段雪婷，李葉，張思，王倩，張海松，高燕

(河北大學(xué)附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科，河北 保定 071000)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是由多種原因?qū)е碌拈L期進展性疾病。隨著腎功能的逐漸下降，最終可發(fā)展為終末期腎病，嚴(yán)重者出現(xiàn)死亡。2017年全球CKD患病人數(shù)達6.975億，其中中國患病人數(shù)達1.323億[1]。腎性貧血是CKD常見的并發(fā)癥之一，其患病率隨著CKD疾病進展而逐漸升高。研究[2]顯示，未接受透析治療的CKD患者并發(fā)腎病貧血的患病率約為52.1%，接受透析治療的CKD患者并發(fā)腎性貧血的患病率約為98.2%，且近年來呈上升趨勢。腎性貧血可引起一系列并發(fā)癥加重CKD患者病情，因此糾正腎性貧血是CKD治療中非常重要的部分。近年來臨床上對腎性貧血治療的研究日益增多，除常規(guī)補充紅細胞生成刺激劑(erythropoiesis-stimulating agents，ESAs)、鐵劑、輸血外，低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶(hypoxia-inducible factor proline hydroxylase，HIF-PHD)抑制劑作為新型的治療腎性貧血藥物在臨床應(yīng)用也逐漸增多?，F(xiàn)綜述腎性貧血藥物治療研究進展。

1 腎性貧血

腎性貧血是指各種由腎臟疾病引起的腎臟功能損傷進而通過一系列反應(yīng)導(dǎo)致的貧血。紅細胞生成主要受促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)的調(diào)節(jié)，人體中約90%EPO來源于腎小管周圍間質(zhì)細胞。當(dāng)腎功能受損時腎小管周圍間質(zhì)細胞產(chǎn)生EPO減少而引起紅細胞生成下降，最終導(dǎo)致腎性貧血；與此同時，腎功能受損可引起腎臟毒素等物質(zhì)的排泄功能下降，毒素物質(zhì)在體內(nèi)大量蓄積進而干擾紅細胞生成及鐵代謝等異常可導(dǎo)致腎性貧血；當(dāng)腎功能損傷致終末期腎病時，因患者血小板功能障礙及凝血系統(tǒng)障礙可有出血傾向而加重腎性貧血；同時因造血原料不足、慢性炎癥、甲狀旁腺功能亢進、骨髓纖維化、血液疾病等多種復(fù)雜因素均可加重腎性貧血[3]。腎性貧血的診斷參照廣義上貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即在海平面地區(qū)健康成年人群血紅蛋白(hemoglobin，Hb)低于下述水平即可診斷為貧血：成年男性<130 g/L，成年非妊娠女性<120 g/L，成年妊娠女性<110 g/L。依據(jù)Hb濃度劃分貧血的等級：>90 g/L為輕度，60～90 g/L為中度，30～59 g/L為重度，<30 g/L為極重度。由于腎性貧血時，血液運輸?shù)难醪蛔阋怨?yīng)組織需要而出現(xiàn)缺氧引發(fā)的疲乏無力、呼吸衰竭、心力衰竭等并發(fā)癥，甚至危及患者生命[4]，因此糾正腎性貧血是CKD治療中非常重要的部分。

2 腎性貧血的常用治療

2.1 ESAs

EPO的絕對或相對不足使紅細胞生成減少是導(dǎo)致腎性貧血的主要原因之一，ESAs通過補充外源性EPO來促進紅細胞生成進而明顯改善腎性貧血、避免輸血。自1989年第一類ESAs藥物在美國成功上市至今，該類藥物作為治療貧血的最主要藥物在臨床上一直廣泛應(yīng)用[5]。目前臨床上ESAs大致分為短效及長效2類，中國國內(nèi)主要生產(chǎn)的是短效類ESAs。研究表明長效類ESAs比短效類ESAs注射次數(shù)明顯減少，既可減輕注射痛苦，也可減少相應(yīng)治療費用[6]，但就安全性相比仍存在一定爭議。2021年《中國腎性貧血診治臨床實踐指南》[7]指出，使用ESAs治療腎性貧血前應(yīng)盡可能糾正缺鐵或炎癥狀態(tài)等加重腎性貧血的危險因素。當(dāng)糾正絕對鐵缺乏狀態(tài)后，患者Hb<100 g/L，應(yīng)給予ESAs治療；當(dāng)非透析成人患者Hb≥100 g/L，不建議ESAs治療，Hb<100 g/L需根據(jù)患者自身情況評估是否予以ESAs治療；應(yīng)避免透析成人患者Hb<90 g/L時才予以ESAs治療，對于Hb>100 g/L的透析成人患者，可給予個體化ESAs治療來提高患者的生活質(zhì)量。ESAs通常通過皮下或靜脈方式給藥，其使用種類和初始治療劑量應(yīng)根據(jù)CKD患者Hb水平和臨床情況決定，如達依泊汀α，初始治療劑量建議0.45 μg/kg，每1～2周1次。因既往研究證實長期或過量使用ESAs可增加患者靜脈血栓、高血壓、心腦血管病、純紅細胞再生障礙性貧血等不良事件的患病率，因此ESAs治療時應(yīng)密切注意Hb糾正速度及Hb升高幅度，即Hb在初始治療時每個月升高10～20 g/L為合理范圍，如Hb每個月內(nèi)升高高于20 g/L，ESAs使用劑量應(yīng)減少原來的1/4～1/2，而Hb每個月升高低于10 g/L時，ESAs使用劑量應(yīng)每次增加20 U/kg，每周3次，同時所有使用ESAs治療患者Hb均不可超過130 g/L。

2.2 鐵劑

鐵作為Hb的主要合成原料，其吸收障礙及利用障礙也是導(dǎo)致CKD腎性貧血的重要原因之一，因此補充鐵劑可一定程度改善腎性貧血，目前臨床上治療腎性貧血的常規(guī)治療多為ESAs聯(lián)合鐵劑，二者的聯(lián)合使用可有效改善腎性貧血，即明顯提升Hb濃度，同時減少ESAs用量，當(dāng)組織缺鐵時單純使用ESAs糾正貧血效果較同時補鐵時的效果差[8]。補充鐵劑前首先評估鐵水平，目前，CKD患者鐵缺乏的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未確立。一般認為非透析患者或腹膜透析患者血清鐵蛋白(serum ferritin，SF)≤100 μg/L且轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(transferrin saturation，TSAT)≤20%為絕對鐵缺乏，SF>100～500 μg/L且TSAT≤20%為功能性鐵缺乏；血液透析患者SF≤200 μg/L且TSAT≤20%為絕對鐵缺乏[7]。目前臨床上常用的鐵劑大致分為2類：一類是枸櫞酸鐵、硫酸亞鐵、琥珀酸亞鐵等口服鐵劑，其口服給藥，操作方便，但部分患者可有胃腸道刺激等不良反應(yīng)；另一類是右旋糖酐鐵、蔗糖鐵等靜脈鐵劑，其吸收速率較快，但發(fā)生傷口感染、過敏反應(yīng)、心血管病的概率較口服鐵劑高[9]。對于非透析患者在需要補鐵時建議首先口服鐵劑，對于透析患者建議靜脈補鐵[10]。依據(jù)2018年中華醫(yī)學(xué)會修訂的專家共識[11]，對于非透析或腹膜透析的CKD患者鐵狀態(tài)治療目標(biāo)值100 μg/L

近年來已有許多新型鐵劑應(yīng)用于臨床，口服制劑如麥芽酚鐵、脂質(zhì)鐵、檸檬酸鐵，靜脈制劑如羧麥芽糖鐵、異麥芽糖酐鐵等。麥芽酚鐵是由一個三價鐵離子和三個麥芽酚分子組成的非鹽制劑，可提高CKD合并缺鐵性貧血患者的Hb濃度、TSAT、SF和血清鐵水平，耐受性良好[14]，對胃腸道黏膜毒性小[15]，且鐵的生物利用度較高，從而可以給予較低的鐵劑量[16]，但活動性炎癥性腸病發(fā)作的患者仍應(yīng)避免使用[17]。脂質(zhì)鐵也是一種新型口服鐵制劑，核心是焦磷酸鐵，核心由磷酸鈣、磷脂雙層膜和蔗糖基質(zhì)保護，在胃腸道吸收率高，生物活性高，不良反應(yīng)更少[18]，具有良好的耐受性和更高的生物利用度[19]?？诜苿幟仕徼F是一種磷酸鹽結(jié)合劑，可以增加鐵的儲存，以維持Hb水平，并能降低血磷水平[20]。對于無法耐受口服鐵劑的胃腸道不良反應(yīng)、解剖或生理情況影響口服鐵劑吸收等鐵缺乏患者，可以選擇安全有效的靜脈鐵劑。羧麥芽糖鐵、異麥芽糖酐鐵是新一代的靜脈鐵劑。羧麥芽糖鐵適用于口服補鐵不耐受或不明顯的非透析依賴性CKD缺鐵性貧血成人患者，具有單次給藥劑量大、起效快、不良反應(yīng)小、使用方便等優(yōu)點[21]。異麥芽糖酐鐵最大特點是可以緩慢釋放游離鐵[22]，故臨床上可采取單次高劑量方式，可短時間內(nèi)補足鐵需求量，對于圍手術(shù)期、孕產(chǎn)婦、心力衰竭高風(fēng)險等有快速補鐵需求的患者具有一定的優(yōu)勢[23]。

2.3 左卡尼汀

對于長期血液透析CKD患者給予規(guī)律補充ESAs及鐵劑治療，腎性貧血治療仍不理想，研究后表明，左卡尼汀的缺乏可能是導(dǎo)致此現(xiàn)象原因之一[24]。因透析患者腎功能衰竭，飲食受限、左卡尼汀合成受阻及腎臟清除功能的損傷等綜合原因造成患者體內(nèi)左卡尼汀的絕對缺乏[25]。左卡尼汀于1905年被俄國學(xué)者首次在食物中發(fā)現(xiàn)，參與人體的脂肪氧化、糖異生等重要組織器官的能量代謝過程，隨后研究又得出其也可提高EPO的功效、影響紅細胞壽命、保護因缺氧缺血引起的心肌損傷，保護心臟結(jié)構(gòu)與功能，是人體所需的類維生素的重要營養(yǎng)物質(zhì)[26-27]。研究[28]指出，對于維持性血液透析患者ESAs和左卡尼汀的聯(lián)合應(yīng)用可提高貧血治療效果，同時相應(yīng)減少ESAs的治療劑量。林輝[29]通過選取血液透析合并腎性貧血患者90例，常規(guī)予以ESAs等貧血藥物治療為對照組，對照組+左卡尼汀為觀察組，12周后發(fā)現(xiàn)觀察組糾正腎性貧血的有效率為91.1%，對照組有效率為73.3% ，觀察組不良發(fā)生率為11.1%，對照組為40.0%。相關(guān)研究指出左卡尼汀可改善心臟結(jié)構(gòu)及功能。江春玲等[30]通過對血液透析治療合并腎性貧血患者的研究顯示，患者應(yīng)用重組人紅細胞促紅素(recombinant human erythropoietin，rHuEPO)皮下注射+左卡尼汀治療，可提升治療效果、改善患者貧血程度、減少rHuEPO用量，降低藥物不良反應(yīng)，治療效果安全理想。李靜等[31]對102例維持性血液透析患者進行臨床研究顯示，左卡尼汀聯(lián)合EPO可有效改善維持性血液透析合并腎性貧血患者的貧血癥狀，提高紅細胞攜氧能力。歐陽山丹等[32]在血液透析伴腎性貧血的研究中也得到相似結(jié)果，ESAs+左卡尼汀的聯(lián)合治療組較ESAs對照組的Hb、紅細胞壓積、血清白蛋白等貧血指標(biāo)明顯改善，左室射血分數(shù)、左心房內(nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑等心臟結(jié)構(gòu)及功能指標(biāo)也明星改善。因此，臨床上對于血液透析合并腎性貧血的患者，在無禁忌證的情況下建議ESAs與左卡尼汀聯(lián)合應(yīng)用來糾正貧血。

2.4 輸血

目前，臨床上對糾正腎性貧血的治療方法基本已達成共識，即在病情允許情況下盡可能優(yōu)先予以ESAs、鐵劑等治療方法來改善貧血，而非優(yōu)先予以輸血治療，尤其對于未來有腎移植可能的CKD患者，更應(yīng)盡可能避免輸血，防止日后發(fā)生免疫排斥反應(yīng)。但是對于既往或目前存在ESAs抵抗的、急性失血需快速糾正的、伴發(fā)惡性腫瘤或血液系統(tǒng)疾病等患者可予以輸注紅細胞來快速糾正貧血[7]。國外相關(guān)研究機構(gòu)一致認為，當(dāng)貧血患者Hb≤70 g/L可予以輸注紅細胞糾正貧血[33]，中國專家建議對于貧血病情危重或符合其他輸血指征的CKD患者也可通過輸血改善貧血，但應(yīng)盡量避免輸注紅細胞，減少輸血反應(yīng)的風(fēng)險[34]。總之，輸血治療必須謹慎，要綜合考慮患者是否有輸血指征，同時輸血中及輸血后必須嚴(yán)密監(jiān)測患者生命體征，防止出現(xiàn)嚴(yán)重不良輸血反應(yīng)。

3 腎性貧血研究新進展——HIF-PHD抑制劑

3.1 作用機制

低氧誘導(dǎo)因子[35](hypoxia-inducible factor，HIF)是低氧誘導(dǎo)基因的轉(zhuǎn)錄激活因子，在組織低氧下通過激活某些基因的表達，促進紅細胞的生成[36]。HIF由α和β 2種亞基組成異源二聚體，其中α亞基的表達受到氧濃度調(diào)控，而β亞基作為結(jié)構(gòu)性亞基可恒定表達。HIFs家族由HIF-1、HIF-2和HIF-3組成，但常見的只有HIF-1和HIF-2，其中HIF-2α在EPO合成和鐵代謝方面起到關(guān)鍵作用[37]。氧濃度可動態(tài)調(diào)節(jié)HIF-α的濃度。在常氧條件下，HIF-PHD通過結(jié)合氧分子、亞鐵離子等底物羥化HIF后使其被蛋白酶降解；在缺氧條件下，脯氨酰羥化酶(proline hydroxylase，PHD)羥化HIF受阻，造成HIF-α在細胞內(nèi)聚積，HIF濃度升高后與缺氧反應(yīng)元件結(jié)合增加，促進低氧反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄，最終使得內(nèi)源性EPO合成增加、鐵調(diào)素生成被抑制、鐵的吸收及代謝障礙等一系列適應(yīng)低氧反應(yīng)的應(yīng)答[38]。簡括地說，HIF-PHD活性在缺氧下受到抑制，使得HIF逐漸積累并直接刺激內(nèi)源性EPO的產(chǎn)生，上調(diào)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的表達，提高紅細胞對鐵的利用率，最終促進紅細胞成熟。即使在終末期腎病患者中，HIF-PHD抑制劑亦可通過抑制HIF-PHD活性，穩(wěn)定HIF復(fù)合物并刺激內(nèi)源性EPO，從而達到治療貧血的作用。Yasuoka等[39]通過研究PHD抑制劑對大鼠EPO生成的影響中證實，雖然EPO可在腎臟、唾液腺、脾臟、附睪和卵巢等許多組織中產(chǎn)生，但PHD抑制劑以及嚴(yán)重缺氧僅僅在腎臟中調(diào)節(jié)EPO的產(chǎn)生。近年來，臨床上關(guān)于將HIF-PHD抑制劑作為治療腎性貧血藥物的研究日益增多。

3.2 臨床應(yīng)用

近年來，國內(nèi)外對HIF-PHD抑制劑的研究越來越多，如羅沙司他、Vadadustat、達普司他、莫立司他等。其中羅沙司他目前在中國已批準(zhǔn)上市。研究表明，羅沙司他在治療腎性貧血具有多種優(yōu)點[40-41]：口服給藥方便操作，減少皮下或靜脈注射ESAs的疼痛；通過模擬缺氧環(huán)境促進機體內(nèi)源性EPO生成，同時避免EPO過度增加導(dǎo)致不良反應(yīng)；通過調(diào)整鐵代謝，降低鐵調(diào)素水平進而增加鐵吸收；降低總膽固醇及低密度脂蛋白；減少炎癥因素對糾正貧血的干擾。對于長期透析且合并腎性貧血患者的臨床藥物對照研究顯示，羅沙司他組患者的Hb、轉(zhuǎn)鐵蛋白上升幅度以及血脂及鐵調(diào)素下降幅度均大于阿法依泊汀組，且羅沙司他組不受炎癥因子C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)的影響，而阿法依泊汀組在CRP較高時治療效果欠佳[42]。在未透析CKD3～5期患者腎性貧血的藥物對照研究也顯示，羅沙司他能顯著提高該類患者Hb水平，同時較安慰劑組可顯著降低鐵調(diào)素及總膽固醇水平[43]。Zheng等[44]在一項羅沙司他及ESAs治療CKD腎病貧血的薈萃分析中得出，羅沙司他可通過提高Hb水平和鐵代謝改善CKD患者的腎性貧血。Fishbane等[45]研究證實羅沙司他可有效增加對透析依賴型CKD患者的Hb。Kurata等[4]通過3期臨床試驗證實，非透析依賴型和透析依賴型CKD患者應(yīng)用羅沙司他后均可提高Hb水平來改善貧血，并且羅沙司他還能改善鐵代謝，減少靜脈鐵的需求。但值得注意的是，羅沙司他常發(fā)生血栓栓塞事件，可能是由于Hb快速變化和鐵補充不足。

值得注意的是，國內(nèi)李宏斌等[46]在一項關(guān)于血液透析患者合并腎性貧血的臨床研究中得出，使用羅沙司他的研究組和使用rHuEPO的對照組在同時補充鐵劑治療3個月后，研究組的紅細胞計數(shù)、Hb、SF、TSAT均高于對照組，而鐵調(diào)素及腹瀉、惡心、血栓形成、心力衰竭等不良事件發(fā)生率均低于對照組。康樂等[47]在CKD5期非透析糖尿病腎臟疾病患者腎性貧血的療效觀察研究中得出，羅沙司他在病情較重的這類患者中可以顯著提高Hb水平，并有較高的達標(biāo)率，其療效不受鐵代謝和炎癥的影響。丁嘉祥等[48]報道了1例腹膜透析合并腎性貧血及炎癥的中年患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，貧血藥物從ESAs改為羅沙司他后，患者鐵代謝指標(biāo)明顯改善，炎癥狀態(tài)也同時改善?？刀萚49]在初始透析合并腎性貧血患者的藥物對照研究中得出，使用羅沙司他治療8周后Hb較基線明顯升高、鐵代謝較基線明顯改善，但與rHuEPO治療8周后的Hb值尚無明顯差異。但成水芹等[50]回顧性分析羅沙司他和rHuEPO對腹膜透析腎性貧血患者血壓、心血管指標(biāo)和心腦血管并發(fā)癥的影響得出，腹膜透析患者使用羅沙司他與rHuEPO相比，對血壓及心血管指標(biāo)影響較小，降低血壓升高及發(fā)生心腦血管并發(fā)癥的風(fēng)險，在該類患者中使用具有心腦血管保護優(yōu)勢。綜上，大量臨床研究證實，羅沙司他作為一種HIF-PHD抑制劑，在治療CKD并發(fā)腎性貧血方面效果顯著。

3.3 潛在風(fēng)險

HIF-PHD抑制劑的不良反應(yīng)也是臨床研究觀察的重點。Chen等[42]認為，胃腸道癥狀是接受透析治療CKD患者應(yīng)用羅沙司他后最常見的不良反應(yīng)。部分研究[51]顯示，HIF可促進腎臟腫瘤細胞的生長分化。研究[52]證實，HIF可調(diào)控上百種基因，除了調(diào)控紅細胞的生成外，還參與了鐵代謝、糖酵解、血管形成以及腫瘤細胞發(fā)生發(fā)展等過程。國內(nèi)黃凇崧等[53]通過臨床研究探討HIF-1α在透明細胞腎細胞癌組織中的表達及發(fā)生發(fā)展中的作用顯示，HIF-1α在透明細胞腎細胞癌組織中陽性表達率高，且隨病理分級及臨床分期呈正相關(guān)。寇宏博等[54]認為，HIF-1α在腎透明細胞癌組織中陽性表達率為69.20%，在癌旁正常組織陽性表達率為25.00%。另一研究[55]將腎癌患者與健康人對比后顯示，腎癌組HIF-1α及HIF-2α水平高且與TNM分期相關(guān)，腎癌術(shù)后HIF-1α及HIF-2α水平較術(shù)前相比明顯下降。因此，HIF-PHD抑制劑除了具有改善腎性貧血、調(diào)節(jié)鐵代謝等優(yōu)點外，其促腫瘤等潛在風(fēng)險也不容忽視，仍需醫(yī)護人員密切關(guān)注。

4 結(jié)語

腎性貧血是CKD常見并發(fā)癥之一，關(guān)于治療方法的研究至今一直是全世界的熱門課題。目前臨床上常規(guī)治療腎性貧血的方法仍是補充ESAs、鐵劑及特殊情況下輸血治療，左卡尼汀作為腎性貧血輔助用藥在臨床上的應(yīng)用也逐漸增多。但隨著治療時間的延長，傳統(tǒng)ESAs和鐵劑導(dǎo)致的高血壓、靜脈血栓、心腦血管病等一系列不良反應(yīng)也隨之增多。羅沙司他作為HIF-PHD抑制劑，具有口服便利、增加內(nèi)源性EPO生理濃度、調(diào)節(jié)鐵代謝、降低血脂同時不受炎癥因素影響等多重優(yōu)點，目前在臨床上已逐漸成為治療腎性貧血的新一線用藥，但是其可能的促腫瘤等潛在風(fēng)險也必須密切關(guān)注。因此，在臨床上要繼續(xù)加強對腎性貧血藥物治療的研究和探索，努力增加其有效性及安全性，降低其不良反應(yīng)或潛在風(fēng)險，為CKD腎性貧血患者帶來更多益處。