曹莉明，張勇學(xué)，梁志會，李 亮，崔進(jìn)國，張 亮

肝細(xì)胞癌是肝臟最常見的原發(fā)性腫瘤，占70%～90%，是世界范圍內(nèi)腫瘤相關(guān)死亡的主要原因[1-3]。目前，肝癌的主要治療方法包括肝部分切除、肝移植、射頻消融、肝動脈化療栓塞、免疫及分子靶向治療等[4]。由于大部分肝癌確診時已經(jīng)發(fā)展至腫瘤晚期而不能手術(shù)切除或肝移植治療，因此經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)成為中晚期肝癌的主要治療方法[5-7]。然而，TACE治療亦存在一定的局限性，國內(nèi)指南指出肝癌行TACE治療需具備較好的肝功能儲備及身體狀態(tài)[5]。研究顯示，80%～90%肝癌合并嚴(yán)重肝硬化，以及因肝硬化引起的門靜脈高壓相關(guān)臨床癥狀，如上消化道出血、頑固性腹水等，從而限制患者行TACE治療[8]。經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝內(nèi)門-體分流術(shù)(TIPS)可通過降低門靜脈壓力緩解因肝硬化、門靜脈高壓導(dǎo)致的食管胃底靜脈曲張破裂出血，提高患者生存質(zhì)量[9-11]。但是，TIPS降低門靜脈壓力是通過改變門靜脈血流方向?qū)崿F(xiàn)的，會減少肝臟門靜脈血液灌注，加重肝功能損傷。就理論而言，TACE治療會進(jìn)一步降低肝臟血流加重肝功能損傷，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝衰竭[12]。近年來，國內(nèi)外文獻(xiàn)報道了TIPS聯(lián)合TACE治療的安全性，但差異性較大[13-16]。本研究回顧性分析多次TACE聯(lián)合TIPS治療肝癌合并肝硬化上消化道出血患者的臨床資料，探討其臨床效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2015年1月—2020年1月解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八〇醫(yī)院行多次TACE聯(lián)合TIPS治療的30例肝癌合并肝硬化上消化道出血的臨床資料，其中男22例，女8例，年齡38～70歲，平均52.8歲；慢性乙型肝炎后肝硬化21例，丙型肝炎后肝硬化3例，酒精性肝硬化2例，Budd-Chiari綜合征致肝硬化1例，不明原因肝硬化3例。其中10例為急診行TIPS治療，9例行TIPS治療前已行至少1次胃鏡下套扎或硬化治療，11例為多次保守治療無效后行TIPS治療。患者接受TIPS治前行TACE治療1次者3例，2次者7例，3次者4例，其余16例均為TIPS術(shù)后行TACE治療；腫瘤位于肝左葉8例，肝右葉22例；行TIPS治療前Child-Pugh分級A級8例，B級16例，C級6例。術(shù)前行增強CT檢查明確腫瘤位置不在TIPS穿刺通路上，所有患者均簽署知情同意書。①納入標(biāo)準(zhǔn)：全部病例經(jīng)影像學(xué)或病理學(xué)檢查確診為肝癌；同時合并肝硬化、門靜脈高壓導(dǎo)致的上消化道出血；無全身廣泛轉(zhuǎn)移；年齡<80歲。②排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝腎功能不全；肝內(nèi)彌漫性病灶；術(shù)前已發(fā)生Ⅲ～Ⅳ期肝性腦?。婚T靜脈廣泛血栓形成；已發(fā)生肺、骨等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.2方法

1.2.1TIPS治療：①間接門靜脈造影：采用Seldinger法穿刺右側(cè)股動脈，置入導(dǎo)管鞘，以Cobra導(dǎo)管選擇腸系膜上動脈行間接門靜脈造影確定門靜脈及其分支位置，如腸系膜上動脈存在狹窄或閉塞，改用經(jīng)脾動脈行間接門靜脈造影。②TIPS：同樣采用Seldinger法穿刺右側(cè)頸內(nèi)靜脈，置入RUPS-100專用導(dǎo)管鞘，導(dǎo)引裝置配合穿刺針進(jìn)入右肝靜脈，透視引導(dǎo)下依據(jù)間接門靜脈造影圖像穿刺門靜脈左右分支或分叉部位，成功后引入多側(cè)孔導(dǎo)管置于門靜脈測定壓力并選擇至脾靜脈遠(yuǎn)端造影觀察出血靜脈，而后選擇性插管至出血靜脈并予以栓塞。以6～8 mm球囊擴(kuò)張分流道，并分別置入8 mm覆膜支架覆蓋分流道，根據(jù)支架形態(tài)再以裸支架續(xù)接覆膜支架糾正其形態(tài)，再次測定門靜脈壓力并造影證實胃冠狀靜脈栓塞成功，分流道通暢，最后拔除所有導(dǎo)管及導(dǎo)管鞘，結(jié)束手術(shù)。

1.2.2TACE治療：TIPS術(shù)后至少1周患者病情穩(wěn)定無出血復(fù)發(fā)后行TACE治療。采用Seldinger法穿刺右側(cè)股動脈，置入導(dǎo)管鞘，以5F RH導(dǎo)管選擇至腹腔動脈造影明確腫瘤位置、大小及供血動脈，再以2.7F Progreat微導(dǎo)管(泰爾茂，日本株式會社)超選擇至腫瘤供血動脈，以碘化油注射液(GUERBET公司，批準(zhǔn)文號：H20130012)5～20 ml聯(lián)合注射用鹽酸吡柔比星(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：H10930105)40～60 mg制成乳劑進(jìn)行栓塞，重復(fù)造影腫瘤染色消失或供血動脈閉塞后結(jié)束手術(shù)，每次TACE治療后1個月行腹部增強MRI或CT評估治療效果，碘化油沉積減少或腫瘤進(jìn)展者再次行TACE治療。

1.3療效評價及指標(biāo)觀察

1.3.1療效評價：每次TACE治療后1個月復(fù)查腹部增強MRI或CT，采用改良實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)評估多次TACE治療的效果[17]，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展，疾病緩解為完全緩解+部分緩解，疾病控制為完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定。

1.3.2肝功能變化及不良反應(yīng)發(fā)生情況評價：比較TACE治療前、治療后1周、2周及1個月的肝功能變化情況，主要包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TIBL)及白蛋白(ALB)；同時記錄TIPS及TACE治療術(shù)后不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.3.3隨訪：本研究隨訪時間6～35個月，平均24個月，于患者出院后1、3、6、12個月進(jìn)行隨訪，之后每年隨訪1次，結(jié)束時間為患者死亡、肝移植或截至2020年10月。隨訪方式為來院隨訪或電話隨訪。統(tǒng)計再出血發(fā)生率、腫瘤進(jìn)展情況及生存率。

2 結(jié)果

2.1TIPS治療結(jié)果 本組30例均成功實施TIPS治療，成功率100%，其中25例行胃冠狀靜脈栓塞，9例既往行內(nèi)鏡硬化治療者中有5例未行胃冠狀靜脈栓塞；門靜脈壓力由術(shù)前的(37.58±7.26)mmHg降至術(shù)后的(23.35±6.47)mmHg，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。腹部超聲顯示，術(shù)后1年支架通暢率為93.3%(28/30)，2年通暢率為90.0%(27/30)。本組隨訪期間3例分別于術(shù)后6、12及15個月出現(xiàn)上消化道出血復(fù)發(fā)，腹部超聲提示分流道狹窄2例，后行分流道球囊擴(kuò)張治療；分流道阻塞1例，再次行TIPS治療，至隨訪結(jié)束均無出血再復(fù)發(fā)。圍手術(shù)期無死亡及腫瘤破裂出血相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。隨訪期間無TIPS導(dǎo)致的腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況發(fā)生。

2.2TACE治療結(jié)果 30例TIPS術(shù)后共行TACE治療85次(平均2.83次，范圍2～8次)。其中22例行至少3次TACE治療，其余8例行2次TACE治療。采用mRECIST評估多次TACE的治療效果顯示，完全緩解5例，部分緩解6例，疾病穩(wěn)定14例，疾病進(jìn)展5例；其中1例于第3次TACE治療后行肝部分切除術(shù)，3例于第2次TACE治療后行射頻消融治療。本組6、12和24個月生存率分別為93.3%、83.3%和67.7%。隨訪期間5例死亡，死亡原因均為肝癌多發(fā)轉(zhuǎn)移導(dǎo)致多臟器功能衰竭。

2.3TACE治療前后肝功能變化 TACE治療后1周AST及ALT較治療前升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療后2周和1個月AST及ALT與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，TACE治療前后TIBL及ALB比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。每次TACE治療后1個月TBIL、ALT、AST、ALB比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1 30例肝癌合并肝硬化上消化道出血TACE治療前后肝功能比較

表2 肝癌合并肝硬化上消化道出血每次TACE治療后1個月肝功能比較

2.4不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生情況

2.4.1TIPS相關(guān)不良反應(yīng)及并發(fā)癥：TIPS術(shù)后不良反應(yīng)主要為肝性腦病6例(20.0%)、惡心嘔吐3例(10.0%)、腹痛4例(13.3%)，均予以內(nèi)科對癥支持治療后癥狀消失。無TIPS相關(guān)腫瘤破裂、腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、死亡等發(fā)生。

2.4.2TACE相關(guān)不良反應(yīng)及并發(fā)癥：TACE治療后不良反應(yīng)主要為發(fā)熱10例(33.3%)、腹痛6例(20.0%)、惡心嘔吐9例(30.0%)，均予以內(nèi)科對癥支持治療后癥狀消失。治療后均未出現(xiàn)肝功能衰竭、肝膿腫、膽汁漏、腹腔出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

肝癌是全球范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，約80%與肝硬化相關(guān)，門靜脈高壓是肝硬化失代償期最常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重的門靜脈高壓會引起上消化道出血、頑固性腹水等癥狀，從而使肝癌的治療受到限制[8]。文獻(xiàn)報告顯示，肝癌合并門靜脈高壓患者中27.0%～35.7%會出現(xiàn)不同程度的食管胃底靜脈曲張，其中15%～28%的患者因食管胃底靜脈曲張破裂出血導(dǎo)致死亡，因此對肝癌合并門靜脈高壓特別是食管胃底靜脈曲張破裂出血患者的治療極具挑戰(zhàn)[9]。

TIPS廣泛用于治療門靜脈高壓導(dǎo)致的一系列臨床癥狀包括食管胃底靜脈曲張破裂出血、頑固性腹水等[10-11]。然而，根據(jù)目前的治療方案，肝癌是TIPS治療門靜脈高壓的相對禁忌。近年來，隨著介入治療技術(shù)不斷進(jìn)步，越來越多的文獻(xiàn)報道了肝癌合并肝硬化行TIPS治療的安全性和有效性。QIU等[13]研究顯示，TIPS治療209例肝癌合并肝硬化門靜脈高壓并無嚴(yán)重并發(fā)癥(腹腔出血、腫瘤破裂等)發(fā)生。LUO等[14]發(fā)現(xiàn)，TIPS治療肝癌的成功率為97.69%，且圍術(shù)期無相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。本研究顯示，30例肝癌合并肝硬化上消化道出血行TIPS治療的成功率為100%，且無嚴(yán)重手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生。手術(shù)后門靜脈壓力較術(shù)前顯著降低，上消化道出血得到有效控制。復(fù)查腹部超聲顯示，術(shù)后1和2年支架通暢率分別為93.3%和90.0%。隨訪期間3例出現(xiàn)上消化道出血復(fù)發(fā)，其中分流道狹窄2例，后行分流道球囊擴(kuò)張治療；分流道阻塞1例，再次行TIPS治療。術(shù)后發(fā)生肝性腦病6例(20%)，惡心嘔吐3例(10%)，腹痛4例(13.3%)，均予以內(nèi)科對癥支持治療后癥狀消失，無TIPS相關(guān)腫瘤破裂、腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、死亡等發(fā)生。上述結(jié)果表明TIPS對于肝癌合并肝硬化上消化道出血患者安全、有效，并未增加圍術(shù)期并發(fā)癥。

與單純肝癌治療相比，肝癌合并肝硬化門靜脈高壓的治療更具挑戰(zhàn)性。TACE由于創(chuàng)傷小、毒副作用少等優(yōu)勢成為晚期肝癌特別是合并肝硬化門靜脈高壓患者的首選治療方式[18-19]。TACE治療能夠顯著延長肝癌患者的中位無進(jìn)展生存期及總生存期，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低[5-6]。但對于TIPS術(shù)后TACE治療肝癌合并肝硬化上消化道出血的有效性國內(nèi)外報道較少。楊栓元和周密旺[15]報道顯示，TACE聯(lián)合TIPS治療肝癌并發(fā)門靜脈高壓的有效率明顯高于未行TIPS患者，術(shù)后15 d ALT及AST較術(shù)前明顯增高，術(shù)后30 d逐漸恢復(fù)正常，但其僅比較了單次TACE的療效，具有一定局限性。周思佳等[16]研究顯示，TACE聯(lián)合TIPS治療可有效延長肝癌合并肝硬化門靜脈高壓患者的生存期，但未統(tǒng)計其對肝功能的影響及不良反應(yīng)發(fā)生情況。MIURA等[20]報道，TIPS術(shù)后行TACE治療的6個月客觀緩解率為56.3%，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.1%。其他相關(guān)文獻(xiàn)也證實肝癌合并肝硬化門靜脈高壓患者TIPS術(shù)后行TACE治療是安全、有效的[21-23]。本研究30例TIPS術(shù)后共行TACE治療85次(平均2.83次，范圍2～8次)。治療效果顯示，完全緩解5例，部分緩解6例，疾病穩(wěn)定14例，疾病進(jìn)展5例。6、12和24個月生存率分別為93.3%、83.3%和67.7%。本研究結(jié)果稍高于既往文獻(xiàn)報道，考慮可能與以下因素有關(guān)：①本組病例術(shù)前Child-Pugh分級主要為A級和B級，而C級患者較少，既往文獻(xiàn)報道C級病例相對較多；②研究病例瘤體相對較小，且無門靜脈侵犯；③所有病例均行超選擇性插管栓塞盡可能保護(hù)正常肝臟組織；④病例數(shù)相對較少。結(jié)合既往文獻(xiàn)報道表明TIPS術(shù)后多次TACE治療肝癌合并肝硬化上消化道出血可有效提高患者生存率。

TIPS是通過改變門靜脈血流方向降低門靜脈壓力，會導(dǎo)致肝內(nèi)門靜脈灌注降低，而TACE治療是通過栓塞肝動脈，理論上會進(jìn)一步加重肝功能損傷。本研究結(jié)果顯示，TACE治療后1周AST及ALT較治療前升高，治療后2周左右逐漸好轉(zhuǎn)，治療后1個月恢復(fù)至術(shù)前水平；且第2次及第3次TACE治療后1個月與第1次TACE治療后肝功能比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。雖然大部分患者TIPS術(shù)后TACE治療1周均出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，但未行TIPS術(shù)治療的肝癌患者TACE治療后同樣會出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。本研究中TACE治療后常見不良反應(yīng)表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛、惡心嘔吐，予以內(nèi)科對癥支持治療后癥狀消失。治療后均未出現(xiàn)肝功能衰竭、肝膿腫、膽汁漏、腹腔出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。由此可見TIPS術(shù)后多次TACE治療肝癌合并肝硬化上消化道出血未加重肝功能損傷，且安全可靠。

本研究還具有一定的局限性：①病例較少，隨訪時間較短，缺乏大樣本及中遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果；②缺乏對照研究。后續(xù)應(yīng)進(jìn)一步補充不同方式治療肝癌合并肝硬化的比較研究。

綜上所述，多次TACE聯(lián)合TIPS治療肝癌合并肝硬化上消化道出血患者安全有效，可明顯提高患者的生活質(zhì)量，延長生存期。