吳啟洋，劉紀明，謝 華，楊江輝，吳龍火，李林福，張 蕊

（1. 贛南醫(yī)學(xué)院2017級制藥工程專業(yè)本科生；2. 贛南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，江西 贛州 341000）

柴胡作為中國具有悠久應(yīng)用歷史傳統(tǒng)中藥材之一，按性狀可分為南柴胡和北柴胡，主要有和解少陽、疏肝解郁、升陽舉陷、熱入血室等功效，其主要藥理活性成分為柴胡皂苷a、b、c和d，并且在不同產(chǎn)地的柴胡中各種柴胡皂苷的含量各不相同［1-3］。同時柴胡皂苷a、b、c 和d 具有的藥理作用也存在一定差異，近年來對柴胡皂苷a（Saikosaponin a， SSa）的研究主要集中在抗癲癇、抗抑郁和抗炎，而癲癇和抑郁的發(fā)病與炎癥因子之間存在重要關(guān)聯(lián)，如白介素-1β（IL-1β）、白介素-2（IL-2）、白介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等在癲癇及抑郁的患者中均異常表達。在體內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)SSa 具有很強的抗炎活性，其抗炎機制主要在于影響抑制核因子κB（NFκB）信號通路［4］。在靜息細胞中，NF-κB 與IκB 蛋白結(jié)合，形成三聚體在細胞質(zhì)內(nèi)蔭蔽，而其活性調(diào)節(jié)受諸多因素影響，如應(yīng)激、細菌和病毒及其代謝產(chǎn)物等。NF-κB 激活的經(jīng)典路徑是以IκB 激酶復(fù)合物（IκB kinase，IKK）為會聚點，表現(xiàn)為IKK 活化，與此不同的是，非經(jīng)典途徑?jīng)]有會聚點，同時不需要借助IKK 活化。SSa 抗癲癇作用也與NF-κB 信號通路密切相關(guān)，通過影響炎癥因子的表達從而達到緩解癲癇發(fā)作。不僅如此，SSa 還參與mTOR 通路，影響P-糖蛋白和離子通道蛋白從而達到抗癲癇作用。而近年來還發(fā)現(xiàn)了SSa 對腫瘤發(fā)生發(fā)展也有一定的影響。本文將對SSa 的這些藥理作用及機制進行綜述。

1 抗癲癇作用

癲癇是世界范圍內(nèi)最常見的、同時也是最嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，是諸多因素共同影響的腦部神經(jīng)元高度同步化異常放電的臨床綜合征。世界衛(wèi)生組織粗略統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，全球癲癇患者已超過5 000萬，而我國就有900萬的癲癇患者，并且仍以每年大約65 萬個新發(fā)患病人口的數(shù)量逐年增長。在癲癇患者的血清中IL-1β、IL-2、TNF-α 等炎癥因子的含量均高于正常人，諸多研究均發(fā)現(xiàn)炎癥因子參與癲癇的發(fā)病，因而SSa 或許通過抑制炎癥因子而發(fā)揮抗癲癇作用［5］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，SSa抗癲癇的作用主要體現(xiàn)在抑制海馬星形膠質(zhì)細胞活化、抑制TNF-α和P-糖蛋白的表達、影響mTOR 通路和對離子通道蛋白Kv4.2的上調(diào)，見表1。

表1 SSa抗癲癇的作用機制

1.1 抑制海馬星形膠質(zhì)細胞活化癲癇的發(fā)生與海馬星形膠質(zhì)細胞的激活有諸多關(guān)聯(lián)，主要表現(xiàn)在細胞數(shù)目增加、體積增大，特異性蛋白星形膠質(zhì)纖維酸性蛋白（Glial fibrillary acidic protein，GFAP）表達增加，海馬星形膠質(zhì)細胞的激活可導(dǎo)致神經(jīng)元長期性的機能障礙從而促使癲癇發(fā)作。單萍等［6］研究發(fā)現(xiàn)，戊四氮（PTZ）導(dǎo)致體外培養(yǎng)的大鼠海馬星形膠質(zhì)細胞活力和G2/M 期細胞百分比顯著增加，GFAP 和間隙連接蛋白43（Cx43）的表達均明顯上調(diào)，0.625 mg·L-1和1.25 mg·L-1的SSa 可通過抑制PTZ 對星形膠質(zhì)細胞的活化作用，從而抑制細胞增殖。由此可看出，SSa抗癲癇的作用或許與抑制星形膠質(zhì)細胞的活性有關(guān)。IL-6等細胞因子已經(jīng)被證實大量存在于癲癇患者和致癇神經(jīng)系統(tǒng)中，同時IL-6 mRNA 在海馬星形膠質(zhì)細胞中高表達，是引起癲癇的海馬損傷和神經(jīng)病變的重要原因之一。有研究表明，通過側(cè)腦室注射IL-6 可以誘發(fā)大鼠癇性腦電活動并且誘導(dǎo)大鼠海馬星形膠質(zhì)細胞GFAP 過表達［7-8］。IL-6 參與癲癇發(fā)病的原因可能是通過對星形膠質(zhì)細胞的激活作用，誘導(dǎo)海馬損傷，進而影響突觸的傳遞作用［9］。同時，IL-6 的高表達可促使神經(jīng)變性。鮑勇［7］對大鼠采用腹腔注射1.81 mg·kg-1的SSa，在2 h、4 h、8 h、12 h 和24 h 處理后的大鼠腦組織中蛋白表達檢測發(fā)現(xiàn)，SSa 可以抑制IL-6 誘導(dǎo)的大鼠癇性腦電活動并抑制大鼠海馬星形膠質(zhì)細胞GFAP 蛋白過表達。而白介素家族中的另一個成員也在癲癇發(fā)病機制的研究中備受關(guān)注，研究發(fā)現(xiàn)，在戊四氮致癇大鼠腦脊液中IL-1β 表達量升高［10］。而IL-1β 同樣可以激活大鼠海馬星形膠質(zhì)細胞，張作文［11］通過對體外培養(yǎng)的IL-1β 激活的大鼠星形膠質(zhì)細胞進行研究發(fā)現(xiàn)，在SSa 2 mg·L-1作用72 h 后可以降低IL-1β 激活的星形膠質(zhì)細胞活性，且SSa 1 mg·L-1和0.5 mg·L-1作用24 h后均可抑制細胞分裂周期，同時抑制GFAP、vimentin、P-JNK和NF-κB的表達，推測其可能的機制是阻礙IL-1β 與星形膠質(zhì)細胞膜上的IL-1R1 結(jié)合，從而抑制絲裂素活化蛋白激酶（MAPK）中JNK 的磷酸化和NF-κB 向核轉(zhuǎn)移，從而抑制星形膠質(zhì)細胞的激活。IL-6和IL-1β的大量表達在癲癇的發(fā)病中起著至關(guān)重要的作用，而SSa 能抑制二者對星形膠質(zhì)細胞的激活作用。并且IL-6等細胞因子在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要由星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生，IL-6 又能使星形膠質(zhì)細胞激活通過正反饋調(diào)節(jié)進一步刺激其產(chǎn)生IL-6。李長征［10］對PTZ 致癇大鼠腦脊液（CSF）中IL-6 和IL-1β 的表達研究發(fā)現(xiàn)，使用1.8 mg·kg-1SSa 對PTZ 致癲大鼠CSF 中的IL-6表達升高可能存在抑制作用，而在12 h內(nèi)對IL-1β的升高有顯著抑制作用。SSa 是否通過抑制IL 的過表達從而抑制星形膠質(zhì)細胞的激活有待進一步研究。

癲癇的發(fā)作與大腦神經(jīng)元異常的電傳導(dǎo)密切相關(guān)，而神經(jīng)遞質(zhì)在電傳導(dǎo)過程中起重要作用，GLU是目前發(fā)現(xiàn)的與癲癇發(fā)病有關(guān)的最為重要的氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)之一，GLU 及其受體和GLU 轉(zhuǎn)運體等都與癲癇的發(fā)病機制密切相關(guān)。林佳［12］研究發(fā)現(xiàn)，GLU 可增強星形膠質(zhì)細胞活性，使膠質(zhì)細胞分裂周期縮短，同時GFAP 大量表達。這意味著GLU 不僅作為神經(jīng)遞質(zhì)影響癲癇發(fā)作，甚至可能通過影響星形膠質(zhì)細胞進一步影響癲癇。而通過SSa 干預(yù)發(fā)現(xiàn)，SSa 可以抑制由于GLU 誘導(dǎo)而導(dǎo)致的星形膠質(zhì)細胞活性增強，從而阻滯星形膠質(zhì)細胞的分裂周期，抑制GFAP過表達。

1.2 抑制TNF-α研究發(fā)現(xiàn)，在癲癇動物模型中海馬TNF-α 表達異常，并且在癲癇患者的腦脊液中TNF-α 含量升高明顯，同時腦組織中TNF-α mRNA表達明顯上升，可見TNF-α 與癲癇的發(fā)作有關(guān)［13］。在李長征［10］的研究中發(fā)現(xiàn)，1.8 mg·kg-1的SSa對PTZ致癇后的大鼠CSF中TNF-α的過表達有一定抑制作用。TNFR1 是TNF-α 在海馬星形膠質(zhì)細胞上的特異性受體，癲癇的發(fā)作很可能與受TNF-α 影響的TNFR1 有關(guān)。謝煒等［14］研究發(fā)現(xiàn)，PTZ 致癇大鼠海馬在癲癇發(fā)作時TNFR1 被快速誘導(dǎo)，而SSa（1.8 mg·kg-1）在癲癇發(fā)作0.5 h 內(nèi)對TNFR1 的升高有一定抑制作用，從而推測SSa 抗癲癇的機制可能與抑制癲癇發(fā)作時TNFR1 的過表達有關(guān)。目前對TNF-α參與癲癇的機制之一是TNF-α的釋放誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生其他細胞因子如IL-6、IL-2 等從而參與癲癇。而在他的另一項研究中發(fā)現(xiàn)，SSa 可能影響神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)，通過抑制星形膠質(zhì)細胞激活、影響星形膠質(zhì)細胞TNF-α 釋放的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制TNF-α 的釋放和TNFR1 表達的增加，從而發(fā)揮其抗癲癇作用［15］。

1.3 抑制mTOR 通路哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）主要參與基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯、核糖體合成、細胞凋亡等生物過程。研究發(fā)現(xiàn)，mTOR 通路是決定各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病和腦損傷（如阿爾茨海默病、帕金森病、癲癇、中風(fēng)和創(chuàng)傷）期間細胞命運的重要細胞成分，并且有報道稱mTOR 通路激活可作為癲癇動物模型。而p70S6K 是PI3 激酶途徑中PIP3 和磷酸肌醇依賴激酶-1 的下游激酶，其在蘇氨酸389處的磷酸化通常是mTOR激活的標志。YE M等［16］研 究 觀 察 到PTZ 致 癇 大 鼠 海 馬p-mTOR 和p70S6K 蛋白表達水平上調(diào)，在1 周內(nèi)到達最高值而后隨時間延長而下降，而1.8 mg·kg-1SSa 治療癲癇大鼠的4周時間內(nèi)，mTOR和70S6K蛋白磷酸化水平在各時間段均明顯降低，認為SSa 可能通過影響mTOR通路參與抗癲癇作用。

1.4 抑制P-糖蛋白在癲癇患者中大約有30%的患者由于對抗癲癇藥物產(chǎn)生耐藥而導(dǎo)致癲癇發(fā)作難以控制，致使其逐漸發(fā)展為難治性癲癇［17］。其中研究較為深入的是多耐藥蛋白P-GP，癲癇的反復(fù)發(fā)作及抗癲癇西藥的長期攝入均可導(dǎo)致P-糖蛋白高表達，從而阻止抗癲癇藥物吸收入腦而阻礙藥效的發(fā)揮。謝煒等［18］利用0.54 mg·kg-1、1.09 mg·kg-1和2.18 mg·kg-1的SSa 連續(xù)給藥8 周后研究發(fā)現(xiàn)，其可以劑量依賴性降低氯化鋰-匹魯卡品導(dǎo)致的難治性癲癇大鼠海馬區(qū)P-GP 的表達。孟春想［19］同樣建立氯化鋰-匹魯卡品癲癇大鼠模型，而在此基礎(chǔ)上，進一步發(fā)現(xiàn)SSa 雖然下調(diào)了癲癇大鼠海馬區(qū)P-GP 的表達，但并不影響顳葉皮質(zhì)中區(qū)P-GP 的表達，同時對海馬和顳葉的Mdr1 mRNA 表達也無明顯影響。Mdr1 mRNA 作為編碼P-GP 多耐藥基因并未受SSa的影響，說明SSa 并不是通過影響Mdr1 mRNA 而下調(diào)海馬區(qū)P-GP。柴貝止癇湯是治療癲癇的常用中藥方，其主要的入血成分為SSa。王瀟慧［20］通過體內(nèi)及體外研究發(fā)現(xiàn)，柴貝止癇湯可降低大鼠海馬中P-GP的表達，其可能機制是通過調(diào)節(jié)孕烷X受體（PXR）而進一步抑制了P-GP的表達。孫江燕等［21］通過對比柴貝止癇湯及其主要入血成分SSa對P-GP表達的影響以及對卡馬西平（CBZ）和10，11-環(huán)氧卡馬西平（CBZE）入腦含量發(fā)現(xiàn)，柴貝止癇湯［14.9136 mg·mL-1，0.5 mL·（100 g）-1］和SSa［20 mg·kg-1，0.25 mL·（100 g）-1］給藥60 天后均可降低海馬區(qū)P-GP 的表達，柴貝止癇湯可以同時促進CBZ 和CBZE 入腦而SSa 并未明顯增加腦內(nèi)抗癲癇藥物及代謝產(chǎn)物的濃度。

1.5 上調(diào)離子通道蛋白Kv4.2神經(jīng)元的興奮與離子通道之間存在重要的關(guān)系，離子通道基因異常表達可導(dǎo)致通道蛋白的正常功能表達受阻，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的電活動失衡，從而引起癲癇。Kv4.2是海馬CA1區(qū)錐體神經(jīng)元樹突中主要的a型電壓門控鉀通道，異常的Kv4.2 活性與顳葉癲癇的發(fā)病有著重要的關(guān)系。在長期癲癇的動物模型中，心肌電壓門的K+通道Kv4.2 較正常動物少，Kv4.2 的表達下調(diào)誘導(dǎo)缺血后癲癇的發(fā)作，以及缺血后增強癲癇易感性，同時抑制癲癇小鼠中Kv4.2 mRNA 誘導(dǎo)的Micro-RNA 沉默，提高Kv4.2 蛋白水平有助于緩解癲癇的發(fā)病頻率［22-24］。禤正正等［25］通過研究柴胡疏肝湯對慢性顳葉癲癇大鼠Kv4.2通道蛋白的影響發(fā)現(xiàn)其可上調(diào)Kv4.2 通道蛋白表達。其中SSa 作為柴胡的主要藥理成分之一，Kv4.2 表達的降低可能下調(diào)Kv4.2 介導(dǎo)的IA電流，從而產(chǎn)生自發(fā)性復(fù)發(fā)性癲癇，SSa 可提高Kv4.2 的水平，上調(diào)IA電流從而起到抗癲癇作用［26］。

2 抗抑郁作用

抑郁癥是由遺傳、內(nèi)分泌、代謝、神經(jīng)生物學(xué)和環(huán)境因素引起的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理現(xiàn)象。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全世界患有抑郁癥人口約有3億，同時由于抑郁癥的高復(fù)發(fā)率和自殺率，世界衛(wèi)生組織推測抑郁癥或?qū)⒊蔀槔^冠心病之后的第二大疾病。如今除了西藥外，中藥也被逐漸應(yīng)用在抑郁癥的治療中?？偛窈碥湛梢种评秸T導(dǎo)的抑郁小鼠的怠倦和上瞼下垂。寧艷梅等［27］進一步通過強迫游泳實驗和懸尾實驗對SSa 抗抑郁活性進行考察，其結(jié)果表明，786 mg·kg-1的SSa 連續(xù)給藥7 天，每天給藥1 次后檢測，可明顯改善行為絕望的抑郁小鼠的絕望行為。目前SSa 治療抑郁的機制研究主要在于對神經(jīng)炎癥的抑制和對腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)遞質(zhì)以及神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)。

在抑郁癥中，抗炎性細胞因子與前炎性細胞因子均對其有一定影響，其中前炎因子如IL-1、IL-6、干擾素γ（IFN-γ）和TNF-α 主要參與抑郁發(fā)病，抗炎性細胞因子參與抑郁癥的機制可能與5-羥色胺（5-HT）減少、阻斷下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸相互作用以及MAPK 家族成員的表達變化有關(guān)。研究表明，SSa可在大鼠體內(nèi)產(chǎn)生類似抗抑郁的作用，通過檢測海馬區(qū)IL-1、IL-6 和TNF-α 等，發(fā)現(xiàn)其可降低神經(jīng)炎癥，并且增強大鼠腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的表達，表明SSa 抗抑郁的機制可能是通過恢復(fù)圍絕經(jīng)期海馬的神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)營養(yǎng)系統(tǒng)介導(dǎo)的［28］。肖哲等［29］對柴胡郁金湯的主要吸收成分SSa 可上調(diào)不可預(yù)見性溫和刺激（CUMS）大鼠ERK、CREB和BDNF的表達，推測其抗抑郁作用可能是通過ERK-CREB-BDNF 通路實現(xiàn)。張列亮等［30］研究發(fā)現(xiàn)，5 mg·kg-1SSa給藥14天后BDNF上游蛋白表達顯著上調(diào)，可能通過激活cAMP/CREB 上調(diào)BDNF 的表達，從而改善創(chuàng)傷性腦損傷大鼠的認知功能。老年抑郁癥患者炎癥因子水平與認知功能呈負相關(guān)，神經(jīng)遞質(zhì)的含量與認知功能呈正相關(guān)，其中5-HT、多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）含量明顯低于正常人［31-32］。寧艷梅等［27］研究發(fā)現(xiàn)，SSa 灌胃7 天后小鼠腦內(nèi)5-HT 水平增加。戈宏焱等［33］定量分析抑郁癥大鼠海馬區(qū)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)，SSa 治療28 天后可使抑郁型大鼠腦中的高香草酸、5-HT、DA和NE含量升高。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，HPA 軸的興奮異常與抑郁癥密切相關(guān)，而糖皮質(zhì)激素、血清促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）和促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）作為HPA 軸的媒介者，長期的高表達可能導(dǎo)致抑郁發(fā)生。馬曙錚等［34］發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后抑郁產(chǎn)婦的HPA 激素、甲狀腺激素、性激素水平明顯異于正常產(chǎn)婦。抑郁癥患者中CRH大量分泌導(dǎo)致其受體下調(diào)，過量的CRH卻沒有其結(jié)合位點，導(dǎo)致CRH 在體內(nèi)含量升高，促使抑郁癥進一步發(fā)展。CHEN X Q 等［28］對血清和下丘腦中的激素水平進行檢測發(fā)現(xiàn)，SSa恢復(fù)了CUMS大鼠HPA 軸亢進，上調(diào)下丘腦中CRH mRNA 的水平，即SSa通過HPA的中樞系統(tǒng)發(fā)揮抗抑郁作用。

3 抗炎作用

柴胡皂苷具有強抗炎活性，主要表現(xiàn)在其抑制促炎性細胞因子如TNF-α、IL-1β 和IL-6 的表達，增強抗炎性細胞因子轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）和白介素-10（IL-10）的表達，通過NF-κB 信號通路、MAPK 信號通路、肝X 受體α（LXRα）信號通路和mTOR 信號通路等實現(xiàn)抗炎作用［4］。MA Y 等［35］對福爾馬林致小鼠急性炎癥的抗炎作用研究，發(fā)現(xiàn)其可能機制是調(diào)節(jié)煙酸、煙酰胺代謝和花生四烯酸代謝，將這些生物標志物表達水平調(diào)節(jié)到正常范圍，從而發(fā)揮其抗炎作用。而SSa 為柴胡皂苷中的主要成分之一，對炎癥的抑制也存在一定的作用，與柴胡總皂苷不同的是，SSa 發(fā)揮抗炎的作用主要表現(xiàn)在抑制NF-κB信號通路。

NF-κB 通路在炎癥反應(yīng)方面具有重要作用。LU C N 等［36］首次證明了SSa可以作為NF-κB 活化的抑制劑，從而抑制NF-κB 靶基因在巨噬細胞中的表達，同時SSa 抑制NO 和PGE2的激活，抑制COX-2 蛋白表達而不影響COX-2 mRNA 的表達，推測其抑制COX-2 的表達可能與轉(zhuǎn)錄后mRNA 的穩(wěn)定性有關(guān)。香煙煙霧（CS）對炎癥介質(zhì)的釋放具有誘導(dǎo)作用，通過抑制這些炎癥介質(zhì)可以減輕CS 引起的肺損傷。CHEN R J 等［37］發(fā)現(xiàn)，5、10 和15 mg·kg-1的SSa 均可通過抑制NF-κB 通路的激活，抑制CS 誘導(dǎo)的NO、TNF-α 和IL-1β 產(chǎn)生，從而對CS 引起的肺損傷起到保護作用。朱雙龍等［38-40］利用重物打擊法構(gòu)建急性脊髓損傷模型大鼠，利用5、10和15 mg·kg-1的SSa進行治療后發(fā)現(xiàn)，其在急性脊髓損傷后神經(jīng)保護作用的機制為抑制NF-κB 信號通路和水通道蛋白-4（AQP-4），減少脊髓組織和血清中TNF-α 和IL-6 生成，進而調(diào)控BCL-2/Caspase-3 信號通路以減少神經(jīng)細胞凋亡，其中SSa 10 mg·kg-1抑制炎癥反應(yīng)效果最好，并且推測該藥物可能通過脊血屏障。

SSa 不僅可以直接影響NF-κB，還可以通過對NF-κB 基因調(diào)控起到抗炎作用。PIAO C H 等［41］研究發(fā)現(xiàn)，2 mg·kg-1和10 mg·kg-1的SSa 可減輕卵清蛋白（OVA）誘導(dǎo)的變應(yīng)性鼻炎小鼠的過敏癥狀，SSa可下調(diào)血清中OVA特異性IgE/IgG1水平，降低T輔助因子2（Th2）和T 輔助因子17（Th17）的水平如IL-6和IL-17，抑制視黃酸相關(guān)孤核受體（ROR）-γt、STAT3 和磷酸化STAT3 的激活并且顯著抑制NF-κBp65 和磷酸化NF-κBp65 的表達，可能通過調(diào)節(jié)IL-6/ROR-γt/STA-T3/IL-17/NF-κB 信號的表達減輕OVA 誘導(dǎo)的變應(yīng)性鼻炎。FU Y 等［42］研究發(fā)現(xiàn)，SSa 在3 μM、6 μM 和12 μM 均降低了TLR4 的二聚反應(yīng)和脂質(zhì)筏募集從而抑制NF-κB 的活化，抑制HUVEC 細胞中COX-2 和iNOS 的表達，同時抑制LPS 刺激的HUVEC 細胞TNF-α 和IL-8 的表達，體現(xiàn)了SSa 較好的抗炎特性。ZHU J 等［43］研究發(fā)現(xiàn)，SSa抑制LPS刺激的巨噬細胞促炎因子和促進抗炎細胞因子，推測其或許是利用抑制IκBα 磷酸化，阻止NF-κB 進入細胞核，從而阻斷NF-κB 信號通路并抑制了MAPK 的激活。KIM S O 等［44］對3T3-L1 肥大脂肪細胞的研究發(fā)現(xiàn)，SSa顯著降低3T3-L1肥大細胞中的TNF-α、IL-1β 和IL-6 等促炎性細胞因子基因表達，其通過抑制ERK（TNF-α 下游）和IκBα 的磷酸化，抑制NF-κB 信號通路對促炎因子調(diào)控，阻止3T3-L1 肥大脂肪細胞NF-κB 向細胞核的移位達到抗炎作用，可作為一種新的治療肥胖相關(guān)炎癥的藥物。MAO X 等［45］用大鼠控制皮層沖擊（CCI）研究發(fā)現(xiàn)，SSa 抑制AQP-4、基質(zhì)金屬蛋白-9（MMP-9）、MAPK、TNF-α 和IL-6 的表達，推測其可能通過抗炎反應(yīng)和抑制MAPK信號通路來抵消腦外傷后的炎癥反應(yīng)和神經(jīng)功能缺陷達到神經(jīng)保護作用。ZHU Y等［46］發(fā)現(xiàn)，SSa通過激活LXRα抑制NF-κB信號通路和炎癥反應(yīng)從而抑制LPS/D-Ga1N 誘導(dǎo)的肝損傷。以上研究均表明，SSa 具有較好的抗炎作用，同時其抗炎作用與NF-κB 信號通路密切相關(guān)，SSa 可通過直接或間接影響NF-κB 信號通路從而達到抗炎作用。

4 抗腫瘤作用

越來越多的證據(jù)表明，慢性炎癥介導(dǎo)了包括癌癥在內(nèi)的大多數(shù)慢性疾病，能夠治療炎癥的藥物具有潛在預(yù)防和治療癌癥的能力。近年來已經(jīng)有諸多研究報道了SSa 的抗炎活性，同時也有研究表明了SSa的抗腫瘤活性。研究發(fā)現(xiàn)，SSa對人乳腺癌細胞MDA-MB-231和MCF-7增殖和活性有劑量依賴性的抑制作用［47］。ZHAO X等［48］研究發(fā)現(xiàn)，35 mg·kg-1的SSa給藥56天后能增強腫瘤免疫功能，并抑制腫瘤生長和腫瘤細胞增殖，使輔助性T細胞1/輔助性T細胞2（Th1/Th2）平衡向Th1 方向轉(zhuǎn)移，同時增加IL-12、IL-12 受體和磷酸化STAT4 的表達以促進Th1 分化，升高血清IFN-γ和IL-12，降低白介素-4（IL-4）和IL-10水平，從而抑制二甲基苯并蒽灌胃誘發(fā)大鼠乳腺癌生長。而WANG Y 等［49］對三陰性乳腺癌（TNBC）腫瘤細胞生長、遷移、侵襲和蛋白表達研究發(fā)現(xiàn)，10 μM的SSa 可降低SUM149PT 和MDA-MB-231 細胞的增殖和集落形成，抑制TNBC 細胞的侵襲能力，同時在小鼠體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，SSa 抑制了原發(fā)性腫瘤生長，并減少了高轉(zhuǎn)移性、三重陰性4T1-luc 細胞的肺轉(zhuǎn)移，推測SSa 為趨化因子受體CXCR4 抑制劑，參與mTOR 信號通路，下調(diào)MMP 的表達從而限制TNBC細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，表現(xiàn)出對TNBC 具有一定治療效果。WU W S［50］研究得出，ERK 信號通路可以誘導(dǎo)抑癌基因p15 INK4B和p16 INK4A在RNA與蛋白質(zhì)水平上的表達，兩者作為細胞周期的重要調(diào)節(jié)因子或許是誘導(dǎo)HepG2 細胞生長停滯的原因，同時SSa 誘 導(dǎo)ERK 和AP-1 活 化，激 活p15 INK4B 和p16 INK4A，抑制HepG2 細胞生長。不僅如此，SSa能提高P-GP 過度表達的HepG2/ADM 和MCF-7/ADR 細胞對阿霉素（DOX）、長春新堿（VCR）和紫杉醇的敏感性，并且在DOX 存在下，SSa 促進MCF-7/ADR 細胞凋亡。此外，SSa 可在不影響P-GP 水解活性的情況下降低了P-GP 的表達。由此看來，SSa 在發(fā)揮自身抗癌細胞活性的同時還可發(fā)揮耐藥癌細胞的增敏作用，與抗癌藥物一起作為輔助治療，以提高其療效。

5 其 他

雖然目前對SSa 的研究主要集中在抗癲癇、抗抑郁和抗炎，但SSa 的藥理作用不僅止于此，最近研究發(fā)現(xiàn)SSa 在一定程度上起到抗氧化和抗肝損傷的作用。余劉勤等［4］研究發(fā)現(xiàn)，SSa可降低脂質(zhì)過氧化后的產(chǎn)物丙二醛（MDA）的含量，同時升高抗氧化酶，如過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶和超氧化物歧化酶等的活性，表現(xiàn)出較好的抗氧化活性。張曉利等［51］使用SSa 分別干預(yù)糖尿病模型大鼠和高糖誘導(dǎo)的腎小管上皮細胞NRK-52E 發(fā)現(xiàn)，大鼠腎臟組織、NRK-52E 細胞中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶活性及異檸檬酸脫氫酶、含錳超氧化物歧化酶、線粒體乙?；? mRNA 和蛋白表達水平顯著下降，MDA含量顯著升高，表現(xiàn)出SSa對糖尿病的治療作用，其可能與增強抗氧化能力同時減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。

除此之外，在對脂多糖（LPS）和D-半乳糖胺（D-Ga1N）誘導(dǎo)小鼠肝損傷模型研究發(fā)現(xiàn)，SSa 可降低LPS/D-Ga1N 誘導(dǎo)的MPO 和MDA 水平，降低血清AST 和ALT 而對肝損傷起保護作用，并且利用肝組織病理學(xué)進一步證實了SSa 對LPS/D-Ga1N 誘導(dǎo)的肝損傷具有保護作用［47］。WU S J 等［52］通過對大鼠腹腔注射CCl4制備肝損傷大鼠模型，發(fā)現(xiàn)SSa 可顯著降低血清MDA水平，也證明了其對肝損傷產(chǎn)生保護。目前雖然已有研究發(fā)現(xiàn)SSa 具有抗氧化和抗肝損傷的作用，但對其產(chǎn)生作用的機制尚不明確，仍需進一步研究。

6 展 望

近年來研究發(fā)現(xiàn)，中藥對諸多難治性疾病能表現(xiàn)出較西藥更好的效果，且不良反應(yīng)較小，對中藥主要成分以及其藥理作用和作用機制的研究受到廣泛關(guān)注。柴胡皂苷a作為中國傳統(tǒng)中藥柴胡的主要藥理成分之一，在治療炎癥、癲癇、抑郁和抗腫瘤等方面具有很大的潛能，通過對其作用機制的進一步研究，探索其作為單味藥治療疾病的潛力，同時根據(jù)靶點多、作用強的特點，為新藥的開發(fā)提供新思路。然而目前對于柴胡皂苷a的運用仍停留在中藥制劑之中，且研究暫時還處于理論的探索之中，對其在體外，以及臨床實際應(yīng)用可能性并未深入探究。總之，柴胡皂苷a 的實用性仍有待于各國科學(xué)家的深入研究。