王 澤，黃傳兵，陳君潔，周 娜，陶艷紅

(1.安徽中醫(yī)藥大學，安徽 合肥 230012；2.安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是由自身抗體和免疫復(fù)合物介導的自身免疫性疾病，其活動的重要標志之一是血中補體水平降低[1]。有研究[2-3]報道，干燥綜合征等自身免疫疾病可采用中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)及血小板/淋巴細胞比值(platelet-lymphocyte ratio，PLR)評價其疾病活動度。此外，也有研究[4]提示，血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平與SLE患者疾病活動度相關(guān)。目前臨床上西醫(yī)主要采用免疫抑制劑和皮質(zhì)類固醇激素治療本病，但是患者往往難以耐受其毒性和不良反應(yīng)。SLE可分為熱毒熾盛證、陰虛內(nèi)熱證、瘀熱痹阻證、風濕熱痹證、脾腎陽虛證、肝腎陰虛證和氣血兩虛證[5]。本課題組自擬的健脾滋腎方對SLE具有較好的臨床療效，且不良反應(yīng)較低。本研究旨在探討健脾滋腎方聯(lián)合西藥對脾腎陽虛型SLE活動度的影響，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 西醫(yī)診斷標準 依據(jù)1997年美國風濕病學會(American College of Rheumatology，ACR)制定的SLE診斷標準[6]。

1.2 中醫(yī)診斷標準 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》中SLE脾腎陽虛證型診斷標準[5]，即可見面色無華、四肢浮腫、畏寒肢冷、腰膝酸軟、神疲乏力、腹脹痛、納少便溏、尿少、舌淡胖苔白、脈沉細弱。

1.3 納入標準 ①符合上述中醫(yī)、西醫(yī)診斷標準；②年齡為13～65歲；③患者本人及其家屬知情并簽署同意書。

1.4 排除標準 ①合并其他自身免疫疾病；②合并嚴重心血管、肝腎功能不全者；③合并嚴重感染者；④處于妊娠期或哺乳期的婦女。

1.5 一般資料 選取2020年6月至2021年3月在安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院風濕免疫科門診及住院部就診的SLE患者60例為研究對象，采用隨機數(shù)字表法將其隨機分為治療組30例和對照組30例。其中治療組男3例，女27例；年齡26～67歲，平均年齡(40.17±10.96)歲；病程0.5～10年，平均病程(3.19±2.28)年。對照組男4例，女26例；年齡27～74歲，平均年齡(39.53±10.39)歲；病程0.5～11年，平均病程(2.71±2.21)年。兩組患者年齡、性別、病程比較，差異均無統(tǒng)計學意義(年齡：t=0.230，P=0.819；性別：χ2=0.000，P=1.000；病程：Z=-1.015，P=0.310)，具有可比性。本研究已通過安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核，批準文號為2015AH-20。

1.6 失訪及退出 無失訪及退出病例。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 予以醋酸潑尼松片(天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國藥準字：H12020689，每粒5 mg)及硫酸羥氯喹片(上海上藥中西制藥有限公司，國藥準字：H19990263，每片0.1 g)口服。晨起飯后口服醋酸潑尼松，每日20～50 mg；硫酸羥氯喹，每日3次，每次0.1 g。

2.1.2 治療組 在對照組用藥基礎(chǔ)上加用健脾滋腎方(黃芪15 g，茯苓、白術(shù)、山藥、熟地黃、菟絲子、金櫻子、覆盆子、女貞子各10 g)。每日1劑，水煎服，早晚兩次分服。兩組療程均為12周。

2.2 觀察指標

2.2.1 中醫(yī)癥狀評分標準及療效判定標準 ①中醫(yī)癥狀評分標準。依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]對中醫(yī)癥狀(皮膚紅斑、關(guān)節(jié)疼痛、畏寒肢冷和神疲乏力)進行評分，按其程度分為0～3分，見表1。②療效判定標準。治愈：實驗室指標(血常規(guī)、補體C3及Hcy)恢復(fù)正常，中醫(yī)癥狀評分減少率≥95%；顯效：實驗室指標趨于正常，中醫(yī)癥狀評分減少率≥70%且<95%；有效：實驗室指標有所下降，中醫(yī)癥狀評分減少率≥30%且<70%；無效：實驗室指標及臨床癥狀無變化甚至加重者，中醫(yī)癥狀評分減少率不足30%。中醫(yī)癥狀評分減少率=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%。

表1 中醫(yī)癥狀評分標準

2.2.2 SLE疾病活動度指數(shù)(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI) 按照文獻[7]的方法對中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、血管損害、腎臟損害及皮膚損害等9個方面進行評分，0～4分、5～9分、10～14分、≥15分分別對應(yīng)基本無活動、輕度活動、中度活動和重度活動。

2.2.3 實驗室指標 分別采集兩組患者治療前后空腹血液，使用Sysmex K-4500型號全自動血液分析儀檢測相應(yīng)指標，并經(jīng)過計算得出NLR、PLR；采用全自動生化分析儀(日本HITACHI公司生產(chǎn)，7600-020型)檢測血清補體C3水平；通過ELISA試劑盒檢測血清Hcy水平。

2.2.4 安全性 監(jiān)測患者不良反應(yīng)，包括胃腸道反應(yīng)、肝酶升高以及感染等。

3 結(jié)果

3.1 兩組臨床療效比較 治療組臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較

3.2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀評分比較 與治療前比較，兩組患者治療后皮膚紅斑、關(guān)節(jié)疼痛、畏寒肢冷、神疲乏力評分均顯著降低(P<0.05)；治療后治療組皮膚紅斑、畏寒肢冷、神疲乏力評分降低程度顯著大于對照組(P<0.05)，治療組關(guān)節(jié)疼痛評分降低程度大于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀評分比較

3.3 兩組患者治療前后SLEDAI評分比較 與治療前比較，治療后兩組患者SLEDAI評分顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療組治療后SLEDAI評分降低程度顯著大于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后SLEDAI評分比較

3.4 兩組患者治療前后NLR、PLR比較 與治療前比較，兩組患者治療后NLR、PLR均顯著降低(P<0.05)；治療組治療后PLR降低程度顯著大于對照組(P<0.05)，NLR降低程度大于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前后NLR、PLR比較

3.5 兩組患者治療前后血清Hcy、C3水平比較 與治療前比較，治療后兩組患者血清Hcy水平顯著降低(P<0.05)，血清C3水平顯著升高(P<0.05)；治療組治療后血清Hcy水平降低程度和血清C3水平升高程度均大于對照組，但差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 兩組患者治療前后血清Hcy、C3水平比較

3.6 兩組不良反應(yīng)比較 治療組共有6例出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中1例丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，4例胃腸道反應(yīng)，1例肺部感染；對照組共有8例出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中3例丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，1例天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，2例胃腸道反應(yīng)，2例肺部感染。予以停藥并對癥處理，1周后復(fù)查均未見異常。兩組不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.373，P=0.542)。

4 討論

SLE作為一種自身免疫性疾病，常累及多個臟器和系統(tǒng)。有研究[8]報道，在SLE活動期，C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)不升高或升高不明顯，而在SLE感染時，CRP升高，因此可用于鑒別SLE是處于活動期還是感染期。而補體作為具有酶活性的球蛋白存在于血清中，參與適應(yīng)性調(diào)節(jié)免疫[9]。研究[10-11]報道，補體C3與SLEDAI評分呈負相關(guān)。C3單獨降低是SLE處于活動期的重要標志。此外，SLE患者疾病活動常伴隨Hcy水平變化。Hcy含有硫氨基酸，是人體重要的代謝中間產(chǎn)物。Hcy升高后產(chǎn)生大量的過氧化氫以及自由基，從而抑制血管內(nèi)皮細胞生成和釋放一氧化氮，有形成血栓的風險[13]。有研究[4，13]報道，Hcy水平同SLEDAI評分正相關(guān)，反映了SLE的疾病活動度。NLR和PLR是近幾年興起的評價炎癥的臨床指標[14]。有研究[15-16]報道，部分細胞因子的異常會間接導致中性粒細胞和淋巴細胞的激活。另外也有研究[17-18]指出，血小板擁有免疫調(diào)節(jié)的活性及炎癥中間介質(zhì)的特點。這提示NLR、PLR能夠相對穩(wěn)定且準確地反映機體的炎癥狀態(tài)。國內(nèi)也有研究[19]報道NLR、PLR與SLE的疾病活動度呈正相關(guān)。

依據(jù)SLE的臨床癥狀，可將其歸于中醫(yī)“陰陽毒”“蝴蝶斑”及“臟腑痹”等范疇。眾多中醫(yī)學家結(jié)合臨床經(jīng)驗及經(jīng)典古籍指出本病以虛為本，瘀熱為標，屬本虛標實。本病常由先天稟賦不足、后天失養(yǎng)所致，而脾主運化為后天之本，腎主封藏為先天之本，本病與脾腎二臟關(guān)系密切，治療也應(yīng)從此著手，遂以健脾滋腎為大法，臨床上收效甚佳。方中黃芪補中益氣，山藥補脾腎，益氣養(yǎng)陰，白術(shù)益氣健脾利水，三藥共為君藥，助脾胃運化水谷精微，輸布周身。茯苓、熟地黃補益氣血以助君藥，共為臣藥；菟絲子、覆盆子、女貞子、金櫻子補腎益精，共為使藥。方中茯苓、白術(shù)以其除濕之效防滋陰藥滋膩助邪。全方補中有瀉，共奏健脾益腎之效。現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪包含的化學成分在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[20]；熟地黃也有改善腎缺血及抗炎等作用[21-22]；茯苓調(diào)節(jié)免疫、抗炎，對SLE的治療起到積極作用[23]；白術(shù)則有抗氧化、抗炎、保護腎臟以及調(diào)節(jié)免疫等作用[24-25]；山藥在調(diào)節(jié)免疫、增殖淋巴細胞以及生成抗體等方面發(fā)揮積極作用[26-27]；菟絲子、金櫻子、覆盆子及女貞子均有調(diào)節(jié)免疫、抗氧化等作用。

綜上所述，健脾滋腎方聯(lián)合基礎(chǔ)治療能夠有效改善SLE患者的臨床癥狀，降低疾病活動度，控制病情發(fā)展，且有較好的安全性。