陳 佳，向志碧，熊 莉，段和新，劉 蓉，楊 志，吳 慧，楊再川

(湘西自治州人民醫(yī)院腫瘤一科，湖南 吉首 416000)

鼻咽癌(Nasopharyngeal Carcinoma，NPC)是國內(nèi)最常見的頭頸部惡性腫瘤[1].由于鼻咽癌早期多無癥狀或輕微臨床癥狀，確診時有70%～80%的患者為中晚期[2]，且有6%～15%的患者在初診時即出現(xiàn)遠處轉移[3].隨著精準放療的到來，鼻咽癌局部控制率可達80%以上[4]，但遠處轉移仍控制不佳，這是導致鼻咽癌治療失敗的主要因素之一[4-5].Jiang等[6]報道精準放療后鼻咽癌遠處轉移率為12.8%，其中骨、肺、肝等是最為常見的轉移器官[5].全身化療是治療轉移性鼻咽癌的主要手段，張力教授[7]的一項多中心研究發(fā)現(xiàn)，吉西他濱+順鉑(GP)治療方案的療效比多西他賽+順鉑(PF)方案好，因此GP方案被推薦為復發(fā)轉移性鼻咽癌一線化療的金標準.但單純化療療效仍不盡人意，近幾年學者們開始探索聯(lián)合治療模式，如化療聯(lián)合免疫檢查點抑制劑、化療聯(lián)合靶向治療等.其中卡瑞利珠單抗聯(lián)合GP化療[8]的疾病客觀有效率可達87.3%，較單純化療降低了46%的疾病進展風險及33%的死亡風險.2020年CSCO指南將此聯(lián)合治療方案推薦為轉移性鼻咽癌的一線治療方案，但仍有部分患者存在免疫檢查點抑制劑原發(fā)性耐藥，或因經(jīng)濟、毒副反應等原因無法使用免疫檢查點抑制劑.表皮生長因子受體(EGFR)與腫瘤細胞的增殖、轉移、放/化療的抵抗增加密切相關，能明顯影響鼻咽癌患者的預后[9].尼妥珠單抗是應用于鼻咽癌治療的新型靶向藥物[10-11]，僅推薦用于局部中晚期鼻咽癌的同步放療，當前，有關尼妥珠單抗聯(lián)合化療治療轉移性鼻咽癌的研究報道較少，聯(lián)合GP方案治療復發(fā)轉移性鼻咽癌未見報道.為進一步提高轉移性鼻咽癌的療效，本研究對比了GP+尼妥珠組、GP組患者的疾病客觀有效率(ORR)、疾病控制率(DCR)、無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)以及不良反應，旨在為治療轉移性鼻咽癌提供新的治療選擇.

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選取2019年6月至2020年12月在湘西州人民醫(yī)院經(jīng)病理確診的晚期轉移性鼻咽癌患者28例，包括初治和治療后發(fā)生轉移的患者，按治療方式分為實驗組和對照組(各14例).納入標準：(1)病理及影像學確診為初治轉移性鼻咽癌及治療后轉移性鼻咽癌患者(按UICC第8版分期)；(2)免疫組化EGFR陽性；(3)影像學上評估至少有一個可測量病灶；(4)既往未接受過GP方案及尼妥珠單抗治療；(5)年齡18～70歲；(6)ECOG評分為0～2分；(7)WBC不小于4×109/L，Hb不小于100 g/L，肝、腎功能正常，心肌酶譜正常，心電圖正常；(8)預計生存期大于3月，可隨訪，無其它嚴重疾??；(9)均經(jīng)本人或法定代理人簽署化療及靶向治療知情同意書.排除標準：(1)有嚴重感染、發(fā)熱和其他并發(fā)癥；(2)有其他惡性腫瘤史，或同時存在多個原位癌；(3)精神病人或完全不能合作治療者.兩組患者的一般資料差異無統(tǒng)計學意義.

1.2 治療方法

(1)實驗組：尼妥珠單抗(200 mg，ivgtt，d0，7)+吉西他濱(1.0 g/m2，ivgtt，d1，8)+順鉑(25 mg/m2，ivgtt，d1-3)，q3w，順利完成6周期治療后予以替吉奧(40 mg口服bid d1-14 q4w)維持化療1年.

(2)對照組：吉西他濱(1.0 g/m2，ivgtt，d1，8)+順鉑(25 mg/m2，ivgtt，d1-3)，q3w，順利完成6周期治療后予以替吉奧(40 mg口服 bid d1-14 q4w)維持化療1年.

(3)對于未接受過鼻咽部放療的患者，在化療后達到CR或PR則加鼻咽部放療，放療期間同步1～2周期化療.同步化療方案：順鉑25 mg/m2ivgtt d1-3 q3w.對于骨轉移有臨床癥狀者，可行局部骨轉移灶姑息性放療.

(4)放療方式均為調(diào)強放射治療，使用Eclipse計劃系統(tǒng)(瓦里安醫(yī)療系統(tǒng)公司)進行計劃設計，結合MRI及CT融合圖像進行靶區(qū)勾畫.鼻咽部放療：GTVnx為化療前鼻咽部腫瘤范圍，GTVnd為化療后可見淋巴結，處方劑量為95%PGTVnx 66-69.96Gy/2-2.12Gy/33f，95%PGTVnd 66-69.96Gy/2-2.12Gy/33f，95%PTV1 60.06 Gy/1.82 Gy/33f，95%PTV2 50.96Gy/1.82Gy/28f.骨轉移灶放療的處方劑量為：95%PTV 30Gy/3Gy/10f.依據(jù)RTOG 0225危險器官限量，均在限量范圍內(nèi).

1.3 觀察指標

比較兩組患者的客觀有效率、緩解持續(xù)時間、疾病控制率、無進展生存期、總生存期及不良反應情況.

1.4 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，等級資料分析采用秩和檢驗.采用K-M法進行生存分析，并用Log-rank檢驗比較兩組的生存情況，使用Cox比例風險模型計算風險比(HR)，使用R語言繪制森林圖并進行亞組分析.P<0.05代表數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計學意義.

2 結果分析

2.1 一般資料

本研究共納入28例患者，兩組患者的年齡、性別、ECOG評分、病理類型、轉移部位等基線情況均具有可比性(P>0.05).實驗組中有8例患者完成了6周期治療，4例患者因疾病進展，1例患者因出現(xiàn)IV度血紅蛋白減少，1例患者因自身要求而未完成6周期治療.對照組中有7例患者完成了6周期治療，3例患者因疾病進展，1例患者因治療過程中出現(xiàn)鼻咽部大出血死亡，1例患者因治療過程中出現(xiàn)肺栓塞死亡，2例患者因自身要求而未完成6周期治療.

2.2 近期療效

實驗組中有11例患者得到了客觀緩解，對照組中有6例患者得到了客觀緩解，實驗組和對照組的ORR分別為78.57%，50.00%(P=0.115)，在獲得應答者中實驗組的中位DOR為7個月，顯著大于對照組的5個月(P=0.068)，尼妥珠單抗聯(lián)合化療的DCR為92.86%，高于單純化療組(85.70%)，但兩組無顯著差異(P=0.541)，見表1.

表1 兩組病例近期療效比較

2.3 生存分析

實驗組中有12例患者(85.71%)出現(xiàn)了疾病進展，對照組有14例(100%)出現(xiàn)了疾病進展，實驗組的中位PFS為11個月，明顯長于對照組的7個月(P=0.043).實驗組、對照組的中位OS分別為19個月、13個月(P=0.043).實驗組與對照組6個月的PFS率分別為85.71%，71.42%(P=0.357)，12個月的PFS率分別為50%，14.28%(P=0.043)；實驗組與對照組6個月的OS率均為100%(P=1.000)，12個月的OS率分別為92.86%，78.57%(P=0.280)，24個月的OS率分別為21.42%，0.00%(P=0.067).亞組分析發(fā)現(xiàn)，病理類型、治療階段、是否發(fā)生肝轉移、是否發(fā)生肺轉移、是否發(fā)生骨轉移、轉移器官數(shù)組的OS及PFS均是實驗組較對照組更獲益，見圖1～3.

圖1 兩組患者的PFS及OS生存曲線

圖2 PFS亞組分析森林

圖3 OS亞組分析森林

2.4 安全性分析

兩組患者的不良反應均表現(xiàn)為骨髓抑制、胃腸道反應及肝功能損傷，其中以骨髓抑制的發(fā)生率最高.實驗組中發(fā)生任意程度的骨髓抑制達78.57%，對照組中為85.71%，兩組無統(tǒng)計學差異(P=0.662).在實驗組中3～4級骨髓抑制率為33.33%，而對照組為64.28%(P=0.058).兩組患者的胃腸道反應均較輕，主要表現(xiàn)為食欲下降、惡心及輕度的嘔吐反應，未觀察到腹瀉等其它胃腸道反應.實驗組、對照組發(fā)生1級肝功能損傷率分別為21.43%，7.14%(P=0.280)，2級肝功能損傷率均為7.14%(P=1.000).本研究中患者無尼妥珠單抗相關不良反應發(fā)生，見表2.

表2 兩組患者不良反應比較

3 討論

EGFR與腫瘤細胞的增殖、轉移、放/化療的抵抗增加密切相關，而超過90%的鼻咽癌患者都存在EGFR高表達[12]，EGFR是鼻咽癌治療的重要靶點，因此對EGFR陽性的鼻咽癌患者使用抗EGFR靶向治療能夠在一定程度上提高療效.目前臨床上常用的抗EGFR的治療性抗體主要包括西妥昔單抗和尼妥珠單抗，前者為人鼠嵌合型，后者為人源化型.已有多項研究證明西妥昔單抗聯(lián)合化療可提高晚期頭頸部鱗癌療效[13-16]，此方法已成為晚期頭頸部鱗癌一線治療方案[17].復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院的回顧性研究也證實了西妥昔單抗聯(lián)合化療在復發(fā)轉移性鼻咽癌患者治療中的安全性和有效性，目前，西妥昔單抗聯(lián)合化療治療復發(fā)轉移性鼻咽癌已納入美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指南.尼妥珠單抗的作用位點和特異性與西妥昔單抗相同，故二者抗腫瘤作用相仿，由于尼妥珠單抗為人源化抗體，其不良反應較西妥昔單抗明顯減輕[18].目前尼妥珠單抗用于局部中晚期鼻咽癌的同步放療已被指南所推薦.陳明遠教授團隊[19]的一篇回顧性分析顯示，尼妥珠單抗聯(lián)合IMRT同步放化療較單純同步放化療顯著提高了患者的無遠處轉移生存率和OS，且兩組的不良反應無明顯差異.目前已有研究報道，與單純PF化療相比，尼妥珠單抗聯(lián)合PF化療治療晚期鼻咽癌可進一步提高療效，且無其他不良反應增加[20-21].已有研究證實GP方案較PF方案在復發(fā)轉移性鼻咽癌中療效更佳，GP方案已成為復發(fā)轉移性鼻咽癌首選化療方案，而尼妥珠單抗聯(lián)合GP治療轉移性鼻咽癌目前尚未見報道.本研究在GP方案化療的基礎上聯(lián)合應用尼妥珠單抗靶向治療，探索此聯(lián)合方案是否可進一步提高轉移性鼻咽癌的療效.

在本研究中，尼妥珠單抗+GP的客觀緩解率為78.57%，疾病控制率達92.86%，在舒禹先[20]的臨床研究中顯示，順鉑和氟尿嘧啶聯(lián)合尼妥珠單抗治療轉移性鼻咽癌的總有效率達到72.0%，疾病控制率達到92.0%，結果與本研究相似.本研究中，GP組的客觀緩解率僅為50.00%，疾病控制率為85.70%，近期療效實驗組差，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05).在一項尼妥珠單抗聯(lián)合PF方案誘導治療局部晚期鼻咽癌的多中心臨床研究中也顯示，尼妥珠單抗聯(lián)合化療組較單純化療組在緩解率方面未顯示出顯著優(yōu)勢(P=0.143)[22].

本研究結果顯示，尼妥珠單抗聯(lián)合GP化療較單純GP化療可提高患者的遠期預后.聯(lián)合治療組的中位PFS為11個月，而單純GP組為7個月，差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.043)，降低了約53%的疾病進展風險，實驗組和對照組6個月的PFS率分別為85.71%，71.42%，12個月的PFS率分別為50%，14.28%.尼妥珠單抗聯(lián)合GP化療的中位OS為19個月，GP組為13個月(P=0.043)，尼妥珠單抗組較單純化療組降低了約60%的死亡風險.實驗組和對照組6個月的OS率均為100%，12個月的OS率分別為92.86%，78.57 %，24個月的OS率分別為21.42%，0.00%.Zhao等[21]采用尼妥珠單抗聯(lián)合PF化療方案治療晚期轉移性鼻咽癌，研究發(fā)現(xiàn)尼妥珠單抗+PF的中位PFS為7個月，中位OS為16.3個月，均低于本研究，這也間接表明尼妥珠單抗聯(lián)合GP方案可能比聯(lián)合PF方案療效更好.在亞組分析中，尼妥珠單抗+GP方案在病理類型、治療階段、是否發(fā)生肝轉移、是否發(fā)生肺轉移、是否發(fā)生骨轉移、轉移器官數(shù)等亞組中較單純GP方案具有更好的OS及PFS，但在ECOG評分為2分的患者中，尼妥珠單抗+GP組的PFS及OS均未較GP組獲益，因此靶向+化療的聯(lián)合治療方案的適用人群可能是體能狀況較好的患者.

本研究顯示GP化療治療晚期轉移性鼻咽癌的中位OS只有13個月，完成6周期化療患者的中位OS也只有17個月，明顯低于張力教授團隊的22.1個月[7]，造成差異的原因可能有：(1)本研究樣本數(shù)較少；(2)本研究出現(xiàn)肝臟轉移為53.57%，而張力教授研究為37%，出現(xiàn)肝臟轉移患者的預后更差；(3)本研究納入的患者ECOG評分為0～2分，1～2分的患者占71.43%，且有28.57%的患者為0分，而張力教授研究入組的條件為ECOG評分為0～1分，評分為1分的患者有67%；(4)湘西地區(qū)患者經(jīng)濟條件普遍偏差，許多患者在疾病進展后沒有條件繼續(xù)后線治療.

在安全性分析中，兩組的主要不良反應均為骨髓抑制、胃腸道反應及肝功能損傷，其中骨髓抑制發(fā)生率最高，在尼妥珠單抗+GP組中有11例患者出現(xiàn)了任意程度的骨髓抑制，GP組中有12例患者出現(xiàn)了任意程度的骨髓抑制，兩組無明顯差異(P=0.662)，實驗組、對照組發(fā)生1級骨髓抑制率分別為50.00%，25.00%(P=0.115)，2級骨髓抑制率分別為33.33%，64.28%(P=0.058).實驗組、對照組胃腸道反應均較輕，僅出現(xiàn)了1～2級的消化道反應，發(fā)生率分別為35.71%，50.00%(P=0.445).實驗組、對照組發(fā)生1級肝功能損傷率分別為21.43%，7.14%(P=0.280)，2級肝功能損傷率均為7.14%(P=1).兩組均未出現(xiàn)嚴重的、致死的不良反應，且兩組不良反應無統(tǒng)計學差異，與尼妥珠單抗相關的低血壓、皮疹、發(fā)熱等不良反應均未出現(xiàn)，這也顯示出了尼妥珠單抗的安全性，在GP化療的基礎上聯(lián)合尼妥珠單抗不會增加毒副反應.

綜上所述，在GP化療的基礎上聯(lián)合尼妥珠單抗靶向治療較單純GP化療可進一步提高晚期轉移性鼻咽癌的治療療效，且不增加毒副反應，但本研究樣本數(shù)較少，還需要多中心的大樣本研究數(shù)據(jù)進一步證實.當前，靶向聯(lián)合免疫及化療的4藥聯(lián)合方案已在肺癌晚期的治療中取得了良好效果，本研究顯示尼妥珠單抗治療轉移性鼻咽癌有效、低毒，由此可以看出尼妥珠單抗在鼻咽癌治療方面具有良好的應用前景，未來尼妥珠單抗聯(lián)合免疫檢查點抑制劑+化療，尼妥珠單抗聯(lián)合免疫檢查點抑制劑去化療方案治療轉移性鼻咽癌或將成為下一步研究方向.