賈 瑞， 王 超， 李 健， 高 鯤

秦皇島市第一醫(yī)院 胸外科，河北 秦皇島 066000

肺腺癌是肺癌的一種，其發(fā)病率約占非小細(xì)胞肺癌的50%[1]，因早期臨床特征不明顯，導(dǎo)致大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期，治療存活率較低。肺腺癌的發(fā)生發(fā)展與多種細(xì)胞基因表達(dá)和生物過程相關(guān)，而基因的異常表達(dá)與多種酶活性、受體或離子通道等參與癌細(xì)胞增殖侵襲的功能過程相關(guān)[2]。目前，臨床上肺腺癌一線治療藥物為紫杉醇聯(lián)合卡鉑。由于紫杉醇和卡鉑具有一定的細(xì)胞毒性，且容易促成患者產(chǎn)生耐藥性，新的靶向藥物治療成為治療肺腺癌的研究熱點(diǎn)[3]。安羅替尼是一種新型多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，主要通過抑制相關(guān)信號(hào)通路，發(fā)揮抑制腫瘤血管生成和增殖信號(hào)傳導(dǎo)的作用[4]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)、血清細(xì)胞角質(zhì)片段19(cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，Cyfra21-1)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuronspecific enolase，NSE)均是腫瘤標(biāo)志物，能夠用于評(píng)價(jià)腫瘤的治療效果。本研究旨在探討安羅替尼聯(lián)合紫杉醇+卡鉑治療晚期肺腺癌的療效、不良反應(yīng)，以及對(duì)術(shù)后腫瘤標(biāo)志物水平的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1—12月秦皇島市第一醫(yī)院收治的126例晚期肺腺癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《肺癌篩查與管理中國(guó)專家共識(shí)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，即胸腔鏡下行淋巴結(jié)、胸膜和心包活檢或胸水、心包積液的細(xì)胞學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)為肺癌，且臨床TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；首次接受抗腫瘤治療，并且全程未接受放射性治療；簽訂知情同意書且治療依從性較好，能夠配合完成全程研究；在術(shù)前接受過完整的血常規(guī)、心電圖、肝腎功能檢驗(yàn)和胸部及轉(zhuǎn)移部位的影像學(xué)檢驗(yàn)，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：癌細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移，造成患者精神意識(shí)障礙；合并心、肝、腎、腦部等重大器質(zhì)性疾?。缓喜⒛δ苷系K；對(duì)紫杉醇、卡鉑、安羅替尼等治療藥物存在禁忌證。根據(jù)治療方法將患者分為常規(guī)組與觀察組，每組各63例。常規(guī)組中，男性34例，女性29例；年齡32～62歲，平均年齡(45.11±6.68)歲；TNM分期：Ⅲ期 43例，Ⅳ其20例。觀察組中，男性28例，女性35例；年齡29～62歲，平均年齡(46.71±6.98)歲；TNM分期：Ⅲ期45例，Ⅳ其18例。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 常規(guī)組采用紫杉醇(海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057065)+卡鉑(辰欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20059009)的一線治療方法：在治療前6 h、12 h時(shí)口服20 mg的地塞米松(廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44024469，規(guī)格0.75 mg)預(yù)防紫杉醇過敏。以紫杉醇(175 mg/m2)聯(lián)合卡鉑(用量以曲線下面積=6計(jì)算)，第1天靜脈滴注，治療21 d為1個(gè)療程，最少治療兩個(gè)療程。治療中，適當(dāng)輔助止吐、抗感染、抑制胃酸分泌等治療。觀察組在常規(guī)組的基礎(chǔ)上聯(lián)合安羅替尼(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180002)治療：口服鹽酸安羅替尼膠囊12 mg，1次/d，早餐前口服。連續(xù)服藥2周，停藥1周，即3周(21 d)為1個(gè)療程，最少給藥兩個(gè)療程。服用過程中密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，并調(diào)整劑量，以使患者能夠耐受治療。第1次調(diào)整劑量：10 mg，1次/d，連服2周，停藥1周；第2次調(diào)整劑量：8 mg，1次/d，連服2周，停藥1周；如8 mg劑量仍無(wú)法耐受，則永久停藥。

1.3 觀察指標(biāo) 采用實(shí)體瘤的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1(RECIST 1.1)評(píng)定療效[6]，包括完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進(jìn)展，其中，進(jìn)展為治療中出現(xiàn)耐藥反應(yīng)。采用癌因性疲乏量表(cancer fatigue scale，CFS)評(píng)分評(píng)價(jià)患者的癌癥疲勞狀況[7]，包括軀體疲乏、情感疲乏和認(rèn)知疲乏，分值0～60分，分?jǐn)?shù)越高表明患者癌因性疲乏程度越高。采用雙抗夾心法(Elisa法)檢測(cè)VEGF、CEA、Cyfra21-1、NSE水平，采集患者治療前后的外周靜脈血，按照相應(yīng)免疫試劑盒(均購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司)的操作步驟進(jìn)行，應(yīng)用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(美國(guó)Beckman Coulter公司，型號(hào)UniCel DxI 800)檢測(cè)。采用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所藥物毒副作用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(NCICTC3.0)評(píng)定不良反應(yīng)[8]，包括胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、脫發(fā)、貧血。

疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 治療后，常規(guī)組完全緩解9例、部分緩解16例、穩(wěn)定23例、進(jìn)展15例，疾病控制率為76.19%(48/63)；觀察組完全緩解11例、部分緩解20例、穩(wěn)定26例、進(jìn)展6例，疾病控制率為90.48%(57/63)。觀察組的治療效果優(yōu)于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組CFS評(píng)分比較 治療前，常規(guī)組、觀察組的CFS評(píng)分分別為(42.13±5.27)分、(43.11±5.09)分，組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組的CFS評(píng)分為(28.67±3.94)分，低于常規(guī)組的(31.24±4.34)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且兩組治療后的CFS評(píng)分均低于各組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 兩組VEGF、CEA、Cyfra21-1、NSE水平比較 治療前，兩組的VEGF、CEA、Cyfra21-1、NSE水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組的VEGF、CEA、Cyfra21-1、NSE水平均低于各組治療前，且觀察組的VEGF、CEA、Cyfra21-1、NSE水平低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組VEGF、CEA、Cyfra21-1、NSE水平比較

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療后，常規(guī)組發(fā)生胃腸道反應(yīng)7例、骨髓抑制8例、脫發(fā)9例、貧血9例，不良反應(yīng)發(fā)生率為52.38%(33/63)；觀察組發(fā)生胃腸道反應(yīng)4例、骨髓抑制5例、脫發(fā)6例、貧血5例，不良反應(yīng)發(fā)生率為31.75%(20/63)。觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

肺癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制復(fù)雜，涉及基因表達(dá)異常、新生血管形成、信號(hào)傳導(dǎo)異常等多環(huán)節(jié)的變化[9]。癌細(xì)胞增殖、分化、侵襲、轉(zhuǎn)移都由多種因子參與。VEGF能夠通過與受體結(jié)合，增加血管通透性，從而促進(jìn)血管生長(zhǎng)[10]，還能夠?yàn)榘┘?xì)胞轉(zhuǎn)移提供新生血管和血液供應(yīng)。因此，在癌癥發(fā)展過程中，VEGF常表現(xiàn)出異常升高的情況。細(xì)胞角質(zhì)蛋白是一種中間絲蛋白，在上皮細(xì)胞的發(fā)生、分化、成熟過程中表達(dá)量升高，可通過組裝成為細(xì)胞內(nèi)的中間纖維絲，參與細(xì)胞生命活動(dòng)[11]。Cyfra21-1即細(xì)胞角蛋白19片段，當(dāng)腫瘤細(xì)胞發(fā)生溶解或壞死時(shí)在人體液中釋放細(xì)胞角蛋白，因此，其在癌癥患者血清中含量升高[12]。CEA參與腫瘤分期過程，可促使正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞結(jié)合和轉(zhuǎn)移，腫瘤分期越嚴(yán)重，CEA水平越高，患者生存時(shí)間越短[13]。有研究報(bào)道，CEA可間接反映患者的治療效果[14]。NSE是一種存在于人體神經(jīng)細(xì)胞中的糖代謝酶，其血清水平在非小細(xì)胞肺癌中呈不同程度升高[15]，且其在非小細(xì)胞肺癌治療過程中可作為重要靶點(diǎn)，對(duì)改善晚期肺腺癌患者的預(yù)后具有重要作用。

安羅替尼是一種抗腫瘤血管生成藥物，可通過結(jié)合VEGF而阻斷其與受體結(jié)合，緩解異常腫瘤血管生長(zhǎng)，并且能夠減小組織間壓隙力，促進(jìn)抗腫瘤藥物發(fā)揮作用[16]；同時(shí)，還能逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥，利于藥物增敏和減毒。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療晚期肺腺癌的疾病控制率為90.18%，顯著高于常規(guī)組的76.19%，提示安羅替尼聯(lián)合紫杉醇+卡鉑能夠有效提高抗腫瘤藥物的治療效果，并減少耐藥發(fā)生。此外，安羅替尼作為新型多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，還可通過抑制VEGF的信號(hào)通路，拮抗腫瘤血管生成，抑制增殖信號(hào)傳導(dǎo)[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組的的VEGF、CEA、Cyfra21-1、NSE水平均低于常規(guī)組和治療前，這提示，一方面安羅替尼能夠遏制肺腺癌的發(fā)展；另一方面安羅替尼可能存在多靶點(diǎn)作用機(jī)制，能夠有效阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)部多個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而降低VEGF、CEA、Cyfra21-1、NSE水平的表達(dá)。腫瘤標(biāo)志物水平表達(dá)的改變可能是肺腺癌化療產(chǎn)生高耐藥性的作用位點(diǎn)，也是肺腺癌患者化療療效的預(yù)測(cè)因子。

有研究報(bào)道，晚期肺腺癌患者常表現(xiàn)出身體疲乏、情緒低落等狀況，影響預(yù)后[18]。CFS是臨床上較為常用的評(píng)價(jià)癌因性疲勞的量表，能夠評(píng)價(jià)治療效果。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組的CFS評(píng)分低于常規(guī)組，表明安羅替尼聯(lián)合紫杉醇+卡鉑能夠降低肺腺癌患者的癌因性疲勞，其原因可能為安羅替尼可提高治療效果，從根源上幫助患者降低癌因性疲勞。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率為31.75%，低于常規(guī)組的52.38%，提示安羅替尼能夠減輕紫杉醇和卡鉑治療的細(xì)胞毒性，使患者易于接受。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合紫杉醇+卡鉑治療晚期肺腺癌療效較好，可改善患者的癌因性疲乏，降低VEGF、CEA、Cyfra21-1、NSE表達(dá)水平，減少不良反應(yīng)發(fā)生率，提高紫杉醇+卡鉑治療的耐受性。但本研究仍存在一定不足：納入樣本量較小、研究時(shí)間短，結(jié)果可能存在一定偏差，需要后續(xù)擴(kuò)大樣本容量，保證其準(zhǔn)確性。