李 創(chuàng)，羅序超，陳 敏

(南雄市人民醫(yī)院，廣東 南雄 512400)

原發(fā)性肝癌屬于臨床常見的惡性腫瘤之一，具有高患病率、高病死率，因疾病早期無特異性臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者確診時惡性程度較高，錯失手術(shù)治療最佳時機[1-2]。針對此類患者，臨床多使用肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療，以延長患者生存期，但術(shù)后會促進血管新生，復(fù)發(fā)率較高[3]。恩度屬于重組人血管內(nèi)皮抑制藥物，能拮抗血管生長、血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和腫瘤生長，可有效彌補TACE治療的不足[4]。為此，本研究選取2017年5月～2019年6月70例原發(fā)性肝癌患者，旨在分析恩度肝動脈灌注聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌效果。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2017年5月～2019年6月我院接診的70例原發(fā)性肝癌患者。研究獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。按隨機數(shù)字表法將入組患者分為兩組，各35例。對照組男22例，女13例；年齡31～79歲，平均(54.01±9.32)歲；腫瘤直徑2～13 cm，平均(6.08±1.12)cm。試驗組男25例，女10例；年齡20～76歲，平均(53.97±8.27)歲；腫瘤直徑2～14 cm，平均(6.12±1.15)cm。比較兩組基本資料，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.2入選與排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)B超、MRI、肝細(xì)胞穿刺等檢查確診為原發(fā)性肝癌；肝功能為Child A～B級；簽署知情同意書；認(rèn)知功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：腎功能和心功能衰竭；轉(zhuǎn)移性肝癌；肝臟良性腫瘤；血小板和外周血白細(xì)胞明顯減少；過敏體質(zhì)。

1.3方法：對照組用Seldinger技術(shù)TACE治療：經(jīng)皮右側(cè)股動脈穿刺插管，在數(shù)字血管減影造影下實施腸系膜上動脈和腹腔動脈造影，明確腫瘤供血動脈，將10 ml超液化碘油和20 mg表阿霉素經(jīng)三通閥門注入超選擇性超管中，充分乳化混合，將3 ml混合液注入供血動脈，將0.5 g氟尿嘧啶、20 mg表阿霉素、40 mg順鉑灌注，隨后注入剩下的碘化油混合液，充分栓塞瘤灶，在供血動脈內(nèi)注入少量明膠海綿顆粒實施栓塞，壓迫包扎穿刺口。在此基礎(chǔ)上，試驗組行恩度治療，即重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液(山東先聲生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：S20050088)，在TACE術(shù)后重新置入導(dǎo)絲，導(dǎo)絲引導(dǎo)下將肝動脈化療泵管在肝右或左動脈，經(jīng)皮下隧道將動脈泵埋置在下腹部皮下，經(jīng)化療泵緩慢滴注15 mg恩度，第1～14天連續(xù)給藥。

1.4觀察指標(biāo)：①比較兩組治療效果：完全緩解(CR)：病灶全部消失；部分緩解(PR)：基線病灶長徑縮小30%；病情穩(wěn)定(SD)：基線病灶長徑縮小不足30%或增加不足20%；病情進展(PD)：出現(xiàn)新的病灶，或基線病灶長徑增加20%。CR率、PR率、SD率之和為疾病控制率；總有效率=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100。②分別采集兩組治療前、治療后空腹靜脈血5 ml，離心取上清液，測定血清低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1A)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-9)。③觀察兩組治療安全性。

2 結(jié)果

2.1兩組治療效果對比:試驗組疾病控制率和治療有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2兩組血清指標(biāo)對比：兩組治療前血清各指標(biāo)水平相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，試驗組治療后HIF-1A、VEGF、MMP-9均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3兩組不良反應(yīng)對比：試驗組PLT下降、WBC下降、Hb水平下降、肝功能損害、腎功能損害發(fā)生率與對照組相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表1 兩組治療效果對比[n(%),n=35]

表2 兩組血清指標(biāo)對比

表3 兩組不良反應(yīng)情況對比[n(%),n=35]

3 討論

原發(fā)性肝癌具有惡性程度高、死亡率高、自然生存期短、侵襲性強等特點，部分患者發(fā)病隱匿，就診時已為中晚期，不宜或無法實施手術(shù)切除。臨床針對無法行手術(shù)切除患者多采用TACE治療，經(jīng)動脈栓塞促使腫瘤供血動脈缺氧、缺血，抑制增殖，促進腫瘤凋亡[5-6]。但因原發(fā)性肝癌屬于血管生成依賴性疾病，栓塞后局部缺氧環(huán)境，會對腫瘤新生血管的形成起到促進作用，加快血管新生，增加復(fù)發(fā)風(fēng)險[7]。

HIF-1A是腫瘤細(xì)胞缺氧調(diào)節(jié)中重要因子，能經(jīng)結(jié)合HIF-1B，形成異二聚體，其局部轉(zhuǎn)錄活性，能促進下游MMP、VEGF等基因轉(zhuǎn)錄，使腫瘤細(xì)胞適應(yīng)缺氧環(huán)境，增加腫瘤細(xì)胞的增殖活性。VEGF能特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，對其遷移和增殖起到促進作用，可調(diào)控腫瘤血管生成，其在蛋白質(zhì)和mRNA水平均過量表達(dá)，其水平高低可反映腫瘤侵襲能力[8]。本研究結(jié)果顯示，試驗組疾病控制率和治療有效率高于對照組，HIF-1A、VEGF、MMP-9均低于對照組；兩組各不良反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異，提示聯(lián)合恩度肝動脈灌注具有較高的安全性，能夠增強治療效果，促進患者病情恢復(fù)。恩度可結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞多種受體，抑制相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；調(diào)控控制血管生成的相關(guān)基因表達(dá)，使信號傳導(dǎo)通路中蛋白的活化狀態(tài)改變，同時可對多種腫瘤相關(guān)MMP的激活、水解活性起到抑制作用，發(fā)揮抗新生血管形成作用[9-10]。恩度能經(jīng)結(jié)合MMP活性部位形成相對穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移，控制疾病進展。

綜上所述，恩度肝動脈灌注聯(lián)合TACE治療利于提高原發(fā)性肝癌患者疾病控制率和治療有效率，調(diào)節(jié)血清HIF-1A、VEGF、MMP-9水平，具有較高的安全性。