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宣肺解痙方治療支氣管哮喘療效及對(duì)血清TGF-β1、MMP-9、VEGF的影響

2022-02-21 11:42任苓苓張麗娟王令敏楊真卿田雪嬌彭飛飛
關(guān)鍵詞:重塑氣道支氣管

任苓苓,張麗娟,王令敏,楊真卿,武 蕾,郭 潔,田雪嬌,彭飛飛

(1. 河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院,河北 石家莊 050011;2. 河北省中醫(yī)院,河北 石家莊 050011)

支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘)是呼吸系統(tǒng)常見的慢性氣道炎癥性疾病,具有反復(fù)發(fā)作、難以根治的特點(diǎn)。近年來,哮喘患病人數(shù)逐年增加,據(jù)2015年統(tǒng)計(jì)顯示,我國(guó)20歲以上哮喘人數(shù)高達(dá)4 570萬,成為嚴(yán)重危害人民生命健康的慢性疾病之一[1]。哮喘慢性持續(xù)期病情反復(fù)、癥狀多變,是氣道慢性炎癥、氣道重塑進(jìn)一步發(fā)展的關(guān)鍵階段,越來越被臨床醫(yī)生重視。這個(gè)階段西醫(yī)治療以糖皮質(zhì)激素、β2受體激動(dòng)劑、白三烯調(diào)節(jié)劑、抗膽堿能等藥物為主,取得了一定療效,但需要持久、規(guī)范用藥,部分患者不耐受藥物不良反應(yīng),依從性較差,使哮喘未得到良好的控制,希望有更多的治療方法。中醫(yī)藥治療哮喘歷史悠久,個(gè)體化治療優(yōu)勢(shì)明顯,可以通過辨證論治取得良好的療效,達(dá)到標(biāo)本兼治的目的[2]。中醫(yī)將哮喘歸為“哮病”的范疇,筆者認(rèn)為哮喘雖受風(fēng)、寒、熱、痰、瘀、虛等多種不同因素的影響,但痰阻氣道、肺失宣降、氣道攣急是哮喘發(fā)病的關(guān)鍵病機(jī),貫穿哮喘的各個(gè)階段、各個(gè)證型,因此治療哮喘的關(guān)鍵法則為宣肺解痙。本研究觀察了宣肺解痙方聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療哮喘慢性持續(xù)期的臨床療效及對(duì)氣道重塑相關(guān)炎癥因子的影響,旨在為臨床提供指導(dǎo)和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)與分期參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組《支氣管哮喘防治指南(2020年版)》[1]。中醫(yī)診斷參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肺系病分會(huì)制定的《支氣管哮喘中醫(yī)診療專家共識(shí)(2012)》[3]。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①符合以上中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);②處于慢性持續(xù)期患者;③入組前無其他系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病或雖有其他系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病但病情處于較輕和較穩(wěn)定階段者;④簽訂知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn):①疾病處于急性發(fā)作期、臨床緩解期患者;②合并其他呼吸系統(tǒng)疾病者;③妊娠期或哺乳期婦女;④依從性差,不能配合完成本研究者;⑤對(duì)本研究中所用藥物不耐受或過敏者。

1.3一般資料 選擇2019年10月—2020年11月于河北省中醫(yī)院呼吸二科門診就診的符合哮喘慢性持續(xù)期中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)患者64例,按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組,每組32例。治療組男14例,女18例;年齡27~64(46.3±12.2)歲。對(duì)照組男15例,女17例;年齡22~66(48.0±11.4)歲。2組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)河北省中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(2019-KY-166-01)。

1.4治療方法 對(duì)照組給予布地奈德福莫特羅粉吸入劑(信必可都保160 μg/4.5 μg)治療,每次1吸,每日2次。治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予宣肺解痙方藥口服。方劑組成:防風(fēng)10 g、荊芥10 g、蟬蛻10 g、僵蠶10 g、地龍10 g、陳皮10 g、清半夏10 g、厚樸10 g、炙麻黃6 g、苦杏仁10 g、炙甘草6 g、桑白皮10 g、化橘紅10 g、茯苓10 g。臨床根據(jù)辨證分型進(jìn)行加減,其中寒哮者加細(xì)辛、干姜、五味子,熱哮者加浙貝母、知母、黃芩,風(fēng)哮者加烏梅、柴胡、五味子,肺氣虛者加黃芪、白術(shù),腎虛者加熟地黃、補(bǔ)骨脂。飲片均由河北省中醫(yī)院中藥房統(tǒng)一提供,水煎服,每日1劑,取汁400 mL,分早晚2次溫服。治療周期均為30 d。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1臨床癥狀體征評(píng)分 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]對(duì)哮喘患者治療前后的主要癥狀(咳嗽、咳痰、喘息、胸悶、氣短、乏力)及體征(痰鳴音、哮鳴音、濕啰音)進(jìn)行分級(jí)量化,根據(jù)其輕重程度分別計(jì)0~3分,記錄總分。

1.5.2哮喘控制情況 治療前后采用哮喘控制測(cè)試(ACT)評(píng)分評(píng)定2組患者哮喘控制情況,滿分為25分,評(píng)分越高表明患者哮喘控制情況越好。

1.5.3生活質(zhì)量 治療前后采用圣·喬治醫(yī)院呼吸問題調(diào)查問卷(SGRQ)評(píng)定2組患者生活質(zhì)量,滿分為46分,評(píng)分越低表明過去4周哮喘對(duì)生活質(zhì)量影響越小。

1.5.4肺功能指標(biāo) 記錄2組患者治療前后第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)、第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)。

1.5.5血清指標(biāo) 治療前后采集患者晨起空腹靜脈血5 mL,室溫靜置1~2 h,低速離心(3 000 r/min,15 min),分離出上清,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平。

1.5.6臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]制定臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn),分為臨床控制、顯效、有效、無效。臨床控制:無哮喘癥狀,肺部無哮鳴音,臨床癥狀積分減少≥95%;顯效:偶有輕度哮喘癥狀,肺部偶聞哮鳴音,不需要用藥,臨床癥狀積分減少≥70%~95%;有效:癥狀及肺部哮鳴音減輕或發(fā)作次數(shù)減少,臨床癥狀積分減少≥30%~70%;無效:癥狀、體征無明顯改善,臨床癥狀積分減少不足30%。總有效率=臨床控制率+顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后臨床癥狀體征評(píng)分、ACT評(píng)分、SGRQ評(píng)分比較 2組治療后ACT評(píng)分均較治療前明顯提高(P均<0.05),臨床癥狀評(píng)分、SGRQ評(píng)分均較治療前明顯降低(P均<0.05),且治療組各評(píng)分改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組支氣管哮喘患者治療前后臨床癥狀體征評(píng)分、ACT評(píng)分、SGRQ評(píng)分比較分)

2.22組治療前后肺功能比較 2組治療后FEV1%、 FEV1/FVC均較治療前明顯提高(P均<0.05),且治療組各指標(biāo)均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組支氣管哮喘患者治療前后肺功能指標(biāo)比較

2.32組治療前后血清VEGF、MMP-9、TGF-β1水平比較 2組治療后血清中VEGF、MMP-9、TGF-β1水平均較治療前明顯降低(P均<0.05),且治療組各指標(biāo)水平均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組支氣管哮喘患者治療前后血清VEGF、MMP-9、TGF-β1水平比較

2.42組治療后臨床療效比較 治療組臨床治療總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組支氣管哮喘患者治療30 d后臨床療效比較 例(%)

3 討 論

哮喘是呼吸系統(tǒng)常見病、多發(fā)病,近年來其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì),發(fā)病人群中兒童發(fā)病率高于青壯年,城市高于農(nóng)村[2]。該病臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等,氣道慢性炎癥、氣道反應(yīng)性增高、氣道重塑是其重要的病理機(jī)制[5]。由于哮喘反復(fù)發(fā)作,肺功能持續(xù)下降,可導(dǎo)致氣道重塑的發(fā)生,造成不可逆的氣流受限,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。氣道重塑主要表現(xiàn)為上皮下纖維化、細(xì)胞外基質(zhì)沉積與氣道壁增厚、氣道壁血管再生等。氣道慢性炎癥在氣道重塑中起著重要的作用,有研究表明,哮喘發(fā)作的早期,在多種氣道炎癥因子的作用下即出現(xiàn)了氣道重塑[6-7]。

目前研究認(rèn)為,TGF-β1、MMP-9、VEGF在哮喘發(fā)病中TGF-β1是TGF-β的一個(gè)亞型,能刺激平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素(IL)-8而參與氣道炎癥;它還可以刺激結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的合成,促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成;并且可以促進(jìn)成纖細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化,促進(jìn)氣道壁膠原的沉積,上皮下網(wǎng)狀基底膜增厚,從而導(dǎo)致上皮下纖維化,參與氣道重塑[8-9]。MMP-9是調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)代謝的主要限速酶,它能刺激與基質(zhì)生長(zhǎng)相關(guān)的因子的釋放,促進(jìn)細(xì)胞增殖,導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)增厚;也可通過釋放VEGF,參與新生血管生成,參與氣道重塑[10-11]。VEGF屬于血小板生長(zhǎng)家族,通過促進(jìn)炎癥細(xì)胞活化聚集,擴(kuò)大炎癥范圍與程度;它能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞繁殖,與血管內(nèi)皮上的特異性受體結(jié)合,促進(jìn)新生血管形成;還能增加血管通透性而促進(jìn)血漿蛋白質(zhì)與炎癥大分子外滲,引起黏膜組織水腫,導(dǎo)致氣道重塑[12]。

肺功能中FEV1、FEV1/FVC是衡量肺通氣功能的重要指標(biāo),可以提示通氣功能受損及氣流受限的程度。哮喘急性發(fā)作時(shí)肺通氣功能下降,F(xiàn)EV1、FEV1/FVC較預(yù)計(jì)值減低,如病情得到良好控制,肺功能可以恢復(fù)至正常,因此哮喘導(dǎo)致的氣流受限是可逆的。如哮喘不能得到良好控制,氣道黏膜在各種炎癥因子刺激下,反復(fù)損傷、修復(fù),導(dǎo)致氣道黏膜組織增生和氣道壁結(jié)構(gòu)異常,發(fā)生氣道重塑,肺通氣功能持續(xù)下降,進(jìn)而出現(xiàn)不可逆的氣流受限,表現(xiàn)為FEV1、FEV1/FVC不能完全恢復(fù)到正常水平。

目前支氣管哮喘的藥物治療主要有吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)、長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(LABA)、白三烯調(diào)節(jié)劑、緩釋茶堿等,這些藥物主要通過抗炎、舒張氣道達(dá)到控制哮喘的目的。氣道重塑的治療主要使用糖皮質(zhì)激素,它具有抗炎、降低氣道高反應(yīng)性的作用,聯(lián)合LABA具有協(xié)同抗炎、平喘的優(yōu)勢(shì)。布地奈德福莫特羅粉吸入劑是由ICS和LABA組合而成的復(fù)方制劑。布地奈德可以增強(qiáng)福莫特羅舒張支氣管的作用,福莫特羅可以增強(qiáng)布地奈德抗炎的作用,二者聯(lián)合,作用互補(bǔ),可以有效改善氣道炎癥與氣流受限,緩解氣道痙攣[13]。因此,本研究選用布地奈德福莫特羅粉吸入劑作為2組哮喘患者的基礎(chǔ)用藥。除此之外,氣道重塑的治療方法還有抗IgE、抗腫瘤壞死因子(TNF)、維生素D、支氣管熱成形術(shù)[5]。上述方法有的盡管可以較好地控制氣道炎癥,但是否能有效地防治氣道重塑還有很大的爭(zhēng)議,且治療費(fèi)用昂貴,部分治療是有創(chuàng)操作,不易被患者接受,患者希望有更多有效的方法用于哮喘的治療。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),中醫(yī)藥可以通過抑制相關(guān)的炎癥因子來改善氣道炎癥,緩解氣道重塑[14]。張玉英等[15]發(fā)現(xiàn)姜辛夏顆??梢愿纳茪獾姥装Y,通過下調(diào)TGF-β1表達(dá)抑制氣道重塑的發(fā)生。劉燕等[11]研究發(fā)現(xiàn)溫陽(yáng)化飲方能通過減少M(fèi)MP-9分泌抑制哮喘氣道重塑。崔勇等[16]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rh2可通過降低IL-4、IL-5、IL-13水平來抑制氣道炎癥;同時(shí)可通過阻斷VEGF/MMP-9信號(hào)途徑抑制氣道平滑肌、上皮細(xì)胞的增殖,從而干預(yù)氣道重塑的進(jìn)程。由此可見,中藥可以通過降低炎癥因子水平減輕氣道炎癥,緩解氣道重塑。

支氣管哮喘屬于中醫(yī)“哮病”的范疇。《仁齋直指方》曰:“惟夫邪氣伏藏,凝涎浮涌,呼不得呼,吸不得吸,于是上氣促急?!泵枋隽讼l(fā)作時(shí)呼吸氣促、喘息的典型癥狀。《病因脈治·哮病》曰:“哮病之因,痰飲留伏,結(jié)成窠穴,潛伏于內(nèi)?!碧岢鎏禎摲诜危y以根除,是哮喘反復(fù)發(fā)作的因素?!睹貍髯C治要訣》曰:“喘氣之病,哮吼如水雞聲,牽引胸背,氣不得息,坐臥不安,此謂嗽而氣喘,或宿有此根,……遇寒宣而發(fā)。”指出哮喘發(fā)作與“夙根”密切相關(guān),每遇誘因而觸發(fā)。正如《癥因脈治·哮病》曰:“哮病之因,痰飲留伏,結(jié)成窠臼,潛伏于內(nèi),偶有七情之犯,飲食之傷,或有時(shí)令之風(fēng)寒束其肌表,則哮喘之癥作矣?!薄百砀笔窍磸?fù)發(fā)作的根本因素,“伏痰”是夙根的具體表現(xiàn)形式,“夙根伏痰”是哮喘發(fā)病的基礎(chǔ),寒邪、過勞、七情、飲食均為哮喘的誘發(fā)因素[17]。此外,風(fēng)邪亦是重要的誘發(fā)因素,晁恩祥教授提出哮喘的發(fā)作與風(fēng)密切相關(guān),“風(fēng)盛則攣急”[18]。孫增濤教授認(rèn)為“風(fēng)盛痰阻,氣道攣急”是哮病發(fā)作的主要病機(jī),治當(dāng)清宣理肺、疏風(fēng)解痙[19]。借鑒歷代醫(yī)家與現(xiàn)代學(xué)者對(duì)哮喘病因病機(jī)的認(rèn)識(shí),綜合多年的臨床實(shí)踐觀察,本研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為哮病無論新發(fā)或是久病,無論在發(fā)作期、緩解期,或是寒哮、熱哮、風(fēng)哮、虛哮等不同證型,“夙根伏痰”始終存在?!百砀怠笔窍l(fā)作的根本因素,亦是哮病反復(fù)發(fā)作的病理基礎(chǔ)?!百砀怠钡漠a(chǎn)生與肺、脾、腎、肝、三焦功能失調(diào)密切相關(guān)。肺不能布散津液、脾不能運(yùn)化精微、腎不能蒸騰氣化水液、肝不能疏泄氣機(jī)推動(dòng)水液運(yùn)行、三焦不能通調(diào)水道運(yùn)行水液,均會(huì)導(dǎo)致水液內(nèi)停化生為痰,形成“夙根伏痰”。痰伏肺絡(luò),遇多種因素誘發(fā)導(dǎo)致肺失宣降、氣道攣急,引起哮喘發(fā)作。另外,在哮喘的發(fā)生發(fā)展過程中,伏痰阻滯氣道,氣道瘀滯而不通,久之氣道攣急難以緩解,致使喘息不得恢復(fù)如常人,故“夙根伏痰”瘀滯阻塞氣道與氣道重塑密切相關(guān)。從微觀上看,氣道重塑的病理表現(xiàn)為氣道上皮細(xì)胞黏液腺增生,分泌大量白色黏液,與中醫(yī)“有形之痰”一致;氣道上皮下纖維化、細(xì)胞外基質(zhì)沉積與氣道壁增厚、血管再生等導(dǎo)致氣道狹窄,影響通氣功能,與中醫(yī)“無形之痰”阻滯氣機(jī)運(yùn)行一致。因此認(rèn)為氣道重塑與“夙根伏痰”壅滯氣道而致肺管狹窄難以恢復(fù)相一致[20]。本研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)提出“夙根伏痰阻滯氣道,肺失宣降,氣道攣急”為哮喘發(fā)作的關(guān)鍵病機(jī),并確立了“宣肺解痙,化痰平喘”的治療法則。宣肺解痙方中麻黃主入肺經(jīng),能宣通肺氣、止咳平喘,為治療肺氣壅遏所致喘咳之要藥;苦杏仁降肺氣、疏利開通、止咳平喘,麻黃、苦杏仁一宣一降,氣機(jī)恢復(fù),喘息得復(fù)共為君藥。陳歐等[21]發(fā)現(xiàn)麻黃可以通過作用于表皮活性生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、E選擇素(SELE)、巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(MIF)、有絲分裂原激活蛋白酶14(MAPK14)等靶點(diǎn),發(fā)揮抗炎作用,減緩氣道重塑;王康等[22]發(fā)現(xiàn)麻黃-苦杏仁藥對(duì)可以通過作用于PI3K-Akt、p53通路來抑制氣道重塑。荊芥、防風(fēng)、蟬蛻祛風(fēng)解表、宣肺解痙;僵蠶、地龍通肺絡(luò)、解痙平喘,共為臣藥?,F(xiàn)代藥理研究表明,防風(fēng)、荊芥藥對(duì)中的木犀草素、漢黃芩素等可能是通過作用于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1(AKT1)、TNF、IL-4等靶點(diǎn),及PI3K/AKT、MAPK樣受體等主要信號(hào)通路來發(fā)揮抗炎作用,減緩氣道重塑[23];地龍可以通過抑制炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),減少氣道黏液分泌,減緩氣道重塑的過程[24]。厚樸、桑白皮降氣平喘、祛痰止咳;陳皮、半夏、茯苓、化橘紅健脾理氣、祛除伏痰共為佐藥。夙根伏痰祛除,肺之宣發(fā)功能恢復(fù),氣道攣急解除,哮喘緩解。隋在云等[25]發(fā)現(xiàn)桑白皮可以通過降低血清過氧化脂質(zhì)(LPO)、IL-4水平,減輕氣道炎癥,改善哮喘癥狀;黃聰?shù)萚26]研究表明清半夏成分清半夏多糖可以通過抑制MUC5AC mRNA的表達(dá),減少黏液分泌,減少痰液生成。甘草調(diào)和諸藥,又可調(diào)和脾胃而為使藥,麻黃、甘草藥對(duì)提取物能夠通過抑制支氣管上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化,減輕氣道的炎癥狀態(tài),從而改善哮喘的氣道重塑[27]。綜上所述,宣肺解痙方諸藥同用,具有祛伏痰、平喘息、宣肺解痙之效,也可通過多靶點(diǎn)、多通路降低炎癥因子水平而減緩氣道重塑的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示,治療組臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組;治療后2組FEV1%、FEV1/FVC、ACT評(píng)分明顯提高,且治療組明顯高于對(duì)照組;治療后2組臨床癥狀體征評(píng)分、SGRQ評(píng)分及血清中TGF-β1、MMP-9、VEGF水平明顯降低,且治療組明顯低于對(duì)照組。由此可見,宣肺解痙方聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑可有效緩解哮喘患者的臨床癥狀,改善肺功能,降低血清炎癥因子水平,改善氣道重塑,減輕哮喘患者的痛苦,改善生活質(zhì)量。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。

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