周素香,劉曉會(huì)，張艷翠，冀明芳，田玉賢

(1.華北醫(yī)療健康集團(tuán)峰峰總醫(yī)院，河北 邯鄲 056200；2. 石家莊市婦幼保健院，河北 石家莊 050000；3. 衡水市冀州區(qū)中醫(yī)院，河北 衡水 053200；4. 棗強(qiáng)縣人民醫(yī)院，河北 棗強(qiáng) 053100)

新生兒黃疸分為生理性及病理性兩種類型。生理性黃疸在母乳喂養(yǎng)及新生兒腸道菌群建立后可以自行消退。病理性黃疸多由于患兒消化系統(tǒng)功能紊亂、免疫功能低下等原因所致，加之肝臟代謝能力、膽汁排泄能力較差，腸道功能不健全，均可減緩黃疸消退，嚴(yán)重影響患兒多器官功能、生長發(fā)育，嚴(yán)重者可出現(xiàn)顱腦神經(jīng)損傷、敗血癥、溶血及肺炎多種并發(fā)癥，具有致死的風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。因此對病理性黃疸新生兒進(jìn)行及時(shí)有效的治療非常重要。該病常規(guī)治療方法為間斷藍(lán)光照射，對輕、中度患兒療效好，但對重度患兒療效局限。陳海云等[3]研究指出人血白蛋白能有效提高患兒免疫功能，清除機(jī)體膽紅素，對重度黃疸患兒療效顯著。劉焱釵等[4]報(bào)道，布拉氏酵母菌能夠改善腸道菌群，建立完善的腸道菌群屏障，對病理性黃疸具有輔助治療作用。目前鮮有研究將人血白蛋白聯(lián)合布拉氏酵母菌應(yīng)用于病理性黃疸的治療，本研究探討了人血白蛋白聯(lián)合布拉氏酵母菌治療重度病理性黃疸新生兒的效果及對免疫功能和氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《實(shí)用新生兒學(xué)》[5]病理性黃疸診斷標(biāo)準(zhǔn)的新生兒；②出生后體重≥2 500 g但≤4 000 g；③足月自然分娩新生兒；④重度膽紅素血癥(血清膽紅素水平≥342 μmol/L)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①孕婦懷孕期間合并甲狀腺功能低下者分娩的新生兒；②存在嚴(yán)重臟器功能損傷者；③伴先天性疾病者；④出生后發(fā)生重度窒息或呼吸窘迫綜合征者。

1.3一般資料 選取華北醫(yī)療健康集團(tuán)峰峰總醫(yī)院和石家莊市婦幼保健院2017年1月—2018年1月收治的符合上述標(biāo)準(zhǔn)的重度病理性黃疸新生兒90例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組各45例，2組患兒性別、日齡、體重、孕周、Apgar評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。本研究經(jīng)華北醫(yī)療健康集團(tuán)峰峰總醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(201727)。

表1 2組重度病理性黃疸新生兒一般資料比較

1.4治療方法 2組患兒入院后予吸氧、補(bǔ)液及保暖等基礎(chǔ)治療措施維持生命體征。對照組：采用新生兒藍(lán)光治療儀(鄭州迪生儀器儀表有限公司)對患兒進(jìn)行間斷雙面藍(lán)光照射治療，每日照射8 h停4 h，治療3 d；入院后給予人血白蛋白(華蘭生物工程股份有限公司，國藥準(zhǔn)字s19993024)1 g/kg溶于5%葡萄糖注射液20 mL中4 h內(nèi)輸注， 應(yīng)用 1 次。觀察組：在對照組治療基礎(chǔ)上給予布拉氏酵母菌散(法國百科達(dá)制藥廠，注冊證號S20150051)沖服，0.25 g/次，1次/d，治療6 d。

1.5觀察指標(biāo) ①血清膽紅素水平：治療前及治療3 d、6 d后取2組患兒空腹外周靜脈血檢測膽紅素水平。②T淋巴細(xì)胞亞群：治療前及治療6 d后取2組患兒空腹外周靜脈血，加入抗凝管,經(jīng)流式細(xì)胞儀(儀器購于美瑞泰克科技公司)測定CD4+、CD8+，計(jì)算CD4+/CD8+。③氧化應(yīng)激指標(biāo)：治療前及治療6 d后取2組患兒空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫分析試劑盒(ElabScience，中國武漢)檢測血清8羥基2脫氧鳥苷(8-OHDG)水平。④臨床療效：治療6 d后，根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)評估2組治療效果。治愈：患兒癥狀及體征均消失，血清膽紅素水平降至171 μmol/L 以下；顯效：癥狀明顯改善，血清膽紅素水平下降至171～220 μmol/L；無效：癥狀、體征、血清總膽紅素水平均改善不明顯。治愈+顯效為總有效。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究應(yīng)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較行2檢驗(yàn)；計(jì)量資料呈正態(tài)分布，以表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)前后比較行配對樣本t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后膽紅素水平比較 治療前2組患兒血清膽紅素水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3 d后，2組患兒血清膽紅素水平均顯著低于治療前(P均<0.05)，治療6 d后均顯著低于治療3 d后(P均<0.05)，且觀察組均顯著低于同期對照組( P 均<0.05)。見表2。

表2 2組重度病理性黃疸新生兒治療前后血清膽紅素水平比較

2.22組治療前后血清CD8+、CD4+及CD4+/CD8+比較 治療前 2組患兒血清CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療6 d后，2組患兒血清CD8+均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)；2組患兒血清CD4+、CD4+/CD8+均明顯提高(P均<0.05)，且觀察組明顯高于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組重度病理性黃疸新生兒治療前后CD8+、CD4+及CD4+/CD8+比較

2.32組治療前后血清8-OHDG水平比較 治療前2組患兒血清8-OHDG水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6 d后，2組患兒血清8-OHDG水平均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組重度病理性黃疸新生兒治療前后血清8-OHDG水平比較

2.42組臨床療效比較 觀察組患兒治愈率明顯高于對照組(P<0.05)，但2組總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組重度病理性黃疸新生兒治療6 d后療效比較 例(%)

3 討 論

新生兒病理性黃疸指新生兒出生后因溶血、感染、缺氧等因素導(dǎo)致大量紅細(xì)胞被破壞，從而產(chǎn)生過多的未結(jié)合膽紅素所致。未結(jié)合膽紅素具有脂溶性，容易進(jìn)入細(xì)胞，其有細(xì)胞毒性，可破壞線粒體膜，干擾細(xì)胞能量代謝，損傷DNA功能，抑制蛋白產(chǎn)生，從而對組織器官造成一定的損傷[6-9]。相關(guān)研究表明，未結(jié)合膽紅素可通過被動(dòng)擴(kuò)散穿透血-腦脊液屏障，影響腦細(xì)胞能量代謝，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞膜上Na+,K+-ATP通道活性降低；此外未結(jié)合膽紅素通過抑制星形細(xì)胞功能，抑制星形細(xì)胞對腦組織中興奮性氨基酸重?cái)z取，使得腦組織中興奮性氨基酸含量升高，進(jìn)而使得神經(jīng)細(xì)胞中毒變性，誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞死亡，損傷腦組織功能，影響患兒智力發(fā)育，嚴(yán)重者可導(dǎo)致一系列腦損傷后遺癥[10]。張建梅等[11]研究發(fā)現(xiàn)，病理性黃疸新生兒存在T淋巴細(xì)胞亞群失衡及細(xì)胞因子分泌紊亂情況，機(jī)體免疫功能下降。

間斷雙面藍(lán)光照射療法是治療病理性黃疸患兒最常用的方法，該方法可將未結(jié)合膽紅素轉(zhuǎn)化為具有水溶性的結(jié)合膽紅素，從而使過量的膽紅素從腎臟排泄。但藍(lán)光治療對新生兒的免疫功能影響不明顯，且藍(lán)光照射后，細(xì)胞膜結(jié)合的膽紅素發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)，促使細(xì)胞內(nèi)氧分子轉(zhuǎn)化為高活性氧自由基，大量的氧自由基對機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激損傷，可破壞細(xì)胞蛋白質(zhì)、糖、脂質(zhì)、甚至DNA，導(dǎo)致細(xì)胞損傷甚至凋亡[12-13]。由于新生兒本身免疫功能發(fā)育不完全，抗氧化保護(hù)能力有限，因此氧化損傷可導(dǎo)致新生兒期多種疾病的發(fā)生。故如何改善病理性黃疸新生兒免疫功能及氧化應(yīng)激水平成為大家關(guān)注的熱點(diǎn)。

相關(guān)研究指出，人血白蛋白輸注后可升高新生兒血清白蛋白水平，白蛋白能夠與水溶性膽紅素結(jié)合，促進(jìn)膽紅素排出體外，可有效降低患兒血清膽紅素水平,縮短黃疸徹底消失時(shí)間[14-15]。布拉氏酵母菌是一種需氧的真菌性益生菌，其具有耐酸及耐高溫的特性，能夠以穩(wěn)定的狀態(tài)在腸道內(nèi)生存繁殖，能夠消耗腸道內(nèi)大量的氧氣，促使腸道微環(huán)境處于弱氧、弱酸狀態(tài)；弱酸環(huán)境能夠顯著抑制腸道β葡萄糖醛酸苷酶活性，降低腸道結(jié)合膽紅素分解能力[16]；且弱氧環(huán)境有利于多種腸道益生菌生存、繁殖，從而建立正常腸道菌群微環(huán)境，改善患兒腸道營養(yǎng)吸收功能，促進(jìn)結(jié)合膽紅素排出[17]。相關(guān)研究指出，布拉氏酵母菌能夠顯著增加腸道內(nèi)滲透壓，促進(jìn)腸管蠕動(dòng)，促使胎糞排出[18]，有助于降低血清膽紅素水平。此外，布拉氏酵母菌還可通過刺激腸道樹突細(xì)胞啟動(dòng)免疫應(yīng)答反應(yīng)，促進(jìn)免疫因子分泌，改善機(jī)體的免疫功能[19-20]。 本研究結(jié)果顯示，觀察組治療3 d及6 d后血清膽紅素水平及CD8+均明顯低于對照組，CD4+、CD4+/CD8+及治愈率均明顯高于對照組。提示人血白蛋白聯(lián)合布拉氏酵母菌能夠改善重度病理性黃疸患兒免疫功能，提高患兒治愈率。

8-OHDG是DNA氧化損傷中最常用的生物標(biāo)志物，一般在體內(nèi)穩(wěn)定存在，當(dāng)受到內(nèi)外源刺激后作為代謝廢物隨尿排出體外，同時(shí)也能在外周血中被檢測出，常用作檢測氧化損傷、DNA突變標(biāo)志物[21]。通過8-OHDG的檢測不僅可用于評估體內(nèi)氧化損傷的程度，氧化應(yīng)激與DNA損傷的相互關(guān)系，也可以用來評價(jià)治療措施對DNA氧化損傷的效果。本研究結(jié)果顯示，治療后2組患兒血清8-OHDG水平均降低，且觀察組降低更顯著，提示人血白蛋白輸注有抑制氧化應(yīng)激作用，但聯(lián)合布拉氏酵母菌治療抗氧化應(yīng)激能力更強(qiáng)。

綜上所述，人血白蛋白聯(lián)合布拉氏酵母菌治療能夠明顯改善重度病理性黃疸新生兒免疫功能，提高機(jī)體抗氧化應(yīng)激能力，從而提高治愈率，該方案對新生兒重度病理性黃疸的治療具有一定指導(dǎo)價(jià)值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。