彭 祥，陳春梅，王任華

血管性認(rèn)知功能障礙(VCI)是皮質(zhì)下腦梗死常見的并發(fā)癥，患者常以認(rèn)知功能或記憶力受損為主要臨床表現(xiàn)，伴有明顯的社會及生活能力減退，目前已成為我國神經(jīng)內(nèi)科認(rèn)知障礙發(fā)病率最高的疾病[1]。隨著腦梗死發(fā)病率逐年增高，VCI的發(fā)生率也在逐年上升，嚴(yán)重影響患者后期的康復(fù)及社會生活功能[2]。但目前臨床缺乏能夠早期識別VCI發(fā)生風(fēng)險或反映其發(fā)生前期病情的血清學(xué)敏感指標(biāo)，無法進(jìn)行早期干預(yù)，使患者的早期康復(fù)及預(yù)后效果不甚理想。近年相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，血清同型半胱氨酸(Hcy)、S100鈣結(jié)合蛋白β(S100β)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平與腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，高Hcy血癥是導(dǎo)致腦梗死的獨立危險因素，可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，影響凝血機制；S100β蛋白主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是腦損傷中具有高特異性的神經(jīng)生化標(biāo)志物；BDNF是一種具有營養(yǎng)、修復(fù)神經(jīng)作用的蛋白質(zhì)；NSE是神經(jīng)元的標(biāo)志酶，與腦部神經(jīng)系統(tǒng)和血管損傷程度有關(guān)[3-4]。但上述指標(biāo)與皮質(zhì)下腦梗死后VCI發(fā)生是否相關(guān)尚不明確。鑒于此，本研究探討血清Hcy、S100β、BDNF、NSE水平與皮質(zhì)下腦梗死后VCI的關(guān)系，旨在為皮質(zhì)下腦梗死患者并發(fā)VCI的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年9月—2020年9月我院收治的皮質(zhì)下腦梗死117例作為皮質(zhì)下腦梗死組。①納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[5]中腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)CT或MRI診斷為皮質(zhì)下腦梗死；發(fā)病時間<1周；均檢測血清Hcy、S100β、BDNF、NSE水平；臨床資料完整；均對本研究知情并簽署同意書。②排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性腦梗死患者；入院前1個月內(nèi)有抗凝、抗炎、免疫治療等；妊娠或哺乳期女性；合并心、肝、腎等嚴(yán)重器質(zhì)性疾病或惡性腫瘤者；合并Alzheimer病者；有腦外傷史或精神疾病史者。同期選取110例體檢健康者作為健康組。皮質(zhì)下腦梗死組男67例，女50例；年齡(58.33±8.31)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(25.13±3.62)kg/m2；文化程度：初中以下47例，初中及以上70例；吸煙史(每天≥1支)70例，酗酒史(每天飲用折合乙醇量≥36 g)42例。健康組男65例，女45例；年齡(57.68±8.17)歲；BMI為(24.72±3.55)kg/m2；文化程度：初中以下43例，初中及以上67例；吸煙史63例，酗酒史38例。兩組上述一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)執(zhí)行。

1.2方法 ①VCI的評定：住院2周時采用簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)[6]對皮質(zhì)下腦梗死患者進(jìn)行認(rèn)知功能評定，該量表分為定向、回憶和語言、注意力、記憶力、計算力共5個方面，總分30分，MMSE評分≥27分為認(rèn)知功能正常，≤26分為認(rèn)知功能障礙。②血清Hcy、S100β、BDNF、NSE檢測：采集兩組空腹靜脈血，離心后取上清液，采用循環(huán)酶法檢測Hcy水平，試劑盒由武漢默沙克生物科技有限公司提供，批內(nèi)變異系數(shù)<9%、批間變異系數(shù)<11%；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測S100β、BDNF、NSE水平，S100β、NSE試劑盒均由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供，BDNF試劑盒由上海通蔚實業(yè)有限公司提供，批內(nèi)和批間變異系數(shù)均<10%。

1.3觀察指標(biāo) ①觀察皮質(zhì)下腦梗死后VCI發(fā)生率；②比較皮質(zhì)下腦梗死組與健康組血清Hcy、S100β、BDNF、NSE水平；③比較發(fā)生與未發(fā)生VCI皮質(zhì)下腦梗死患者血清Hcy、S100β、BDNF、NSE水平；④分析血清Hcy、S100β、BDNF、NSE水平與皮質(zhì)下腦梗死后VCI發(fā)生的關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1皮質(zhì)下腦梗死后VCI發(fā)生率 依據(jù)MMSE評分結(jié)果，117例皮質(zhì)下腦梗死中發(fā)生VCI 53例，認(rèn)知功能正常64例，VCI發(fā)生率為45.30%(53/117)。

2.2皮質(zhì)下腦梗死組與健康組血清Hcy、S100β、BDNF、NSE水平比較 皮質(zhì)下腦梗死組血清Hcy、S100β、NSE水平均高于健康組，BDNF水平低于健康組(P<0.01)。見表1。

表1 皮質(zhì)下腦梗死和體檢健康者兩組血清Hcy、S100β、BDNF、NSE水平比較

2.3發(fā)生與未發(fā)生VCI皮質(zhì)下腦梗死患者血清Hcy、S100β、BDNF、NSE水平比較 發(fā)生VCI皮質(zhì)下腦梗死患者血清Hcy、S100β、NSE水平均高于未發(fā)生VCI患者，BDNF水平低于未發(fā)生VCI患者(P<0.01)。見表2。

表2 發(fā)生與未發(fā)生VCI皮質(zhì)下腦梗死患者血清Hcy、S100β、BDNF、NSE水平比較

2.4單因素分析 發(fā)生與未發(fā)生VCI皮質(zhì)下腦梗死患者在性別、文化程度、BMI、吸煙史、酗酒史、冠心病方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。發(fā)生與未發(fā)生VCI皮質(zhì)下腦梗死患者在年齡、高血壓病、高脂血癥、糖尿病、梗死灶最大直徑、Hcy、S100β、NSE、BDNF方面比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表3 影響皮質(zhì)下腦梗死后VCI發(fā)生與否的單因素分析[例(%)]

2.5多因素Logistic回歸分析 將上述單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)差異的影響因素作為自變量，將皮質(zhì)下腦梗死后是否發(fā)生VCI作為因變量，對相關(guān)變量進(jìn)行賦值：VCI(未發(fā)生=0，發(fā)生=1)、年齡(<60歲=0，≥60歲=1)、高血壓病(否=0，是=1)、高脂血癥(否=0，是=1)、糖尿病(否=0，是=1)、梗死灶最大直徑(≤3 cm=0，>3 cm=1)、Hcy(≤15 μmol/L=0，>15 μmol/L=1)、S100β(≤0.18 ng/ml=0，>0.18 ng/ml=1)、BDNF(≤17.2 pg/ml=0，>17.2 pg/ml=1)、NSE(≤12.5 ng/ml=0，>12.5 ng/ml=1)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡≥60歲、高血壓病、高脂血癥、糖尿病、梗死灶最大直徑>3 cm、Hcy>15 μmol/L、S100β>0.18 ng/ml、NSE>12.5 ng/ml均為皮質(zhì)下腦梗死后VCI發(fā)生的獨立危險因素(P<0.05，P<0.01)，BDNF>17.2 pg/ml為保護(hù)因素(P<0.05)。見表4。

表4 影響皮質(zhì)下腦梗死后VCI發(fā)生與否的多因素Logistic回歸分析

3 討論

VCI多由于血管損傷相關(guān)性疾病及其他危險因素引發(fā)，其中腦梗死是引發(fā)VCI的獨立危險因素[7]。皮質(zhì)下腦梗死后VCI患者的局部損傷具有一定的可逆性，因此積極探求其預(yù)防及診治方法具有重大意義。本研究中皮質(zhì)下腦梗死患者VCI發(fā)生率為45.30%，與歐春影等[8]報道的46.25%相似，說明皮質(zhì)下腦梗死患者發(fā)生VCI的風(fēng)險較高，表明探討反映VCI發(fā)生風(fēng)險的敏感性血清學(xué)指標(biāo)，以進(jìn)行防治的必要性。

VCI的發(fā)生與血管功能紊亂、炎性細(xì)胞因子損傷，以及重要功能腦區(qū)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)損傷等有關(guān)。本研究中，皮質(zhì)下腦梗死組血清Hcy、S100β、NSE水平均高于健康組，BDNF水平低于健康組，且發(fā)生VCI皮質(zhì)下腦梗死患者血清Hcy、S100β、NSE水平均高于未發(fā)生VCI患者，BDNF水平低于未發(fā)生VCI患者，表明血清Hcy、S100β、BDNF、NSE水平與皮質(zhì)下腦梗死后VCI的發(fā)生有一定的關(guān)系，提示血清Hcy、S100β、NSE水平升高可能會增加皮質(zhì)下腦梗死后VCI的發(fā)生風(fēng)險，而血清BDNF水平升高可能會降低其發(fā)生風(fēng)險。精神疾病相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，Hcy水平升高會引發(fā)患者認(rèn)知功能障礙，甚至出現(xiàn)精神分裂、Alzheimer病等[9]。Hcy是含硫氨基酸的中間代謝產(chǎn)物，在皮質(zhì)下腦梗死患者中高Hcy水平能降低血管的順應(yīng)性，促進(jìn)細(xì)胞甲基化，增強細(xì)胞因子的神經(jīng)毒性，損傷神經(jīng)元，加快神經(jīng)元的凋亡，損傷認(rèn)知功能[10]。S100β主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌，可結(jié)合鈣離子通道受體來合成炎性細(xì)胞因子，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞趨化性因子和黏附因子的表達(dá)，進(jìn)而損傷神經(jīng)元，還可誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)一氧化氮合成酶，通過一氧化氮和氧自由基損傷神經(jīng)元[11]。據(jù)此推測S100β可作為反映皮質(zhì)下腦梗死患者神經(jīng)受損的指標(biāo)來預(yù)測VCI的發(fā)生。有研究認(rèn)為，NSE可作為衡量認(rèn)知障礙的重要指標(biāo)[12]。NSE是腦組織中活性最高的一種烯醇化酶，患者腦梗死后，由于血液循環(huán)障礙，腦神經(jīng)元缺血缺氧，部分神經(jīng)元壞死，釋放NSE，血液NSE水平隨之增高。因此，NSE水平升高可反映腦梗死患者病情的嚴(yán)重程度及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷程度，對患者皮質(zhì)下腦梗死后VCI評估及預(yù)后判斷具有重要意義。BDNF主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，可促進(jìn)神經(jīng)元的增殖再生和分化發(fā)育，增加神經(jīng)突觸的可塑性[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，BDNF與腦梗死后抑郁密切相關(guān)，而腦梗死后抑郁和VCI都是腦梗死重要的并發(fā)癥，因此推測BDNF水平下降可能會影響皮質(zhì)下腦梗死后VCI發(fā)生[14]。本研究還顯示，血清Hcy>15 μmol/L、S100β>0.18 ng/ml、NSE>12.5 ng/ml均為皮質(zhì)下腦梗死后VCI發(fā)生的獨立危險因素，BDNF>17.2 pg/ml為保護(hù)因素，這是由于血清Hcy、S100β、NSE水平越高反映炎性細(xì)胞因子、自由基對血管和神經(jīng)元的損傷越嚴(yán)重，而血清BDNF降低表明神經(jīng)修復(fù)再生能力減弱，故皮質(zhì)下腦梗死患者VCI發(fā)生概率增高。

另外本研究顯示，年齡≥60歲、高血壓病、高脂血癥、糖尿病、梗死灶最大直徑>3 cm均可增加皮質(zhì)下腦梗死后VCI發(fā)生的風(fēng)險，與既往相關(guān)報道一致[15-17]。年齡是不可控的危險因素，老年患者神經(jīng)元會逐漸衰退，機體修復(fù)再生能力逐漸降低，從而影響其認(rèn)知功能；高血壓病、高脂血癥、糖尿病均會引起腦血管病變、腦白質(zhì)變性，造成腦組織代謝及功能異常，易發(fā)生VCI；腦梗死面積與VCI發(fā)生密切相關(guān)，腦梗死面積越大，患者皮質(zhì)下腦組織受損越廣泛，神經(jīng)損傷就越嚴(yán)重，發(fā)生VCI的風(fēng)險也越高。

綜上所述，皮質(zhì)下腦梗死后VCI的發(fā)生風(fēng)險高，且發(fā)生VCI患者血清Hcy、S100β、NSE水平均高于未發(fā)生VCI患者，BDNF水平低于未發(fā)生VCI患者。提示在臨床中對皮質(zhì)下腦梗死患者應(yīng)積極采取有效措施控制相關(guān)危險因素，可通過降低血清Hcy、S100β、NSE水平，提高血清BDNF水平，以控制VCI的發(fā)生率。