歐陽(yáng)鵬，張志萍，易 思，崔文婷，馮 波

(九江市第一人民醫(yī)院總院血液內(nèi)科，江西 九江 332000)

急性髓系白血病是一種造血系統(tǒng)的髓系原始細(xì)胞克隆性惡性增殖性血液疾病，該疾病的發(fā)生主要與病毒、化學(xué)、放射、遺傳等因素密切相關(guān)，患者表現(xiàn)為發(fā)熱、出血、貧血等[1-2]。近年來(lái)，隨著我國(guó)社會(huì)老齡化加劇，老年急性髓系白血病的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)，此類患者的預(yù)后一般，治愈率僅為5%～15%[3]。由于老年患者機(jī)體功能較差，且多伴隨其他基礎(chǔ)疾病，在接受化療后，約有14%～23%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況。針對(duì)老年復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病，以往臨床常用的CAG治療方案效果欠佳，且老年患者對(duì)化療的耐受程度低，化療劑量較大，極易出現(xiàn)不良反應(yīng)。地西他濱是一種DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，其能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化、凋亡，近年來(lái)被醫(yī)學(xué)者應(yīng)用于老年復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病的治療中，且治療效果也獲得了臨床的普遍認(rèn)可[4-5]。基于此，本研究選取2018年1月～2020年12月本院60例老年復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病患者作為此次研究對(duì)象，旨在探究地西他濱聯(lián)合低劑量阿糖胞苷治療老年復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病患者的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取本院2018年1月～2020年12月接收的60例老年復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病患者作為此次研究對(duì)象，并采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為常規(guī)組和研究組，各30例。常規(guī)組中男16例，女14例；年齡60～82歲，平均(71.33±5.12)歲；疾病分型：M1型10例，M2型8例，M4型7例，M5型5例。研究組中男17例，女13例；年齡61～82歲，平均(71.35±5.15)歲；疾病分型：M1型11例，M2型9例，M4型6例，M5型4例。兩組性別、年齡以及疾病分型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可比性高。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)免疫學(xué)、分子生物學(xué)、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)和遺傳學(xué)等檢查確診；②年齡≥60歲；③治療后復(fù)發(fā)或接受2個(gè)CAG治療療程后未得到緩解者；④患者及其家屬對(duì)此次研究均知情，且已簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心肺功能不全、感染性疾病者；②對(duì)研究所用藥物存在過(guò)敏史者；③存在嚴(yán)重精神疾病或認(rèn)知障礙者；④中途退出此次研究者。本次研究經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意審批，并正常開(kāi)展。

1.2治療方法：兩組患者均接受常規(guī)止吐、保肝、預(yù)防感染等，當(dāng)Hb<60 g/L時(shí)予以患者輸注去白紅細(xì)胞懸液；當(dāng)PLT<20×109/L或存在出血傾向時(shí)，予以輸注單采血小板，皮膚注射促血小板生成素；當(dāng)出現(xiàn)感染征象時(shí)按照化療指南合理使用抗生素。

常規(guī)組采用低劑量阿糖胞苷(Pharmacia Italia S.p.A，批準(zhǔn)文號(hào)H20090802，規(guī)格0.1 g)CAG方案，皮下注射10 mg/m2阿糖胞苷，2次/d，連續(xù)用藥14 d；靜脈推注10 mg/m2阿克拉霉素(揚(yáng)州奧賽康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060196，規(guī)格20 mg)，第3～6天用藥；靜注重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子2(華北制藥金坦生物技術(shù)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S19980019，規(guī)格300 μg)200 μg/(m2·d)，1次/d，連續(xù)用藥14 d。

研究組采用地西他濱(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143382，規(guī)格10 mg)聯(lián)合低劑量阿糖胞苷的CAG治療方案。低劑量阿糖胞苷的CAG治療方案與常規(guī)組一致，靜脈滴注15 mg/m2地西他濱，在化療第一天使用。

1.3觀察指標(biāo)：觀察、比較兩組的治療總有效率、治療前后血液學(xué)指標(biāo)、治療前后免疫細(xì)胞指標(biāo)以及不良反應(yīng)發(fā)生率。①在治療后評(píng)估，療效判定標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解：Hb≥110 g/L，骨髓中原始細(xì)胞≤5%，所有細(xì)胞系成熟異常，中粒細(xì)胞絕對(duì)值≥1.0×109/L，PLT≥100×109/L，原始細(xì)胞數(shù)為0；部分緩解：骨髓中原始細(xì)胞較治療前降低≥50%，其他內(nèi)容與完全緩解一致；疾病進(jìn)展：血細(xì)胞減少，骨髓中原始細(xì)胞比例增高?？傆行?(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。②血液學(xué)指標(biāo)：在治療前、治療后，采集患者毛細(xì)血管4 ml血液，由專業(yè)檢驗(yàn)人員開(kāi)展血常規(guī)檢驗(yàn)，測(cè)定患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、PLT、Hb，并詳細(xì)記錄。③免疫細(xì)胞指標(biāo)：在治療前、治療后，采集患者靜脈血3 ml，由專業(yè)檢驗(yàn)人員采用細(xì)胞免疫法測(cè)定患者的細(xì)胞T、NK細(xì)胞、輔助誘導(dǎo)T細(xì)胞，并進(jìn)行詳細(xì)記錄。④不良反應(yīng)：在治療期間，觀察患者的心力衰竭、肝損傷、粒細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、肺部感染等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1兩組治療總有效率比較：如表1所示，治療后，研究組的治療總有效率高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組治療總有效率比較[n(%),n=30]

2.2兩組血液學(xué)指標(biāo)比較：如表2所示，治療前，兩組WBC、PLT、Hb相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，研究組的WBC低于常規(guī)組，其PLT、Hb高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組血液學(xué)指標(biāo)比較

2.3兩組免疫細(xì)胞指標(biāo)比較：如表3所示，治療前，兩組的細(xì)胞T、NK細(xì)胞、輔助誘導(dǎo)T細(xì)胞相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，研究組的細(xì)胞T、NK細(xì)胞、輔助誘導(dǎo)T細(xì)胞高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較：如表4所示，常規(guī)組和研究組的不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 兩組的免疫細(xì)胞指標(biāo)比較[n(%)，n=30]

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)，n=30]

3 討論

據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，急性髓系白血病是臨床較為常見(jiàn)的疾病，其在人群中發(fā)病率為每10萬(wàn)人2.7例，男性發(fā)病率略高于女性[6]。目前，臨床治療急性髓系白血病主要以化療、放療、干細(xì)胞移植等為主。雖然近年來(lái)隨著臨床醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，急性髓系白血病患者的預(yù)后得到了進(jìn)一步改善，而對(duì)于老年復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病患者而言，目前臨床尚無(wú)明確的治療指南。老年復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病主要是指經(jīng)過(guò)化療后再次復(fù)發(fā)或化療2個(gè)療程未得到緩解。針對(duì)此類型患者，再次予以誘導(dǎo)治療，會(huì)導(dǎo)致患者骨髓抑制期長(zhǎng)，并發(fā)癥多，且預(yù)后差[7-8]。因此，探索一種提升老年復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病療效的治療方案對(duì)改善此類患者預(yù)后具有重要意義。

本次研究地西他濱屬于脫氧核甘類似物，其主要通過(guò)抑制患者體內(nèi)的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶來(lái)促使抑癌基因激活，使機(jī)體抑癌作用提高，恢復(fù)沉默基因表達(dá)，促進(jìn)急性髓系白血病細(xì)胞凋亡[10]。同時(shí)，該藥物能加快腫瘤細(xì)胞進(jìn)入S期，并在S期殺傷腫瘤細(xì)胞。使用該藥物后，患者腫瘤細(xì)胞內(nèi)的三磷酸阿糖胞苷水平會(huì)明顯升高，使三磷酸阿糖胞苷的細(xì)胞毒性增強(qiáng)，提高殺滅腫瘤細(xì)胞作用[11-12]。阿糖胞苷是一種嘧啶藥物，在細(xì)胞內(nèi)能產(chǎn)生脫氧胞苷酶催化磷酸化，并逐漸轉(zhuǎn)化為具有活性的阿糖胞苷酸，對(duì)DNA多聚酶具有顯著抑制作用。將地西他濱與阿糖胞苷聯(lián)合應(yīng)用，則能在協(xié)同作用下促進(jìn)急性髓系白血病細(xì)胞凋亡，提高臨床療效。老年復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病作為一種造血系統(tǒng)的惡性克隆性疾病，其會(huì)嚴(yán)重影響患者機(jī)體的正常造血功能，具體表現(xiàn)為PLT、Hb減少、WBC升高等。在臨床治療中，監(jiān)測(cè)患者這些血液學(xué)指標(biāo)的變化情況能有效了解患者的病情改善情況。本研究結(jié)果提示地西低劑量能進(jìn)一步血液學(xué)指標(biāo)。地西他濱主要是在磷酸化后直接摻入DNA，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的低甲基化，促進(jìn)控制細(xì)胞分化和增殖基因恢復(fù)正常功能，進(jìn)而改善患者機(jī)體造血系統(tǒng)功能，使血液學(xué)指標(biāo)得到有效的改善。

急性髓系白血病的發(fā)生與細(xì)胞遺傳學(xué)遺傳產(chǎn)生的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路改變有著密切關(guān)系，而患者普遍存在促凋亡基因。同時(shí)，該疾病的發(fā)生會(huì)嚴(yán)重影響患者的機(jī)體免疫細(xì)胞功能，使其機(jī)體免疫力、抵抗力降低。予以老年復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病地西他濱聯(lián)合低劑量阿糖胞苷治療后，本研究發(fā)現(xiàn)，研究組的細(xì)胞T、NK細(xì)胞、輔助誘導(dǎo)T細(xì)胞高于常規(guī)組，提示地西他濱聯(lián)合低劑量阿糖胞苷治療能有效改善患者的免疫細(xì)胞功能。地西他濱的抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶作用，能有效促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的作用發(fā)揮；同時(shí)，該藥物能有效激活患者體內(nèi)的TRAIL通路，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，促使T細(xì)胞協(xié)同因子產(chǎn)生，進(jìn)而改善免疫細(xì)胞功能，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤能力。此外，聯(lián)合用藥的安全性一直都是臨床和患者所關(guān)注的重點(diǎn)，尤其是老年患者，若用藥期間出現(xiàn)較多不良反應(yīng)，則會(huì)嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量和治療效果。本研究結(jié)果提示，在老年復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病患者采用，地西他濱聯(lián)合低劑量阿糖胞苷治療，不會(huì)增加明顯的不良反應(yīng)，安全性較高。主要是因?yàn)?，地西他濱聯(lián)合低劑量阿糖胞苷治療的血漿藥物濃度隨著時(shí)間的進(jìn)展逐漸降低，且清除率高，患者體內(nèi)蓄積的地西他濱少。雖然本次研究結(jié)論認(rèn)為，地西他濱聯(lián)合低劑量阿糖胞苷治療老年復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病能進(jìn)一步提高療效，且安全性高，但由于研究周期短、研究樣本量少等因素影響，導(dǎo)致研究尚存在一定不足。因此，后續(xù)還需延長(zhǎng)研究周期、加大研究樣本量來(lái)開(kāi)展進(jìn)一步的研究，以獲得更為科學(xué)、可靠的研究數(shù)據(jù)。

綜上所述，地西他濱聯(lián)合低劑量阿糖胞苷治療老年復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病，能進(jìn)一步提高臨床療效，改善患者的血液學(xué)指標(biāo)和免疫細(xì)胞指標(biāo)，且無(wú)明顯不良反應(yīng)增加，安全性較高，應(yīng)用效果顯著。