王薇 許春蕾 布力布·吉利斯?jié)h 周寧 李俊杰 唐勇

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科，新疆 烏魯木齊 830001)

TNM(腫瘤浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)分期被認(rèn)為是壺腹周?chē)┳钪匾念A(yù)后因素，但臨床仍需要更多的預(yù)后因素來(lái)幫助做出更準(zhǔn)確的預(yù)后預(yù)測(cè)〔1,2〕。既往研究中已經(jīng)證實(shí)了多種系統(tǒng)性炎癥因子在胃腸道癌癥患者中多預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值〔3～8〕。如根據(jù)術(shù)前血清C反應(yīng)蛋白(CRP)與白蛋白濃度的結(jié)合計(jì)算的格拉斯哥預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(GPS)，術(shù)前中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值(NLR)和術(shù)前血小板與淋巴細(xì)胞的比值(PLR)被認(rèn)為是預(yù)測(cè)幾種不同類(lèi)型胃腸道癌癥預(yù)后的因素〔3～6〕。有研究者報(bào)道了上述炎癥因子與壺腹周?chē)╊A(yù)后的關(guān)系，但是相關(guān)性研究仍然較少〔7,8〕。本研究旨在評(píng)估術(shù)前NLR、PLR和GPS對(duì)壺腹周?chē)┗颊哳A(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料及分組 回顧性分析2015年1月至2019年1月在新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽胰外科手術(shù)切除的89例壺腹周?chē)┗颊叩牟v資料。其中有13例因未行根治性切除而被排除在外。此外，3例患者因組織學(xué)診斷為神經(jīng)內(nèi)分泌癌而被排除。最后納入其余73例患者進(jìn)行分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲，(2)根據(jù)臨床、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)或肝活檢結(jié)果明確診斷為壺腹周?chē)?3)有完整的臨床及隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)未行根治性切除術(shù)；(2)術(shù)中發(fā)現(xiàn)存在轉(zhuǎn)移性癌癥，(3)術(shù)后病理診斷為神經(jīng)內(nèi)分泌癌。(4)術(shù)前行放化療治療。根據(jù)術(shù)后6個(gè)月后是否生存分為生存組和死亡組。其中死亡組21例，男14例，平均年齡(61.20±2.56)歲，存活組52例，男28例，平均年齡(62.54±3.22)歲。兩組一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

1.2數(shù)據(jù)收集 收集并記錄入組患者的詳細(xì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床病理特征，包括：年齡、體重指數(shù)(BMI) ，伴隨疾病，術(shù)前膽道引流情況，最終病理診斷，惡性腫瘤分期的組織學(xué)亞型等。

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括患者術(shù)前總膽紅素、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、總膽紅素、白蛋白等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。術(shù)中數(shù)據(jù)包括術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間。術(shù)后數(shù)據(jù)包括總住院時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥、死亡率、腫瘤復(fù)發(fā)率。

組織病理分期根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)第8版壺腹部癌分期系統(tǒng)進(jìn)行分期〔9〕。切緣狀態(tài)中R0被定義為切緣>1 mm 陰性〔10〕，NLR的計(jì)算方法為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)除以淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)〔7〕。PLR為血小板計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值〔6〕。

GPS評(píng)分按既往研究中的方法計(jì)算〔11〕，當(dāng)白蛋白水平正常(≥35 g/L)，CRP水平正常(≤1.0 mg/dl)時(shí)，GPS評(píng)分=0分；當(dāng)僅有低白蛋白(<35 g/L)或高CRP(>1.0 mg/dl)時(shí)，GPS評(píng)分=1分；同時(shí)存在低白蛋白(<35 g/L)和高CRP(>1.0 mg/dl)時(shí)，GPS評(píng)分=2分。手術(shù)后并發(fā)癥根據(jù)Clavien-Dindo分類(lèi)系統(tǒng)進(jìn)行分類(lèi)〔12〕。腫瘤復(fù)發(fā)被定義為隨訪期間的影像學(xué)研究(如超聲、磁共振成像或計(jì)算機(jī)斷層攝影)中發(fā)現(xiàn)明顯的局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤，無(wú)論血清癌胚抗原或碳水化合物抗原19-9是否相關(guān)增加。術(shù)后死亡率定義為手術(shù)后90 d內(nèi)的死亡率，無(wú)論住院時(shí)間長(zhǎng)短。

1.3治療方法 所有患者行標(biāo)準(zhǔn)化外科術(shù)式如胰十二指腸切除術(shù)，手術(shù)范圍包括切除胰頭(包括鉤突部)、肝總管以下膽管(包括膽囊)、 遠(yuǎn)端胃、十二指腸和上段 15 cm 空腸及標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)切除術(shù)，包括(肝十二指腸韌帶內(nèi)、腹腔動(dòng)脈旁、胰頭周?chē)澳c系膜血管根部淋巴結(jié))和消化道重建(包括膽腸、胰腸、胃腸重建)〔13〕， 閉式引流管放置在吻合口前后。術(shù)中常規(guī)放置鼻胃管。術(shù)后常規(guī)給予抗生素及生長(zhǎng)抑素預(yù)防吻合口瘺。

1.4隨訪方法 所有患者通過(guò)電話或門(mén)診隨訪6個(gè)月，隨訪起始日期為患者術(shù)后日期，截止日期為患者死亡日期或隨訪截止日期(2019年6月15日)，對(duì)于截止隨訪日期仍存活患者按照刪失處理。隨訪記錄患者的總生存期(OS)：從術(shù)后開(kāi)始直至死亡或失訪時(shí)間。無(wú)進(jìn)展生存期(PFS):從術(shù)后開(kāi)始直至腫瘤進(jìn)展、患者失訪或死亡時(shí)間。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)，χ2檢驗(yàn)、Pearson相關(guān)分析、Kaplan-Meier法、Cox回歸模型分析，NLR、PLR預(yù)測(cè)患者生存的最佳分界點(diǎn)則通過(guò)受試者工作特征(ROC)曲線計(jì)算，敏感性和特異性之和最大的點(diǎn)為最佳分界點(diǎn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般臨床資料比較 73例患者中，其中膽管下端癌24例，壺腹癌14例，十二指腸乳頭癌10例，胰頭癌25例。14例(19.18%)行腹腔鏡手術(shù)切除。術(shù)前行膽道引流術(shù)19例(26.03%)。其中35例(47.95%)GPS評(píng)分為0分，28例(38.36%)GPS評(píng)分為1分，10例(13.69%)GPS評(píng)分為2分。術(shù)后總并發(fā)癥為54.79%，其中嚴(yán)重并發(fā)癥(Clavien分級(jí)≥Ⅲ級(jí))發(fā)生率為9.59%。死亡組的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于生存組(P=0.041)。死亡組的原發(fā)灶浸潤(rùn)深度，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移程度，切緣陽(yáng)性的比例均較生存組顯著升高(P<0.05)。血小板計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均顯著低于生存組(P<0.05)，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR和PLR均顯著高于生存組(均P<0.001)，死亡組GPS評(píng)分為0分的比例顯著低于生存組(23.81%和7.69%，P=0.032)。死亡組的住院時(shí)間顯著長(zhǎng)于生存組，PFS和OS均顯著短于生存組(均P<0.001)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般臨床資料結(jié)果分析

2.2術(shù)前NLR、PLR和GPS與臨床病理特征之間的相關(guān)性 預(yù)測(cè)患者生存的ROC曲線結(jié)果顯示NLR、PLR的最佳分界點(diǎn)分別為2.05和125.50。相關(guān)性分析結(jié)果顯示NLR、PLR之間均為正相關(guān)(r=0.886,P<0.001)。見(jiàn)圖1，圖2，表2。此外，高NLR與術(shù)前膽道引流(P=0.015)有顯著相關(guān)性。高PLR和GPS和臨床病理變量之間無(wú)相關(guān)性(均P>0.05)。見(jiàn)表3。

表2 NLR、PLR預(yù)測(cè)生存的ROC曲線分析結(jié)果

表3 術(shù)前NLR、PLR和GPS與臨床病理特征之間的相關(guān)性(n,n=73)

圖1 NLR、PLR之間的相關(guān)性

圖2 NLR、PLR預(yù)測(cè)生存的ROC曲線分析

2.3術(shù)前NLR、PLR、GPS與術(shù)后PFS和OS之間的單因素及多因素生存分析結(jié)果 單因素分析結(jié)果顯示原發(fā)灶浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移程度、切緣狀態(tài)、NLR、PLR、GPS對(duì)PFS有顯著影響(P均<0.05)。原發(fā)灶浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移程度、切緣狀態(tài)、Clavien分級(jí)、血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值、NLR、PLR、GPS均對(duì)OS有顯著影響(均P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 單因素生存分析結(jié)果

COX回歸多因素分析顯原發(fā)灶浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移程度、切緣狀態(tài)可以顯著預(yù)測(cè)不良的PFS和OS(均P<0.05)。同時(shí)高NLR和高PLR也可以預(yù)測(cè)較差的OS時(shí)間。見(jiàn)表5、表6、圖3。

表5 與PFS相關(guān)的多因素生存分析結(jié)果

表6 與OS相關(guān)的多因素生存分析結(jié)果

圖3 NLR、PLR對(duì)壺腹周?chē)┗颊逴S、DFS預(yù)測(cè)生存曲線

3 討 論

炎癥和免疫在腫瘤發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。炎癥因子、白蛋白水平、血小板計(jì)數(shù)水平的預(yù)后意義已經(jīng)在許多惡性腫瘤中得到證實(shí)〔2,3〕。但是，僅有少數(shù)研究評(píng)估了壺腹周?chē)┗颊叩难装Y因子相關(guān)的預(yù)后因素〔7,8〕。NLR、PLR和GPS作為成本效益低、易于獲取和易于評(píng)估的預(yù)后參數(shù)，其重要性也在不同類(lèi)型的癌癥中得到體現(xiàn)〔5～8〕。

本研究與既往研究相似〔14～16〕。在第8版中原發(fā)灶的十二指腸或胰腺侵犯已被認(rèn)為是預(yù)測(cè)更差預(yù)后結(jié)果的一個(gè)因素〔15〕。Imamura等〔16〕研究中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為N2患者的中位生存期為20.7個(gè)月，比N1患者短。本研究與既往研究〔17〕相同，均證實(shí)了術(shù)前膽道引流會(huì)增加術(shù)后感染或腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，但是并不會(huì)增加術(shù)后死亡率。

盡管既往研究認(rèn)為GPS在結(jié)直腸、肝臟、肺部腫瘤中對(duì)預(yù)后有顯著預(yù)測(cè)價(jià)值〔5，18,19〕，但是本研究?jī)H在單變量分析中顯示其與不良PFS或OS相關(guān)，但在多變量分析中，并未發(fā)現(xiàn)GPS作為壺腹周?chē)┎涣糚FS或OS的預(yù)后因素。這可能是因?yàn)閴馗怪車(chē)┗颊甙l(fā)現(xiàn)時(shí)多為無(wú)痛性梗阻，尚未對(duì)肝功能造成嚴(yán)重的影響。

本研究與既往研究〔5～8〕相似。在許多類(lèi)型的惡性腫瘤中，即乳腺癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、胰腺癌、肝細(xì)胞癌和肺癌，高PLR和高NLR與預(yù)后不良有關(guān)。但是具體機(jī)制尚不清楚〔7,8〕。假設(shè)NLR升高的患者具有相對(duì)淋巴細(xì)胞減少和白細(xì)胞反應(yīng)降低，這增加了腫瘤的復(fù)發(fā)率。另一個(gè)假設(shè)是，高中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可能通過(guò)釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、活性氧、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和前列腺素E2，促進(jìn)癌癥的發(fā)展和進(jìn)展。當(dāng)激活時(shí)，這些細(xì)胞因子促進(jìn)血管生成并抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞的功能和自然殺傷細(xì)胞，同時(shí)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的激活；因此，建立了免疫抑制環(huán)境，從而促進(jìn)癌細(xì)胞，微轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的生長(zhǎng)〔20〕。除了上述機(jī)制外，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞釋放一些細(xì)胞因子，特別是白細(xì)胞介素(IL)-6和IL-8，它們可促進(jìn)全身中性白細(xì)胞增多〔21〕。

此外，腫瘤細(xì)胞分泌的VEGF和其他細(xì)胞因子(主要是IL-1和IL-6)通過(guò)促成巨核細(xì)胞分化刺激誘導(dǎo)血小板增多〔22,23〕。血小板可通過(guò)釋放VEGF等促血管生成因子促進(jìn)腫瘤增殖和血管生成，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的外滲，促進(jìn)轉(zhuǎn)移形成〔22〕。除血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子外，血小板還產(chǎn)生其他幾種生長(zhǎng)因子，包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β和血小板衍生內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，它們有助于腫瘤生長(zhǎng)〔23〕。血小板黏附和聚集過(guò)程中分泌的血小板衍生促血管生成介質(zhì)也在腫瘤擴(kuò)張或潛在刺激中發(fā)揮重要作用〔24〕。 本研究局限性在于，為單中心研究樣本量跨度時(shí)間較長(zhǎng)，且包含了壺腹癌、膽管癌、十二指腸癌等多種疾病。因此，仍需進(jìn)一步研究評(píng)估這些炎癥指標(biāo)在某一病理診斷疾病中的預(yù)后價(jià)值研究?？傊逳LR和PLR也是OS的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是GPS與PFS或OS沒(méi)有顯著關(guān)聯(lián)。