陳 駿， 羅成華

（北京大學(xué)國際醫(yī)院腹膜后腫瘤外科，北京 102206）

隨著近年來腹膜后腫瘤 （retroperitoneal tumor,RPT）發(fā)病率和死亡率的持續(xù)攀升，越來越多外科醫(yī)師通過技術(shù)的改進(jìn)、理念的更迭，多學(xué)科合作等方法來持續(xù)改善病人預(yù)后，并不斷成立了專門的RPT亞?？啤W(xué)會(huì)以及團(tuán)體，使得RPT外科在近20年來的發(fā)展速度遠(yuǎn)超過去百年。然而，RPT仍屬罕見病，病理類型多達(dá)百余種，80%以上為惡性的腹膜后肉瘤（retroperitoneal sarcoma，RPS）亞群。 美國癌癥中心流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，1973至2001年間RPS發(fā)病率穩(wěn)定在 （0.26～0.28）/10萬， 而 2009至2013年間則上升1.5倍，達(dá)0.66/10萬[1-2]。亞洲人群發(fā)病率及增長趨勢總體上與歐、美相當(dāng)，但已報(bào)道數(shù)據(jù)僅包含日韓和中國臺(tái)灣地區(qū)[3]。迄今為止，中國大陸尚未有關(guān)RPS的大規(guī)模隊(duì)列及流行病學(xué)數(shù)據(jù)報(bào)道。但近年來臨床實(shí)踐及日益增多的病例報(bào)道提示RPT發(fā)病呈明顯上升趨勢，且趨于年輕化，已成為嚴(yán)重威脅人民群眾生命健康和降低生活質(zhì)量的罕見瘤種之一[4]。

目前，RPT的救治除集中在國內(nèi)少數(shù)幾家專業(yè)團(tuán)隊(duì)外，絕大部分散落在包括肝膽、胃腸、血管、泌尿甚至婦產(chǎn)等各亞學(xué)科中，難以形成規(guī)模效應(yīng)并進(jìn)一步對疾病作出系統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)和臨床評價(jià)。加上RPT手術(shù)需掌握腹部各亞?？剖中g(shù)技術(shù)的復(fù)合型人才，從目前日漸成熟的外科?？漆t(yī)師培養(yǎng)體系來看，難以在短期內(nèi)培養(yǎng)出勝任RPT外科診治的人才。因此，如今RPT外科仍面臨著對疾病認(rèn)知不足、人才短缺、技術(shù)拓展緩慢、治療手段有限以及多學(xué)科合作不足等諸多問題。 本文將回顧RPT外科的歷史，通過剖析現(xiàn)狀，展望未來可能的發(fā)展方向，以期為學(xué)科發(fā)展提供新的思路。

RPT外科的歷史沿革

RPT外科發(fā)展的歷史，其實(shí)是一部對腹膜后腔隙內(nèi)腫瘤的不斷認(rèn)知，并試圖通過外科技術(shù)的不斷精進(jìn)來提高病人生存率的歷史。

1761年，意大利解剖學(xué)家Morgagni對1例60歲老年女性尸檢中首次在腹腔后方 （back of abdomen）發(fā)現(xiàn)巨大的“脂肪樣”腫瘤。直到1829年，Lobstein才提出 “腹膜后” 生長（retroperitoneal growth）的“肉瘤”（sarcoma）這一更清晰明確的概念，奠定了“腹膜后腔隙”解剖學(xué)地位[5]。隨后的幾十年里，僅在外科會(huì)議和文獻(xiàn)上有零星的以陳述癥狀和尸檢發(fā)現(xiàn)為主的個(gè)案報(bào)道，外科醫(yī)師尚未登上歷史舞臺(tái)。第一次有關(guān)RPS的外科手術(shù)報(bào)道要追溯到1903年Williams總結(jié)的4例經(jīng)驗(yàn)以及回顧全球的84例文獻(xiàn)，其中僅12例進(jìn)行手術(shù)[6]。真正意義上外科治療RPS的數(shù)據(jù)報(bào)道來自梅奧診所Judd和 Larson于1933年發(fā)表的一篇囊括46例RPS手術(shù)病人單中心大樣本數(shù)據(jù)。雖然此次外科手術(shù)的目的最初僅是獲得病理標(biāo)本并行診斷，僅15例（32.6%）腫瘤完整切除。但該研究不僅首次報(bào)道外科手術(shù)完整切除RPS的結(jié)果，還提出“即使完整切除，RPS仍有較高復(fù)發(fā)傾向，手術(shù)聯(lián)合鐳、X線治療可能有效”這樣先進(jìn)的治療理念[7]。直到今天，該研究成果和理念仍具指導(dǎo)價(jià)值，雖然最新一項(xiàng)關(guān)于外科手術(shù)聯(lián)合新輔助放療的STRASS研究表明其未給病人帶來顯著的生存獲益[8]。毫無疑問，該研究在RPT外科發(fā)展的歷史上具有劃時(shí)代的意義。

然而，以上歷史進(jìn)程中所涉及的RPT均為“肉”（flesh）一樣的腫瘤，對其病理認(rèn)知極為局限，肉瘤亞型也不明確。直到諸如淋巴瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤在腹膜后區(qū)域被切除并行病理診斷，以及20世紀(jì)50年代脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤等亞型確立后，包括所有生長在腹膜后腔隙良、惡性腫瘤總稱 “RPT”的概念才初步形成，并被應(yīng)用于臨床實(shí)踐和文獻(xiàn)報(bào)道中[9]。此后RPT外科的發(fā)展仍建立在對RPT病理亞型進(jìn)一步細(xì)化分類的基礎(chǔ)上，在外科醫(yī)師不懈努力下不斷向前。外科醫(yī)師從最初打開腹腔僅行活檢到腫瘤部分切除，到力求腫瘤完整切除的同時(shí)降低病人手術(shù)死亡率，再到關(guān)注切緣問題、嘗試多中心合作以實(shí)現(xiàn)更高的術(shù)后5年生存率。從1954到1981年的近30年里，腫瘤的完整切除率從21%上升到56%，病人手術(shù)死亡率則從最初的11%下降到2%。這段時(shí)間手術(shù)技術(shù)可謂取得長足的進(jìn)步和突破[9-10]。然而，研究發(fā)現(xiàn)，RPT即使已完整切除，術(shù)后復(fù)發(fā)率仍居高不下，5年和10年復(fù)發(fā)率高達(dá)72%和91%[11]。于是，研究者及外科醫(yī)師們不得不尋求多中心合作，并嘗試建立國家級(jí)罕見腫瘤中心，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作 （multiple disciplinary team,MDT）的萌芽由此誕生，但此時(shí)離形成相對獨(dú)立的RPT專科建制仍有相當(dāng)長的距離。即使在21世紀(jì)20年代的今天，獨(dú)立的RPT或RPS?？圃谌蚍秶鷥?nèi)也是鳳毛麟角，主要集中在美國、法國、意大利等少數(shù)發(fā)達(dá)國家。在我國也僅局限于北京、上海、青島等少數(shù)大城市的頂級(jí)醫(yī)院中，且絕大部分是依附于整個(gè)軟組織肉瘤外科而發(fā)展，如MD Anderson肉瘤診治中心、上海腫瘤醫(yī)院軟組織腫瘤外科等均無單獨(dú)的RPT?？平ㄖ?。

回顧RPT診療在我國的發(fā)展史，最早可追溯到有關(guān)RPT手術(shù)病例的文獻(xiàn)是當(dāng)時(shí)上海第一醫(yī)學(xué)院現(xiàn)為復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院的孟承偉教授1960年發(fā)表于《中華醫(yī)學(xué)雜志》，收集1946至1958年間的60例病人[12]。該報(bào)道僅將腫瘤分為良性和惡性兩種類型。60例中，27例行全部切除，術(shù)后死亡7例，切除率高達(dá)45%，死亡率為11.7%。由此可見，同時(shí)代我國老一輩專家的外科技術(shù)與西方并無明顯差距，也為學(xué)科發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。隨后，RPT相關(guān)病例也有零星報(bào)道。以解放軍總醫(yī)院普通外科蔣彥永教授團(tuán)隊(duì)集中收治最多，到2000年已達(dá)每年200例，并于2003年?duì)款^發(fā)表當(dāng)時(shí)中國最大宗600例RPT的病例報(bào)道[13]。此后，由其學(xué)生羅成華教授等相繼出版《腹膜后腫瘤》《腹膜后腫瘤外科學(xué)——理論與實(shí)踐》等專著，極大提高了RPT在醫(yī)療界的關(guān)注度。同時(shí)此類專著也成為同行學(xué)習(xí)和人才培養(yǎng)的重要參考書，為我國RPT外科的發(fā)展起到重要的引領(lǐng)作用，也為后續(xù)其領(lǐng)銜成立中國第一家RPT中心奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

RPT外科的現(xiàn)狀

RPT外科發(fā)展到21世紀(jì)，無論是疾病診療模式、學(xué)科建制，還是行業(yè)發(fā)展，都發(fā)生了翻天覆地的變化。

一、診療模式不斷優(yōu)化

腫瘤研究領(lǐng)域目前已全面進(jìn)入個(gè)體化、精準(zhǔn)化的綜合診療模式。如今RPT外科的診療，總體上可歸納為“四多”模式，即“多臟器聯(lián)合擴(kuò)大切除、多中心合作、多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作（MDT）、多手段聯(lián)合治療”。

（一）多臟器聯(lián)合擴(kuò)大切除

21世紀(jì)的外科技術(shù)已不僅僅滿足于完整切除腫瘤，而是采取包含鄰近臟器區(qū)域或擴(kuò)大切除術(shù)實(shí)現(xiàn)腫瘤無殘留最大化，最終達(dá)到延長生命的目的。這一區(qū)域或擴(kuò)大切除術(shù)的概念沿用自肢體軟組織肉瘤的切除理念，最早是2009年由意大利Gronchi等[14]和法國 Bonvalot等[15]在同一期 Journal of Clinical Oncology上報(bào)道，相比于單純切除術(shù)，聯(lián)合多臟器的擴(kuò)大切除術(shù)明顯降低5年復(fù)發(fā)率（28%比48%）。然而該報(bào)道隨即在歐美引起較大爭議，主要集中于擴(kuò)大切除術(shù)的病人及聯(lián)合切除臟器的選擇偏倚上。還有批評該術(shù)式過度切除未被腫瘤侵犯的器官。且早期研究提示并發(fā)癥發(fā)生率更高，但總體生存并未得到顯著改善[16-17]。

（二）多中心合作

基于少數(shù)病例的回顧性研究指導(dǎo)臨床價(jià)值有限，集合大數(shù)據(jù)隊(duì)列的多中心合作在RPT研究領(lǐng)域勢在必行。2013年跨大西洋腹膜后肉瘤協(xié)作組在歐洲腫瘤協(xié)會(huì)年會(huì)期間成立。至今，該協(xié)作組已吸引遍布?xì)W洲、美國、亞洲、澳大利亞等全球160個(gè)中心加入，建成全球最大的前瞻性數(shù)據(jù)庫，目前已超2 500例。2018年，中國北京加入?yún)f(xié)作組，并提議改名為美歐亞澳腹膜后肉瘤協(xié)作組（Transatlantic Australasia Retroperitoneal Sarcoma Working Group，TARPSWG）。迄今為止，TARPSWG已達(dá)成共識(shí)4項(xiàng)，建立預(yù)后模型3個(gè)，主導(dǎo)前瞻性多中心臨床試驗(yàn)3項(xiàng)以及回顧性多中心研究數(shù)十項(xiàng)，優(yōu)化RPS的診療策略。其中2018年來自8個(gè)中心1 007例最大宗數(shù)據(jù)顯示，擴(kuò)大切除術(shù)將原發(fā)性RPS的5年復(fù)發(fā)率下降到26%，總生存率提高到67%，奠定了擴(kuò)大切除術(shù)在RPS治療的優(yōu)勢和地位[18]。遺憾的是，中國在這方面起步較晚。雖已成立多個(gè)學(xué)術(shù)團(tuán)體，但真正意義的多中心合作尚處于萌芽階段，亟需今后中國本土的病例數(shù)據(jù)注冊以及多中心緊密合作。

（三）MDT

3.養(yǎng)殖方式上趨向于生態(tài)養(yǎng)殖?，F(xiàn)代化規(guī)模養(yǎng)殖在提高生產(chǎn)率的同時(shí)，也帶來了日益嚴(yán)重的環(huán)境污染問題，畜牧業(yè)是溫室氣體排放的主體，大量的豬只排泄物對水源、空氣和土壤造成嚴(yán)重污染，威脅著城鄉(xiāng)居民生活。為了增加養(yǎng)豬效益、提高豬肉品質(zhì)和實(shí)現(xiàn)節(jié)能減排目標(biāo)，部分規(guī)模養(yǎng)殖場推進(jìn)了發(fā)酵床生態(tài)養(yǎng)殖技術(shù)和種養(yǎng)結(jié)合、利用部分非常規(guī)飲料、糞污還田、生態(tài)循環(huán)利用等有效解決環(huán)境污染的辦法，大大降低了環(huán)境污染問題。

MDT診療模式在其他常見瘤種的診療中顯示出極大的優(yōu)勢。通常MDT團(tuán)隊(duì)包括外科、腫瘤內(nèi)科、放療科、放射科、病理科、超聲科等相關(guān)學(xué)科。但RPT手術(shù)牽涉腹部多臟器系統(tǒng)技術(shù)，理論上還需包括血管外科、泌尿外科、肝膽外科、胃腸外科及婦科等在內(nèi)的“手術(shù)MDT團(tuán)隊(duì)”共同參與。但實(shí)際情況則是目前單獨(dú)建制RPT專業(yè)的外科醫(yī)師均掌握腹部各外科技術(shù)，往往無需“手術(shù)MDT”；而無RPT專業(yè)的團(tuán)隊(duì)缺乏MDT意識(shí)，更無固定專業(yè)團(tuán)隊(duì)，仍靠臨時(shí)臺(tái)上會(huì)診來解決術(shù)中跨專業(yè)問題。這樣不但大大延長手術(shù)時(shí)間，增加術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，不利于病人術(shù)后恢復(fù)，也難以提升手術(shù)質(zhì)量及理念，不利于學(xué)科的發(fā)展。因此，固定的手術(shù)MDT及多學(xué)科MDT團(tuán)隊(duì)在RPT研究領(lǐng)域非常重要。

（四）多手段聯(lián)合治療

當(dāng)前的腫瘤治療模式早已進(jìn)入外科手術(shù)為主，放化療、生物、靶向等各種治療手段綜合使用的模式。但RPS對于化療不敏感，總體化療應(yīng)答率僅20%左右，僅推薦應(yīng)用于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的部分肉瘤亞型[19]。放療則存在更多的爭議及不確定性，目前無明確證據(jù)顯示放療對于術(shù)后總體生存有顯著改善[20]。隨著二代測序、單細(xì)胞測序技術(shù)在肉瘤研究領(lǐng)域的應(yīng)用，藥物分子靶點(diǎn)的篩選和靶向藥物的研發(fā)成為本領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。MDM2和CDK4抑制劑在進(jìn)展期或不可切除的高分化脂肪肉瘤和低分化脂肪肉瘤中取得部分療效[21]，舒尼替尼、安羅替尼等酪氨酸酶抑制劑在復(fù)發(fā)及難治性脂肪肉瘤中取得一定的效果，但仍有待后續(xù)大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證[22]。

二、學(xué)科建制逐步完善

目前RPT外科絕大部分建立在軟組織肉瘤外科基礎(chǔ)上。國外大部分從事RPT外科的醫(yī)師來自于骨腫瘤科或軟組織腫瘤外科，真正從腹部外科轉(zhuǎn)向而來的較少。我國第一個(gè)真正意義的RPT外科2014年12月在北京大學(xué)國際醫(yī)院成立。隨后北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、青島大學(xué)附屬醫(yī)院等中心也相繼建成專門的RPT專業(yè)組或科室以及MDT團(tuán)隊(duì)等，經(jīng)過近8年的發(fā)展，目前國內(nèi)擁有單獨(dú)RPT外科建制并年收治例數(shù)達(dá)100例以上的醫(yī)院已達(dá)10余家，呈現(xiàn)出蓬勃發(fā)展的態(tài)勢。

三、行業(yè)隊(duì)伍不斷壯大

隨著學(xué)科的不斷發(fā)展，從事RPT領(lǐng)域的相關(guān)人才也日益增多，以全球最著名的RPS協(xié)作組TARPSWG為例，從2013年最初8家機(jī)構(gòu) 10余人參與，到如今來自全球六大洲160家機(jī)構(gòu)200余人成為會(huì)員，其發(fā)展速度可見一斑。在國內(nèi)，自2015年首個(gè)學(xué)術(shù)團(tuán)體——北京醫(yī)師協(xié)會(huì)RPT專業(yè)委員會(huì)成立以來，至今已分別在中國醫(yī)師協(xié)會(huì)肛腸分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤分會(huì)、中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)等權(quán)威學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)下建立專門的RPT專業(yè)委員會(huì)，并牽頭舉辦以“中國腹膜后腫瘤論壇”為主的學(xué)術(shù)會(huì)議，用來吸納愿意或正在從事RPT研究領(lǐng)域的專業(yè)團(tuán)體及個(gè)人，對我國RPT的隊(duì)伍建設(shè)、行業(yè)規(guī)范、專業(yè)指南的制定以及人才培養(yǎng)起到極大的推動(dòng)作用，為我國RPT外科的發(fā)展作出重大貢獻(xiàn)。

RPT外科的前景展望

雖然近20年來 RPT外科的發(fā)展取得較大的進(jìn)步，但仍需清晰地認(rèn)識(shí)到對這一類疾病的流行病學(xué)、發(fā)生機(jī)制、疾病進(jìn)展及復(fù)發(fā)原因等知之甚少，且治療手段有限，外科技術(shù)已達(dá)瓶頸，距離攻克治愈腫瘤尚有很長一段路要走。在今后相當(dāng)長一段時(shí)間內(nèi)，RPT外科仍應(yīng)以改善腫瘤預(yù)后、提高遠(yuǎn)期生存為主要目標(biāo)。這就要求今后在學(xué)科建設(shè)、人才培養(yǎng)、診療策略、行業(yè)規(guī)范、技術(shù)準(zhǔn)入、國內(nèi)外合作等多方面深入加強(qiáng)發(fā)展。

一、學(xué)科建設(shè)和人才培養(yǎng)

當(dāng)前RPT外科仍是小眾領(lǐng)域，基于其罕見病屬性，難以在廣大縣級(jí)及以下醫(yī)院形成規(guī)模。因此，學(xué)科建設(shè)應(yīng)著力于全國的省市級(jí)三級(jí)甲等醫(yī)院，逐步形成成建制的治療組或?qū)？?，有穩(wěn)定的專業(yè)隊(duì)伍以及相對固定的MDT隊(duì)伍，并逐步建立省市級(jí)RPT轉(zhuǎn)診中心。人才培養(yǎng)方面則可參考當(dāng)前?？漆t(yī)師培養(yǎng)制度，逐步建立一套基于高年資主治醫(yī)師以上職稱為主的亞專科或三階段?？婆囵B(yǎng)體系，將有志于從事RPT專業(yè)的人才進(jìn)行規(guī)范化培養(yǎng)，以期帶動(dòng)全國學(xué)科的發(fā)展、提高整體醫(yī)療水平。

二、技術(shù)的培訓(xùn)與準(zhǔn)入及區(qū)域診療中心的建立

專業(yè)學(xué)會(huì)團(tuán)體則要牽頭建立技術(shù)準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，規(guī)定專科建立基本要素，加強(qiáng)?？漆t(yī)師的培養(yǎng)、培訓(xùn)與準(zhǔn)入考核，并定期評估新建專科的診療資質(zhì)和醫(yī)療質(zhì)量，定期派駐行業(yè)專家進(jìn)行幫扶、教學(xué)，以期建立穩(wěn)定的地市級(jí)RPT轉(zhuǎn)診中心。

三、流行病學(xué)數(shù)據(jù)調(diào)查及大中華區(qū)RPT數(shù)據(jù)庫的建立

當(dāng)前，我國仍缺乏RPT的流行病學(xué)調(diào)研數(shù)據(jù)，亟需納入流行病學(xué)人才并在全國范圍內(nèi)開展RPT發(fā)病率及病死率調(diào)查，得出中國人群自己的數(shù)據(jù)，并以此建立大中華區(qū)RPT數(shù)據(jù)庫，為后續(xù)進(jìn)一步開展臨床、基礎(chǔ)及轉(zhuǎn)化研究提供力量和保障，也為國際合作提供良好的平臺(tái)。

四、分子生物學(xué)及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究在RPT的應(yīng)用

RPS是一種分子水平高度異質(zhì)的復(fù)雜疾病。由于其罕見屬性，基于傳統(tǒng)的假說驅(qū)動(dòng)候選基因（蛋白質(zhì)、代謝物）策略難以篩選出有效的診斷、預(yù)后或治療標(biāo)志物。因此，無論對于RPT何種亞型，目前的靶向藥物作用極其有限。今后應(yīng)采用多種組學(xué)手段，繪制相應(yīng)的分子標(biāo)志物圖譜，進(jìn)行更精準(zhǔn)的分子診斷，篩選和發(fā)現(xiàn)新的特定驅(qū)動(dòng)基因，并通過大數(shù)據(jù)及人工智能藥物預(yù)測篩選，以期找到潛在積極有效的候選藥物綜合手段，最終達(dá)到降低復(fù)發(fā)率、提高生存率的目的，從而為我國RPT臨床精準(zhǔn)診療提供理論和臨床應(yīng)用基礎(chǔ)。這將是今后RPT基礎(chǔ)研究領(lǐng)域長期努力的方向。

五、深化國內(nèi)、外合作

2018年，北京大學(xué)國際醫(yī)院加入TARPSWG團(tuán)隊(duì)，標(biāo)志著我國的RPS事業(yè)走向國際化。隨著越來越多的中國科研成果在國際會(huì)議中亮相，我國RPT外科的發(fā)展躋身世界前列。由于我國得天獨(dú)厚的病例數(shù)目優(yōu)勢，今后需納入更多的RPT中心，通過學(xué)會(huì)平臺(tái)優(yōu)勢，加強(qiáng)與國外同行交流及科研合作，在國際舞臺(tái)上應(yīng)用中國人自己的數(shù)據(jù)來作貢獻(xiàn)。

六、加強(qiáng)科普宣傳

目前廣大群眾對于RPT這樣的疾病還比較陌生，甚至部分醫(yī)務(wù)人員也知之甚少，這與從事該領(lǐng)域的專業(yè)醫(yī)師較少，以及相關(guān)科普宣傳也較少有關(guān)。今后面向大眾、面向基層醫(yī)師的宣傳和教育也是RPT外科的工作內(nèi)容及發(fā)展方向之一，以使疾病早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，從而提高整體治療效果。

總之，RPT外科從最初僅能描述或行活檢發(fā)展到目前完整或擴(kuò)大切除理念的應(yīng)用并最大限度降低術(shù)后并發(fā)癥及死亡率，在該領(lǐng)域可謂邁進(jìn)了一大步，并奠定了外科手術(shù)在RPT領(lǐng)域的絕對地位。但仍需認(rèn)識(shí)到目前外科手術(shù)在該領(lǐng)域的缺陷以及面臨的挑戰(zhàn)。隨著研究的深入、多學(xué)科的合作以及診療理念的更迭，RPT的未來可期。