孫宏建

(佳木斯市中心醫(yī)院腫瘤外科，黑龍江 佳木斯 154002)

胃癌是胃內(nèi)壁細胞生長失去控制而形成的疾病，并且早期癥狀不明顯，診斷時往往為中晚期，失去手術(shù)治療最佳時機，常用藥物進行化療[1]。ECF方案(鹽酸表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶)是臨床上常用的化療方案，但是胃癌對化療藥物較敏感，隨著化療次數(shù)的增加，毒性物質(zhì)在患者體內(nèi)積累，嚴重影響治療效果[2]。隨著人們對人表皮生長因子受體-2(HER2)基因表達的認知，針對HER2的分子靶向藥物逐漸被研發(fā)。曲妥珠單抗是抗HER2的單克隆抗體，不僅能夠阻斷癌細胞的生長，而且可以刺激身體自身的免疫細胞去摧毀癌細胞[3]。同時癌胚抗原(CEA)、糖蛋白抗原19-9(CA199)、糖類抗原724(CA724)為常見的胃癌腫瘤標志物，研究HER2陽性局部進展期胃癌患者治療后的CEA、CA199、CA724水平尤為必要[4]。鑒于此，本文為了探討曲妥珠單抗聯(lián)合ECF方案對HER2陽性局部進展期胃癌患者CEA、CA199、CA724水平的影響，選擇2018年2月～2020年2月收治的70例HER2陽性局部進展期胃癌患者進行研究。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇2018年2～2020年2月收治的70例HER2陽性局部進展期胃癌患者，應(yīng)用雙色球法隨機分為兩組，各35例。應(yīng)用ECF方案化療患者作為ECF方案組，應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合ECF方案治療患者作為聯(lián)合組。ECF方案組中男19例、女16例；年齡45～70歲，平均(58.13±10.22)歲；TNM分期：Ⅲ期30例、Ⅳ期5例。聯(lián)合組中男20例、女15例；年齡45～70歲，平均(58.16±10.25)歲；TNM分期：Ⅲ期29例、Ⅳ期6例。兩組臨床資料相近，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

納入標準：①依據(jù)《中國早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識意見(2014年,長沙)》[5]進行診斷，并經(jīng)影像、組織病理學(xué)等確診為HER2陽性局部進展期胃癌患者；②預(yù)計生存周期>6個月；③患者近1個月未進行相關(guān)治療者；④患者及家屬知情本次研究，簽署知情同意書者。排除標準：①精神異常者；②近1個月內(nèi)接受本次研究相關(guān)藥物治療者；③對本次研究用藥有嚴重過敏史者；伴有心腦血管疾病者。本次研究經(jīng)過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意。

1.2方法：ECF方案組應(yīng)用ECF方案化療。第1天靜脈推注50 mg/m2鹽酸表柔比星[輝瑞制藥(無錫)有限公司，國藥準字H20093251，5 ml∶10 mg]和60 mg/m2順鉑(江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20010743，20 ml∶20 mg)；靜脈推注200 mg/m2氟尿嘧啶(亞寶藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20057995，10 ml∶0.25 g)，1次/d。21 d 為1個周期，共治療3個周期。

聯(lián)合組在ECF方案組基礎(chǔ)上加用曲妥珠單抗(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字J20160033，400 mg∶20 ml)進行治療。第1周首次靜脈滴注8 mg/kg，1.5 h滴注完成，之后每隔21 d靜脈滴注6 mg/kg。21 d 為1個周期，共治療3個周期。

1.3觀察指標：①臨床療效[6]：經(jīng)內(nèi)鏡檢查腫瘤病灶消失，且持續(xù)時間>4周判定為完全緩解(CR)；經(jīng)內(nèi)鏡檢查腫瘤病灶體積減少≥30%，且持續(xù)時間>4周判定為部分緩解(PR)；經(jīng)內(nèi)鏡檢查腫瘤病灶體積減少<30%且增加≤20%，且持續(xù)時間>4周判定為穩(wěn)定(SD)；經(jīng)內(nèi)鏡檢查腫瘤病灶體積>20%或出現(xiàn)新病灶判定為進展(PD)。其中客觀緩解率(ORR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%；疾病控制率(CBR)=(ORR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%。②CEA、CA199、CA724水平：抽取兩組患者治療前后的空腹靜脈血，離心取血清后，利用武漢明德生物科技股份有限公司生產(chǎn)的CF10型電化學(xué)發(fā)光儀通過電化學(xué)發(fā)光法測試CEA、CA199、CA724水平。③不良反應(yīng)：按照WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分級標準(RECIST)0～Ⅳ級評定，其中0級表示無反應(yīng)、Ⅰ級表示輕度反應(yīng)、Ⅱ級表示中度反應(yīng)、Ⅲ級表示重度反應(yīng)、Ⅳ級表示威脅生命。不良反應(yīng)包括白細胞減少、惡心嘔吐、脫發(fā)、腹瀉、血小板減少、貧血、肝功能損傷等。④生存周期：統(tǒng)計兩組患者治療后1年的生存情況，并用Prism軟件繪制生存曲線。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較：ECF方案組的ORR和CBR分別為34.29%和57.14%，聯(lián)合組的ORR和CBR分別為65.71%和88.57%，兩組聯(lián)合組比較顯著更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%),n=35]

2.2兩組CEA、CA199、CA724水平比較：兩組治療前CEA、CA199、CA724水平相近，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后均顯著下降，且相比ECF方案組，聯(lián)合組明顯更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組CEA、CA199、CA724水平比較

2.3兩組不良反應(yīng)比較：兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況相近，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)，n=35]

2.4兩組生存情況比較：隨訪1年后，相比ECF方案組的生存率60.00%(21/35)，聯(lián)合組的生存率為88.57%(31/35)，顯著更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.479，P<0.05)。見圖1。

圖1 兩組生存曲線

3 討論

胃癌是消化道系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤，目前主要治療方法為手術(shù)、放療、生物治療和化療等，而化療是晚期胃癌患者的主要治療手段，其主要目標是提高患者的生活質(zhì)量，有效延長患者的生存時間。ECF方案是常用的胃癌化療方案，其中鹽酸表柔比星能夠直接嵌入腫瘤細胞的脫氧核糖核酸(DNA)內(nèi)，抑制DNA的合成，減少腫瘤細胞的分裂增殖；順鉑中的鉑原子能夠與DNA內(nèi)的蛋白質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，損傷DNA，殺死腫瘤細胞；氟尿嘧啶能夠抑制脫氧尿嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)換為脫氧胸腺嘧啶核苷酸，抑制DNA的合成，減少腫瘤細胞的分裂增殖。但是近年來臨床表明[7]，隨著患者化療次數(shù)的增加，抗藥性增加，影響治療效果。

HER2基因與腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，HER2成為治療腫瘤的靶點。曲妥珠單抗可特異性地作用于HER2的細胞外部位。而HER2基因擴增可導(dǎo)致腫瘤細胞表面HER2蛋白表達增加，抑制腫瘤細胞凋亡，促進增值，增加腫瘤細胞的侵襲能力，故曲妥珠單抗可促進腫瘤細胞凋亡。

另外，CEA是一種胚胎抗原特異性決定簇蛋白；CA199是一種黏蛋白型糖類蛋白腫瘤標記物；CA714是一種高分子糖蛋白抗原，三者均為胃癌組織的標記物[8]。而曲妥珠單抗能夠促進腫瘤細胞凋亡，故本次研究發(fā)現(xiàn)，治療后CEA、CA199、CA724水平均顯著下降，且相比ECF方案組，聯(lián)合組明顯更低。并且本次研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況相近，說明曲妥珠單抗的效果好。同時患者臨床療效增加，腫瘤標記物水平降低，生存狀況轉(zhuǎn)優(yōu)，延長生存周期，故本次研究發(fā)現(xiàn)，隨訪1年后，相比ECF方案組的生存率60.00%(21/35)，聯(lián)合組的生存率為88.57%(31/35)，顯著更高。

綜上所述，應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合ECF方案治療HER2陽性局部進展期胃癌患者效果顯著，明顯降低患者CEA、CA199、CA724水平，延長生存周期。