喬佳君，張新杰，張雨陽，夏仲元

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院中醫(yī)外科，北京 100029)

橋本氏病是一種常見的自身免疫性甲狀腺疾病，常在甲狀腺彌漫性病變腫大基礎(chǔ)上合并有甲狀腺結(jié)節(jié)。文獻報道橋本氏病的患病率為20%～30%[1]，其中伴發(fā)結(jié)節(jié)的約占1/4[2]。有研究[3-4]發(fā)現(xiàn)，橋本氏病合并甲狀腺結(jié)節(jié)還與甲狀腺癌早期惡變有關(guān)。目前，橋本氏病伴發(fā)結(jié)節(jié)的原因、相關(guān)因素及其對疾病預(yù)防的影響尚不清楚，與中醫(yī)證候是否相關(guān)研究較少。本研究采用前瞻性病例調(diào)查的研究方法，對橋本氏病伴發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)患者的臨床特征及中醫(yī)證候特點進行調(diào)查，同時對橋本氏病伴發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的相關(guān)影響因素進行分析，旨在為橋本氏病伴發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的防治提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 收集2020年9月至2021年9月在中日友好醫(yī)院中醫(yī)外科門診就診的橋本氏病患者的臨床資料。根據(jù)納入病例是否伴發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)分為結(jié)節(jié)組和非結(jié)節(jié)組，其中結(jié)節(jié)組109例、非結(jié)節(jié)組66例。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 ①橋本氏病診斷標準參照《中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺炎》[5]：血清甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibodies，TGAb)陽性臨床診斷即可成立；甲狀腺細針穿刺細胞學(xué)檢查結(jié)果提示慢性淋巴細胞性甲狀腺炎有確診價值。②甲狀腺結(jié)節(jié)診斷標準依據(jù)甲狀腺超聲結(jié)果判別。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 參照《中醫(yī)外科學(xué)》[6]及《中醫(yī)病證分類與代碼(修訂版)》[7]將納入病例辨證分為脾虛痰凝證(主癥：氣短乏力，咳痰，舌淡或暗，苔膩，脈滑；次癥：頸部淋巴結(jié)腫大)、肝郁痰凝證(主癥：頸部腫塊質(zhì)韌稍硬，推之可移，性情急躁或抑郁，胸脅或少腹悶脹或痛，舌苔白或膩，脈弦滑；次癥：咽喉異物感，體表其他部位腫塊)、痰瘀互結(jié)證(主癥：頸部腫塊，肢體麻木，舌暗紅或紫，或有瘀點瘀斑，苔膩，脈弦滑或澀；次癥：腹脹，經(jīng)行腹痛，不孕)、陰虛火熾證(主癥：身熱夜甚，消渴，心煩躁擾；次癥：神昏譫語或不寐，舌紅絳，苔少或無，脈細數(shù))、氣陰兩虛證(主癥：頸前漫腫，乏力氣短，心悸煩熱；次癥：口干咽燥，盜汗，舌紅苔薄白，脈細或細數(shù))、脾腎陽虛證(主癥：腹脹或滿，肢體浮腫，小便不利；次癥：面色白，形寒肢冷，腰膝臍腹冷痛，舌質(zhì)淡胖、苔白滑，脈遲緩細)?；颈孀C要求：具備主癥兩項、次癥一項和典型舌象、脈象，或者具備主癥一項、次癥兩項和典型舌象、脈象者即可診斷。

1.3 納入標準 ①符合橋本氏病診斷標準；②年齡≥18歲；③甲狀腺超聲提示甲狀腺結(jié)節(jié)分類為甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(thyroid imaging-reporting and data system，TI-RADS)3類及以下；④愿意配合并簽署知情同意書者。

1.4 排除標準 ①有嚴重的心、肝、腎系統(tǒng)疾患或其他惡性腫瘤患者；②有精神疾患或不愿意配合者；③合并Graves病、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺癌、甲狀腺腺瘤等。

1.5 剔除標準 ①病歷資料缺失過多，影響統(tǒng)計分析的病例；②分析時發(fā)現(xiàn)不符合納入標準而誤納入的病例。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 本研究納入橋本氏病患者結(jié)節(jié)組109例、非結(jié)節(jié)組66例。兩組患者的性別、年齡、既往史、家族史比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。而結(jié)節(jié)組病程長于非結(jié)節(jié)組，曾使用過中藥治療的比例則少于非結(jié)節(jié)組，且差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1、表2。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者甲狀腺功能、抗甲狀腺抗體指標與甲狀腺大小比較 在甲狀腺功能指標方面，與非結(jié)節(jié)組比較，伴發(fā)結(jié)節(jié)組的游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)水平均更低，TPOAb水平更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。根據(jù)甲狀腺B型超聲結(jié)果，與非結(jié)節(jié)組比較，結(jié)節(jié)組的甲狀腺左葉和峽部厚度均更低，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。結(jié)節(jié)組患者甲狀腺功能正常、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退的病例數(shù)分別為31、30、48例，非結(jié)節(jié)組分別為19、25、22例，兩組患者的甲狀腺功能狀態(tài)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.582，P=0.275)。

表3 兩組患者甲狀腺激素、抗甲狀腺抗體水平比較

表4 兩組患者甲狀腺腺葉厚度比較

2.3 兩組患者中醫(yī)證候分布比較 結(jié)節(jié)組患者脾虛痰凝證39例、肝郁痰凝證16例、痰瘀互結(jié)證10例、陰虛火熾證17例、脾腎陽虛證10例、氣陰兩虛證17例，非結(jié)節(jié)組患者上述證候分別為18、11、5、15、7、10例。兩組患者中醫(yī)證候分布比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.376，P=0.795)，其中分布比例最高的證候類型均為脾虛痰凝證。

2.4 橋本氏病伴發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)影響因素的Logistic回歸分析 為分析橋本氏病伴發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的相關(guān)影響因素，將以上組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的病史及輔助檢查指標作為自變量進行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：FT3和TPOAb是橋本氏病伴發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的影響因素(P<0.05)。見表5。進一步繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線，見圖1，并計算ROC曲線下面積(area under the curve，AUC)，結(jié)果FT3<3.735 pg/mL、TPOAb>147.1 IU/mL，對預(yù)示橋本氏病伴發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)可能具有一定的參考價值，但預(yù)測的效果較低。見表6。

表6 FT3、TPOAb與橋本氏病伴發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的AUC曲線

圖1 FT3、TPOAb對橋本氏病伴發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)預(yù)測價值的ROC曲線

表5 橋本氏病伴發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)影響因素的Logistic回歸分析

3 討論

橋本氏病在發(fā)展過程中可伴有不同性質(zhì)的結(jié)節(jié)出現(xiàn)， Isik等[2]納入300例橋本氏病患者，發(fā)現(xiàn)其中有24.3%伴發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)。Zosin等[8]納入411例成人橋本氏病患者，發(fā)現(xiàn)伴發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)者占28.7%。楊踐等[9]學(xué)者認為，由于橋本氏病病變的程度不同，持續(xù)時間不同，導(dǎo)致淋巴細胞、漿細胞在濾泡中的浸潤程度和濾泡消失的程度不一致，而出現(xiàn)不規(guī)則纖維包裹形成多發(fā)結(jié)節(jié)或單發(fā)結(jié)節(jié)。也有學(xué)者認為，機體免疫功能發(fā)生紊亂以后，炎癥細胞破壞組織，導(dǎo)致甲狀腺功能減退，TSH反饋性增多，反復(fù)刺激甲狀腺濾泡細胞增生，最終導(dǎo)致結(jié)節(jié)形成[10]。這些結(jié)節(jié)大多是良性增生的，主要包括以T細胞浸潤并伴有不同纖維化的炎性結(jié)節(jié)、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫及甲狀腺腺瘤[11]。

橋本氏病伴發(fā)的結(jié)節(jié)與惡性風(fēng)險相關(guān)。Boi等[12]的回顧性研究證實結(jié)節(jié)性橋本氏病的組織學(xué)中可疑/惡性細胞學(xué)和甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)的發(fā)生率高于無橋本氏病的結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(nodular goiter，NG)患者，而無結(jié)節(jié)性橋本氏病患者在隨訪期間無惡性證據(jù)。Consorti等[13]研究結(jié)果顯示，橋本氏病并發(fā)結(jié)節(jié)的患者，PTC的發(fā)生風(fēng)險增加了1.6倍，同時這些患者更易發(fā)生多中心PTC。其中，抗甲狀腺特異性抗體和TSH水平可能與惡變有相關(guān)性[14-16]。當(dāng)血清TSH水平增加時，長期刺激甲狀腺濾泡細胞，并在甲狀腺各部位引發(fā)良性(非癌性)甲狀腺結(jié)節(jié)，這個過程也可以促進甲狀腺乳頭狀微癌的生長?？梢?，橋本氏病伴發(fā)的自身炎性結(jié)節(jié)也是誘發(fā)甲狀腺癌發(fā)生的高危因素。因此，及時有效的治療尤為重要。研究橋本氏病伴發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的臨床特征和中醫(yī)證候分布有助于早期預(yù)警橋本氏病患者結(jié)節(jié)的發(fā)生，早期預(yù)防，而中醫(yī)藥治療此類結(jié)節(jié)具有一定的優(yōu)勢[17]。在本研究中，結(jié)節(jié)組的FT3、FT4水平均明顯低于非結(jié)節(jié)組，說明這部分患者甲狀腺功能可能控制不穩(wěn)定，處于減退的狀態(tài)，通過回歸分析發(fā)現(xiàn)FT3是結(jié)節(jié)發(fā)生的獨立風(fēng)險因素(OR=0.649，P=0.005)，雖然既往尚無研究表明FT3對橋本氏病患者結(jié)節(jié)發(fā)生的影響，但有研究發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)的發(fā)生受FT4的影響[18]，甲狀腺功能減退是甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生的影響因素[19]，而橋本氏病是甲狀腺功能減退發(fā)生最常見的原因[20]。李彥娟等[21]亦發(fā)現(xiàn)FT3、FT4與TSH是影響甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生的獨立危險因素。這些均表明甲狀腺功能變化可能影響橋本氏病患者伴發(fā)結(jié)節(jié)。但本研究中兩組TSH水平比較，差異尚無統(tǒng)計學(xué)意義，今后需要擴大樣本量進一步探究，以明確橋本氏病患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退后的TSH反饋性增多是否為誘發(fā)結(jié)節(jié)的原因之一。而結(jié)節(jié)組甲狀腺左葉、峽部厚度小于非結(jié)節(jié)組(P<0.05)，說明伴發(fā)結(jié)節(jié)的橋本氏病患者其甲狀腺腫大更不明顯，進一步表明橋本氏病患者發(fā)生甲狀腺腫大和伴發(fā)結(jié)節(jié)的病理機制可能存在差異，不全是由于代償性增生所致。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)相較于未伴發(fā)結(jié)節(jié)的橋本氏病患者，伴發(fā)結(jié)節(jié)的患者病程更長，平均在3年左右，而兩組患者的甲狀腺功能狀態(tài)分布未見明顯差異，故推測淋巴細胞和漿細胞的長期浸潤可能是誘發(fā)結(jié)節(jié)的主要因素。同時，本研究中結(jié)節(jié)組TPOAb水平明顯高于非結(jié)節(jié)組，且通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)其是結(jié)節(jié)發(fā)生的獨立風(fēng)險因素(OR=1.002，P=0.037)，且最佳截斷值為147.1 IU/mL。既往研究亦發(fā)現(xiàn)TPOAb是橋本氏病伴發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的影響因素，同時也是結(jié)節(jié)具有更高惡性風(fēng)險的影響因素[16,18-19,22]。故對于TPOAb陽性，尤其是其值>147.1 IU/mL的患者應(yīng)引起臨床重視。綜上所述，早期干預(yù)，控制患者免疫異常的狀態(tài)，改善甲狀腺的淋巴細胞浸潤，穩(wěn)定甲狀腺功能水平，延緩甲狀腺功能減退的發(fā)生，對于預(yù)防橋本氏病合并結(jié)節(jié)的發(fā)生具有重要的意義。

對于橋本氏病伴發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)予左甲狀腺素治療可以改善甲狀腺功能障礙、縮小甲狀腺體積和結(jié)節(jié)大小、防止甲狀腺癌的發(fā)展[23]，但多用于并發(fā)甲狀腺功能減退時，對于甲狀腺功能正常的橋本氏病患者，甲狀腺體積和結(jié)節(jié)大小改善不明顯，且該治療并不能降低抗體滴度，對于免疫學(xué)異常無改善作用[24-25]。陳宇[26]研究發(fā)現(xiàn)，TPOAb是橋本氏病1年內(nèi)伴發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的獨立影響因素(P<0.05)，同時發(fā)現(xiàn)TGAb、體質(zhì)量指數(shù)、甲狀腺疾病家族史及中藥治療也是獨立影響因素，其中中藥治療是保護性因素。本研究中，兩組患者TGAb、體質(zhì)量指數(shù)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但未伴發(fā)結(jié)節(jié)組的中藥治療率明顯高于結(jié)節(jié)組(P<0.05)，也表明中醫(yī)藥治療對于橋本氏病伴發(fā)結(jié)節(jié)有一定預(yù)防控制作用。

橋本氏病歸屬于“癭病”“癭腫”“癭瘤”范疇。明代陳實功在《外科正宗·癭瘤門》中提到“夫人生癭瘤之癥，非陰陽正氣結(jié)腫，乃五臟瘀血、濁氣、痰滯而成?！倍樯抵?，張介賓提出“夫人之多痰，皆由中虛使然。”明代《醫(yī)宗必讀·痰飲論》云：“唯脾土虛濕,清者難升,濁者難降,流中滯膈,瘀而成痰?！惫收?、氣滯、痰瘀互結(jié)是甲狀腺腫大、結(jié)節(jié)的共同病機。有學(xué)者認為甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生的最主要病理產(chǎn)物為氣滯、血瘀、痰濁[27]，而甲狀腺腫大主要責(zé)之痰凝[28]。章麗瓊等[29]亦認為橋本氏病伴發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的病機為本虛標實、虛實夾雜。本虛為氣陰兩虛、脾腎虧虛為主，標實表現(xiàn)為肝郁、氣滯、痰凝、血瘀。雷應(yīng)鳳[30]研究發(fā)現(xiàn)，橋本氏病伴發(fā)結(jié)節(jié)患者的中醫(yī)證型分布比例最高的為氣郁痰阻證(27.5%)，其次為氣虛夾痰證，其中合并甲狀腺功能減退的患者在氣虛夾痰型中較多。本研究發(fā)現(xiàn)，橋本氏病伴發(fā)結(jié)節(jié)患者的中醫(yī)證候分布為脾虛痰凝證(占35.8%)、陰虛火熾證(占15.6%)、氣陰兩虛證(占15.6%)、肝郁痰凝證(占14.7%)、痰瘀互結(jié)證(占9.2%)、脾腎陽虛證(占9.2%)。由此可見，橋本氏病的本虛主要為脾虛氣虛，標實則以痰凝較為突出，故可在辨證論治的基礎(chǔ)上予健脾益氣扶正以治其本，化痰消癭散結(jié)以治其標，辨證辨病相結(jié)合以達到防治橋本氏病伴發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的作用。