09，5.75），P=0.030。DBIL第一四分位數(shù)（38.0%）NPDR患病率高于最高四分位數(shù)（15.6%），OR95%CI 為3.32（1.54，7.13），P=0.002。IBIL 第二四分位數(shù)（38.0%）的NPDR 患病率高于最高四分位數(shù)（15.6%），OR95%CI 為3.32（1.54，7.13），P=0.002。校正相關(guān)因素后，多因素分析顯示TBIL 第一四分位數(shù)、第二四分位數(shù)和第三四分位數(shù)發(fā)生NPDR 的風(fēng)險(xiǎn)均高于最高四分位數(shù)，OR 95%CI 分別為2.89（1.20，6.99），P=0.018；3.60（1.52，8.55），P=0.004；2.88（1.20，6.92），P=0.018；DBIL 第一四分位數(shù)發(fā)生NPDR 的風(fēng)險(xiǎn)高于最高四分位數(shù)，OR 95%CI 為3.36（1.49，7.55），P=0，003；IBIL 第二四分位數(shù)發(fā)生NPDR 的風(fēng)險(xiǎn)高于最高四分位數(shù)，OR 95%CI 為3.56（1.57，8.09），P=0.002，見表2。

表2 膽紅素與NPDR關(guān)系的多因素logistic回歸分析Table 2 Multivariate logistic regression analysis for the association of bilirubin and NPDR

2.4 不同尿白蛋白/肌酐比值和糖化血紅蛋白水平中膽紅素與糖尿病視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)

膽紅素水平第一四分位數(shù)（Q1）和第二四分位數(shù)（Q2）為低膽紅素水平，第三四分位數(shù)（Q3）和第四四分位數(shù)（Q4）為高膽紅素水平。當(dāng)HbA1c%≤7時(shí)，低IBIL 水平（Q1-Q2）NPDR 風(fēng)險(xiǎn)高于高IBIL 水平（Q3-Q4），OR95%CI 為3.44（1.04，11.38），P=0.043。當(dāng)HbA1c% ＞7 時(shí)，低DBIL 水平（Q1-Q2）NPDR 風(fēng)險(xiǎn)高于高DBIL 水平（Q3-Q4），OR95%CI為2.05（1.09，3.86），P=0.026。當(dāng)UACR ≤30 mg/g 時(shí)，低IBIL 水平（Q1-Q2）的NPDR 風(fēng)險(xiǎn)高于高IBIL 水 平（Q3-Q4），OR95%CI 為2.53（1.10，5.82），P=0.029。當(dāng)UACR ＞30 mg/g 時(shí)，低DBIL水平（Q1-Q2）的NPDR 風(fēng)險(xiǎn)高于高DBIL 水平（Q3-Q4），OR95%CI=2.40（1.14，5.02），P=0.021。在其他亞組中，低膽紅素水平和高膽紅素水平之間NPDR風(fēng)險(xiǎn)無差異，見表3。

表3 不同HbA1c和UACR水平亞組中NPDR的風(fēng)險(xiǎn)Table 3 The risk of NPDR in subgroup according to HbA1c levels and UACR levels

我們進(jìn)一步采用ROC 曲線分析DBIL、IBIL、HbA1c 和UACR 水平對NPDR 的預(yù)測能力。結(jié)果顯示：DBIL、IBIL、HbA1c 和UACR 對NPDR 的發(fā)生具有預(yù)測能力，AUC 分別為0.63（0.56，0.70），P=0.001；0.61（0.54，0.68），P=0.005；0.66（0.59，0.74），P＜0.001；0.71（0.64，0.77），P＜0.001。DBIL、HbA1c 和UACR 結(jié)合的AUC 為0.77（0.71，0.83），P＜0.001。IBIL、HbA1c 和UACR 結(jié)合的AUC為0.77（0.71，0.83），P＜0.001，見圖4。

圖4 DBIL、IBIL、HbA1c和UACR預(yù)測NPDR的ROC曲線分析Fig.4 ROC curve of DBIL，IBIL，HbA1c and UACR to predict NPDR

3 討論

在這項(xiàng)病例對照研究中，我們發(fā)現(xiàn)血清膽紅素（TBIL、DBIL 和IBIL）與NPDR 風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，為NPDR 的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。此外，根據(jù)血糖水平和腎功能水平進(jìn)行亞組分析，我們發(fā)現(xiàn)在血糖控制良好（HbA1c%≤7）或無微量白蛋白尿（UACR ≤30 mg/g）的糖尿病患者中，低IBIL 水平具有較高的NPDR風(fēng)險(xiǎn)；在血糖控制不良（HbA1c%＞7）或有微量白蛋白尿（UACR ＞30 mg/g）的糖尿病患者中，低DBIL 水平具有較高的NPDR 風(fēng)險(xiǎn)。將DBIL 或IBIL 與HbA1c 和UACR 結(jié)合可進(jìn)一步提高對NPDR 的預(yù)測能力。

與目前的研究結(jié)果一致，本研究中我們也觀察到與未合并視網(wǎng)膜病變的2 型糖尿病患者相比，NPDR 患者的糖尿病病程更長，收縮壓更高，血糖控制更差［2-3］。目前，血脂水平與DR 的關(guān)系仍存在爭議，在荷蘭開展的Hoorn研究提示TC和TG與DR發(fā)生發(fā)展呈正相關(guān)，但Sacks 等人發(fā)現(xiàn)DR 與這些脂質(zhì)的相關(guān)性不太強(qiáng)［21-22］。本研究中糖尿病患者服用的降脂藥物和血脂情況相似，這表明研究參與者的血脂控制相對較好，血脂水平與本研究對象中的NPDR的相關(guān)性不強(qiáng)。

膽紅素是體內(nèi)紅細(xì)胞被破壞后代謝的產(chǎn)物，長期以來一直被認(rèn)為是身體的代謝廢物。近年來，膽紅素的抗氧化特性在糖尿病血管病變中得到了越來越多的關(guān)注［23-25］。與之前兩項(xiàng)不同人群的橫斷面研究的發(fā)現(xiàn)一致，本研究中也發(fā)現(xiàn)NPDR 患者的總膽紅素水平低于無DR 糖尿病患者［20，26］。我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，與無DR 糖尿病患者相比，NPDR 患者中所有形式的膽紅素都較低，這可能進(jìn)一步表明膽紅素可能在糖尿病相關(guān)血管并發(fā)癥發(fā)展中發(fā)揮作用。

目前有關(guān)膽紅素水平與HbA1c 的關(guān)聯(lián)的研究報(bào)道較少。Oda 發(fā)現(xiàn)膽紅素水平與HbA1c 呈負(fù)相關(guān)，并且獨(dú)立于空腹血糖水平［27］。然而，在我們的研究中沒有觀察到糖尿病患者的循環(huán)膽紅素水平和HbA1c水平之間存在關(guān)聯(lián)，提示膽紅素水平可能是獨(dú)立于糖化血紅蛋白水平的危險(xiǎn)因素。另外，我們進(jìn)一步開展多因素的分析，在調(diào)整相關(guān)因素后［2］，所有形式的膽紅素水平均與NPDR風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，其中TBIL 結(jié)果與先前發(fā)表的不同橫斷面研究結(jié)果一致［10，20，26］。而在本研究中，我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了低DBIL 和IBIL 水平均增加了NPDR 風(fēng)險(xiǎn)，更深入地探索了循環(huán)膽紅素與DR 的關(guān)系。目前，關(guān)于膽紅素和糖尿病視網(wǎng)膜病變的隊(duì)列研究比較缺乏，現(xiàn)有一項(xiàng)隊(duì)列研究僅納入了男性糖尿病患者，研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)膽紅素水平與DR風(fēng)險(xiǎn)之間可能存在U形關(guān)聯(lián)［12］。因此循環(huán)膽紅素水平的性別差異以及膽紅素水平與DR的關(guān)系仍待進(jìn)一步的前瞻性隊(duì)列研究確認(rèn)。

HbA1c 水平是糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，大多數(shù)2 型糖尿病患者的HbA1c 理想水平應(yīng)＜7%，可以防止糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生［28］。然而，許多血糖控制良好的糖尿病患者仍發(fā)生了DR。本研究中我們進(jìn)一步根據(jù)血糖水平開展了亞組分析，在血糖控制良好的（HbA1c%≤7）糖尿病患者中，IBIL 水平低的情況下發(fā)生NPDR 的風(fēng)險(xiǎn)較高，提示即使血糖控制良好，低IBIL 也可能增加NPDR 的風(fēng)險(xiǎn)，若血糖控制不良（HbA1c% ＞7），低DBIL 水平可能增加NPDR 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，糖尿病腎臟并發(fā)癥也是糖尿病微血管并發(fā)癥之一，通常與DR相伴隨發(fā)生發(fā)展［29］。根據(jù)腎臟功能開展進(jìn)一步的亞組分析，研究結(jié)果表明，在沒有腎損害的糖尿病患者中（UACR ≤30mg/g），低水平的IBIL 也會(huì)增加NPDR 的風(fēng)險(xiǎn)。此外，低水平的DBIL 會(huì)增加伴有腎損害的糖尿病患者（UACR ＞30 mg/g）發(fā)生NPDR 的風(fēng)險(xiǎn)。這些結(jié)果進(jìn)一步表明，在不同狀態(tài)下糖尿病患者中，不同形式的膽紅素對NPDR 風(fēng)險(xiǎn)有不同的影響。這可能是由于不同形式的膽紅素的抗氧化能力不同，如未結(jié)合形式的膽紅素可通過激活糖尿病小鼠模型主動(dòng)脈中的Akt/Enos 通路直接改善內(nèi)皮功能障礙［9］，不同形式膽紅素對NPDR發(fā)生的機(jī)制值得進(jìn)一步研究。

綜上，目前的研究存在以下優(yōu)點(diǎn)和局限性。優(yōu)點(diǎn)是在這項(xiàng)基于社區(qū)開展的病例對照研究中篩選和納入了新診斷的NPDR 病例，與增殖期DR 相比，NPDR 處于糖尿病視網(wǎng)膜病變的早期階段，更有利于篩查DR 發(fā)生發(fā)展中的早期生物標(biāo)志物。同時(shí)，病例組和對照組之間的年齡、性別和糖尿病病程等混雜因素通過匹配均衡，增加了病例組和對照組的可比性。同時(shí)，本研究還分別探討和分析了不同形式的循環(huán)膽紅素的分布及其與NPDR 的關(guān)系，并根據(jù)不同的血糖控制狀態(tài)和腎功能對糖尿病患者進(jìn)行進(jìn)一步亞組分析糖尿病患者NPDR 的風(fēng)險(xiǎn)。本研究的局限性在于為單一中心病例對照研究，結(jié)果的外推及不同形式膽紅素在NPDR 中的因果作用有待進(jìn)一步證實(shí)，膽紅素與NPDR 進(jìn)展的潛在機(jī)制值得進(jìn)一步研究。本研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)膽紅素濃度與NPDR 風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，為NPDR 發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立因素。循環(huán)膽紅素可能是預(yù)測、評估和治療DR的有價(jià)值的早期臨床生物標(biāo)志物。