李丹云，朱成振，楊斕，郭皓

(昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心臟內(nèi)科，云南 昆明 650032)

眾所周知，補體激活即可導致組織炎癥和損傷，補體抑制藥物是幾種炎癥性疾病的有效治療方法。除了補體蛋白本身的這些促炎特性外，補體成分3 ( complement 3, C3) 和C5的裂解片段可以發(fā)揮抗感染作用，抑制機體對損傷的炎癥反應[1]。目前已有研究證明，補體參與調(diào)節(jié)適應性免疫系統(tǒng)的T淋巴細胞(簡稱T細胞)、B淋巴細胞(簡稱B細胞)等，從而激活適應性免疫系統(tǒng)，直接損傷相應的靶器官[2]。同時有證據(jù)表明，來自適應性免疫系統(tǒng)的T細胞和B細胞均參與高血壓和高血壓終末器官損害[3]?，F(xiàn)綜述高血壓發(fā)生發(fā)展過程中補體與T細胞的相互作用。

1 總述

T細胞，是一種在全身的免疫器官和組織中發(fā)揮重要免疫功能的細胞，它在高血壓的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。一項研究表明，在缺乏重組激活基因( recombination activating gene, RAG) -1的小鼠中，即一種同時缺乏T細胞和B細胞的小鼠動物模型中，注射血管緊張素Ⅱ( angiotensin Ⅱ, Ang Ⅱ) 所誘導的血壓升高較野生型小鼠明顯減弱，隨后將正常小鼠T細胞移植至RAG-1缺乏的小鼠體內(nèi)，則可以恢復Ang Ⅱ所誘導高血壓的反應[4]。這在動物實驗中證明T細胞在Ang Ⅱ誘導的血壓升高中起到重要作用。此外有研究顯示，T細胞可以在注射Ang Ⅱ后滲入血管壁中，因此它在Ang Ⅱ誘導的血管功能障礙中也發(fā)揮一定的作用[5]。高血壓伴隨的血管功能障礙也是造成高血壓靶器官損害的重要因素之一，上述證據(jù)說明T細胞在高血壓及其靶器官損害中有著重要作用，也進一步支持了高血壓不僅僅是物理誘導損傷的結果，也是炎癥損傷后果的推斷。

一些證據(jù)表明，除了T細胞受體( T cell receptor, TCR) 、共刺激分子、白細胞介素( lnterleukin, IL) -12等表面分子的存在外，T細胞上表達的補體受體及下游的轉(zhuǎn)導信號也在T細胞介導的免疫中發(fā)揮關鍵作用[6]，特別是由免疫細胞產(chǎn)生的補體激活片段和T細胞內(nèi)的補體激活片段是驅(qū)動和調(diào)節(jié)適應性T細胞免疫的關鍵[7]。此外，局部產(chǎn)生的 C3a和C5a等過敏毒素可以結合抗原呈遞細胞和T細胞上的G蛋白偶聯(lián)受體，如C3a受體和C5a受體，這種相互作用參與了T細胞的增殖和分化[8]。

T細胞根據(jù)其表面標志的不同，一般分為CD4+T細胞和CD8+T細胞，其中CD4+T細胞又稱為輔助性T細胞( helper T cell, Th cell)，簡稱Th細胞，可以分化為不同的亞群，如 Th1細胞 、 Th2細胞 、Th17細胞 ，調(diào)節(jié)性T細胞( regulatory T cells, Tr cell),簡稱Tr細胞。此外，還有一類獨特的T細胞亞群，稱作自然殺傷T細胞( natural killer T cells, NKT cell)，簡稱NKT細胞 。那么，補體在高血壓發(fā)病中究竟與這些T細胞亞群產(chǎn)生了什么樣的相互作用呢？

2 CD4+T細胞

2.1 Th1細胞和Th2細胞

Th細胞主要分化為2個不同的細胞亞群，每個亞群可以產(chǎn)生自己的細胞因子組，并介導不同的免疫功能?；谄浼毎蜃臃置诘牟煌琓h細胞在功能上主要被分為Th1細胞和Th2細胞。Th1細胞分泌γ-干擾素( interferon-gamma, IFN-γ) 、IL-2、腫瘤壞死因子( tumor necrosis factor, TNF) -α，Th2細胞則產(chǎn)生IL-4及一些其他IL；Th1細胞分泌的相關細胞因子可以抑制Th2細胞的生長，而Th2細胞又可以阻止Th1細胞的生長[9]。

已有證據(jù)表明，在Ang Ⅱ誘發(fā)高血壓的小鼠模型中，T細胞可以向促炎性細胞表型Th1細胞發(fā)生傾斜，Th1細胞因子IFN-γ產(chǎn)生增加而使得相對應的Th2細胞介導的反應減少[10]。此外，Th1細胞的極化以及細胞因子IFN-γ的分泌介導由Ang Ⅱ及醋酸去氧皮質(zhì)酮( deoxycorticosterone acetate, DOCA) 加高鹽誘導的高血壓和高血壓引起的終末器官損傷[11-12]。而細胞內(nèi)補體系統(tǒng)可以影響到T細胞生理[13-14]，并通過相關的信號通路和代謝重編程來控制人體Th1細胞的有關反應[15-16]。研究者指出，來自C3基因缺陷的小鼠體內(nèi)樹突狀細胞，即補體因子B、補體因子D、C5aR和C3aR缺陷品系小鼠的樹突狀細胞，不僅不能上調(diào)主要組織相容性復合體( major histocompatibility complex, MHC) -Ⅱ的表達，而且共刺激分子表達減少，而T細胞在遇到樹突狀細胞表達的同種抗原時，表現(xiàn)出IFN-γ分泌減少[16],這表明補體系統(tǒng)很可能通過樹突狀細胞影響到Th1細胞相關細胞因子如IFN-γ的表達，進而影響到與之相關的因子所引發(fā)的高血壓及其相關終末器官損傷。

2.2 Th17細胞

Th17細胞是一種新發(fā)現(xiàn)能夠分泌IL-17的T 細胞亞群，在自身免疫性疾病和機體防御反應中具有重要的意義。Th17細胞釋放的IL-17A和IFN-γ可刺激或上調(diào)腎小管上皮細胞的轉(zhuǎn)運蛋白和離子通道的表達，這些效應反過來可使鈉重吸收增強并導致高血壓的發(fā)生。

在樹突狀細胞表面的過敏毒素受體C3aR和C5aR1可以參與誘導環(huán)磷酸腺苷( cyclic adenosine monophosphate, cAMP)[17]、胞外信號調(diào)節(jié)激酶( extracellular signal-regulated kinase, ERK)[18]和核因子-κB ( nuclear factor-κB, NF-κB)[19]的下游因子活化，進而驅(qū)動IL-23、IL-6和TGF-β的分泌，這些細胞因子有助于誘導Th17細胞分化，從而產(chǎn)生免疫效應[20-21]。此外，C5a/C5aR信號還可以激活巨噬細胞Toll樣受體( toll-like receptor, TLR) -4，刺激細胞因子的產(chǎn)生，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)活性，促進自反應性T細胞向Th17細胞分化/擴增[20]。這些證據(jù)表明，補體系統(tǒng)可以通過影響樹突狀細胞相關的信號通路及巨噬細胞表面受體的活性，調(diào)節(jié)與Th17細胞分化相關細胞因子的產(chǎn)生，進而改變Th17細胞的生理功能，參與到高血壓及其靶器官的損害過程中去。

2.3 Tr細胞

Tr細胞是一種CD25+和Foxp3+的CD4+T細胞亞群，已經(jīng)證明它可以在調(diào)節(jié)高血壓中發(fā)揮重要作用。Foxp3+Tr細胞是維持自身耐受的核心細胞，有關研究顯示，無論是在體外還是在小鼠模型中，增加小鼠飲食中的鈉鹽( NaCl) ，都會顯著損害Tr細胞的功能[22]。相對應的，高血壓中有一類高血壓被稱作“鹽敏感型高血壓”。研究還顯示，將Tr細胞移植到野生型小鼠中，可以使Ang Ⅱ或醛固酮誘導的高血壓、內(nèi)皮功能障礙、免疫細胞浸潤和心腎疾病大幅度減少[23]。相對應的，在Ang Ⅱ誘導的高血壓動物模型中，腎臟中Foxp3+Tr細胞顯著減少[8]。Tr細胞缺乏后，先天性免疫和適應性免疫反應增強，可以加劇高血壓血管損傷，進而使靶器官損害不斷發(fā)展[24]；而在不同的高血壓模型中，Tr細胞移植可降低血壓并改善心臟和腎臟損傷[25]。這些證據(jù)表明，F(xiàn)oxp3+Tr細胞是高血壓發(fā)病過程中一類有保護作用的細胞，它的存在可能減少高血壓及其靶器官損害的發(fā)生。

在免疫反應過程中，活化的補體因子及過敏毒素分子( C3a和C5a) 與許多淋巴細胞(包括Tr細胞)上相應的受體( C3aR和C5aR) 結合，這些細胞與分子之間的相互作用對調(diào)節(jié)Tr細胞活性的免疫反應至關重要，可以導致大量炎癥、微血管損傷和纖維化重塑的發(fā)生[26]。C3a和C5a與C3aR和C5aR 結合后，可以直接通過激活PI3K-Akt通路和Foxo1通路，下調(diào)循環(huán)中CD4+Foxp3+Tr細胞的功能[27]。在C3aR和C5aR雙缺陷的小鼠中，Ang Ⅱ處理的CD25+Foxp3+Tr細胞極化，可正常發(fā)揮其免疫功能；若向該小鼠模型中注射CD25中和抗體，可恢復Ang Ⅱ誘導的血壓升高、超氧化物生成、血管損傷和腎臟損傷等反應[8,28]。這些證據(jù)說明，F(xiàn)oxp3+Tr細胞在高血壓發(fā)病過程中保護作用不可小覷，補體系統(tǒng)中的成分通過細胞內(nèi)相關通路下調(diào)Tr細胞的功能，從而參與高血壓及其靶器官損害。

3 CD8+T細胞

CD8+T細胞可以通過釋放IFN-γ、TNF-α、顆粒酶B和穿孔素發(fā)揮效應，有研究者[5]在高血壓個體中觀察到數(shù)量顯著增加的CD8+T細胞。CD8+T細胞浸潤到腎間質(zhì)中可引起炎癥，這種與高血壓相關的炎癥還會發(fā)生在血管中，導致膠原在主動脈外膜和介質(zhì)中沉積[29]。此外，CD8+T細胞浸潤腎臟，可直接接觸基底外側(cè)的遠曲小管細胞，通過ROS和Src相關信號通路的激活或上調(diào)與鈉重吸收相關的信號通路中的關鍵因子，導致鈉的重吸收，這種鈉潴留會導致鹽敏感型高血壓[30-31]。C3aR和C5aR雙缺陷的小鼠體內(nèi)可見促炎細胞因子IL-6和IFN-γ的含量較低，與野生型、單一C3aR缺乏和單一C5aR缺乏的小鼠模型相比較，C3aR和C5aR的共同缺乏顯著降低小鼠對Ang Ⅱ誘導的高血壓的反應，即這種小鼠模型中，收縮壓和舒張壓均有降低[28]。而作為細胞因子IFN-γ釋放的細胞之一，CD8+T究竟是否在高血壓發(fā)生過程中發(fā)揮作用，又是如何影響高血壓及其靶器官損害尚不清楚。

4 NKT細胞

NKT細胞是一種獨特的T細胞亞群，以自然殺傷細胞受體和T細胞受體共表達為特征。NKT細胞和MHC-I類分子相關蛋白CD1d關系密切，在CD1d缺陷小鼠中可見NKT細胞的缺乏。在早期的一項研究中觀察到，CD1d缺失小鼠與野生型小鼠在Ang Ⅱ誘導高血壓反應中變化相似[32]。相比之下，Wang等[33]在CD1d-/-小鼠中觀察到嚴重的高血壓和心肌肥厚，并將這種現(xiàn)象歸因于IL-10產(chǎn)生減少。因此，這些相互“矛盾”的現(xiàn)象還需要進一步研究來闡明。

5 總結與展望

補體系統(tǒng)是一個級聯(lián)放大系統(tǒng)，包含數(shù)十種蛋白質(zhì)，當這些蛋白質(zhì)被依次激活時，會在細胞外基質(zhì)中產(chǎn)生蛋白質(zhì)/肽產(chǎn)物，這些產(chǎn)物具有導致炎癥反應、細胞溶解和誘導先天免疫系統(tǒng)激活的生物活性。目前的研究已經(jīng)深刻地認識到，免疫在高血壓發(fā)生發(fā)展中的重要作用，高血壓是血管慢性炎癥不斷發(fā)展而表現(xiàn)出的一系列臨床綜合征。作為先天性免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)的交匯點，補體系統(tǒng)在高血壓中的作用不可小覷。T細胞作為獲得性免疫系統(tǒng)重要的工作細胞，在高血壓的發(fā)病中扮演著重要角色。上文中將補體、獲得性免疫細胞與高血壓連接起來，這究竟對高血壓的防治有什么樣的影響暫未可知，但是期待今后可以有更深入、更詳盡地報道說明這方面的問題，為高血壓防治提供思路。