呂艷杭 吳姍姍 王振常 符燕青 蘇曉文 段桂姣 農(nóng)小欣

(1廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，廣西 南寧 530222；2廣西國(guó)際壯醫(yī)醫(yī)院)

原發(fā)性肝癌(PHC)是我國(guó)最為常見(jiàn)的惡性腫瘤，死率僅次于肺癌，發(fā)病人數(shù)約占全球的55%〔1〕。PHC進(jìn)展迅速且隱匿，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)身體不適時(shí)已經(jīng)處于疾病中晚期，喪失手術(shù)切除治療最佳時(shí)機(jī)。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)、放化療、分子靶向治療、射頻消融等治療方法成為中晚期患者的選擇，但患者5年以上生存率僅約5%〔2～4〕。因此，尋找一種有效的保守治療手段，是當(dāng)前亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題，對(duì)臨床意義十分重大。祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)將肝癌歸屬于“肝積”“黃疸”及“鼓脹”等范疇，廣西地區(qū)是我國(guó)肝癌高發(fā)地區(qū)，廣西名老中醫(yī)們長(zhǎng)期致力于肝癌的防治，尤其對(duì)肝癌疾病的病因病機(jī)及辨證分型深入研究，累積了寶貴的經(jīng)驗(yàn)〔5〕。柔肝化纖解毒顆粒是王振常教授在全國(guó)名老中醫(yī)林沛湘的“壯肝逐瘀煎”及關(guān)幼波教授治療肝炎肝硬化有效驗(yàn)方，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)組合而成，具有益氣健脾、化痰散結(jié)、清熱解毒等作用，在臨床上治療中晚期肝癌取得良好的效果。本研究觀察應(yīng)用柔肝化纖解毒顆粒治療中晚期的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年6月至2018年6月廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診為中晚期PHC患者60例作為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組30例。對(duì)照組男19例，女11例，年齡48～73歲，平均(62.56±7.21)歲，病程1～5年，平均(2.11±1.43)年。治療組男17例，女13例，年齡51～68歲，平均(64.32±8.52)歲，病程2～4年，平均(2.65±1.28)年。兩組患者在性別、年齡、病程等基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，均具有可比性。研究方案經(jīng)廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部頒布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范2019年版》〔6〕中的病理或臨床診斷；病理分期標(biāo)準(zhǔn)屬于巴塞羅那(BCLC)分期C/D期。

1.2.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》〔7〕中符合肝腎陰虛合并瘀血阻絡(luò)證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主證，面色晦暗，脅肋刺痛或脹痛或脅下有痞塊，失眠多夢(mèng)，頭暈?zāi)垦！４巫C，食欲減退，面部或手上掌赤紅，腹部脹滿、皮膚緊繃，甚則腹大如鼓、四肢消瘦、乏力疲憊、腹痛及便溏等。舌質(zhì)淡暗或紫暗，舌下脈絡(luò)曲張，脈弦細(xì)或弦澀。具有上述辨證標(biāo)準(zhǔn)主證1或2項(xiàng)，次證2項(xiàng)和典型舌脈表現(xiàn)，符合肝腎陰虛合并瘀血阻絡(luò)型。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) ①中醫(yī)辨證為肝腎陰虛合并瘀血阻絡(luò)證；②患者病程為中晚期，僅愿意接受保守治療；③經(jīng)CT、磁共振成像(MRI)或B超等影響學(xué)檢查及病理檢查確診，經(jīng)評(píng)估預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月；④患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書(shū)。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) ①繼發(fā)性肝癌者；②有心血管、肺、肝、腦、腎、內(nèi)分泌及造血系統(tǒng)疾病者；③哺乳期或妊娠期婦女；④資料不全者；⑤不能按規(guī)定完成用藥、依從性差或接受放化療、手術(shù)治療者；⑥服用免疫抑制劑及其他中藥抗癌制劑患者；⑦已參與其他臨床研究者。

1.5治療方法 對(duì)照組患者予以西醫(yī)常規(guī)肌苷、多西磷脂酰膽堿、苦參素注射液、華蟾素注射液保肝、呋塞米、螺內(nèi)酯利尿、維持機(jī)體水、電解質(zhì)平衡、人血白蛋白補(bǔ)充白蛋白，疼痛者可根據(jù)程度選擇鎮(zhèn)痛藥；觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用柔肝化纖解毒顆粒，并隨癥加減?；痉綖辄S芪45 g，半枝蓮30 g，白花蛇舌草40 g，全蝎10 g，枸杞20 g，黃精 20 g，牡蠣30 g，薏苡仁45 g，橘紅10 g，澤蘭30 g，雞內(nèi)金15 g，鱉甲30 g，虎杖20 g，丹皮12 g，黑棗15 g。若黃疸者，加茵陳、黃芩各10 g；若納差者，加用山楂、麥芽、雞內(nèi)金各10 g；若嘔吐者，加吳茱萸5 g、生姜30 g；若發(fā)熱者，加石膏、知母10 g；藥物購(gòu)自江蘇天陰天江藥業(yè)有限公司，有廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部進(jìn)行顆粒配方，嚴(yán)格按照1∶6 g比例進(jìn)行配伍。服用方法：每日3次(早、中、晚)，每次1包，溫開(kāi)水沖服，1個(gè)月為1個(gè)療程。

1.6治療前后瘤體變化 參照RECSIT1.1實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行影像學(xué)判定〔8〕。腫瘤完全消失為完全緩解；腫瘤最大直徑和垂直直徑乘積縮小≥50%，無(wú)其他病灶增加，持續(xù)1個(gè)月以上，為部分緩解；腫瘤最大直徑和垂直直徑乘積縮小<50%，且增大<25%，為穩(wěn)定；腫瘤最大直徑和垂直直徑乘積增加≥25%，為進(jìn)展。有效率=〔(完全緩解+部分緩解)/總病例數(shù)〕×100%。

1.7治療前后中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，兩組患者治療前、1個(gè)療程結(jié)束后記錄，將肝區(qū)疼痛、納差、腹脹、便溏、倦怠乏力，發(fā)熱，黃疸，口干口苦等癥狀按無(wú)、輕、中、重分為0～3級(jí)，分別計(jì)0、1、2、3分。癥狀明顯好轉(zhuǎn)，治療后較治療前中醫(yī)證候積分值下降≥70%為顯著改善；治療后較治療前中醫(yī)證候積分值下降<70%且≥30%為部分改善；治療后較治療前中醫(yī)證候積分值下降<30%為無(wú)效?？偢纳坡?〔(顯著改善+部分改善)/總例數(shù)〕×100%。

1.8治療前后生存質(zhì)量(KPS評(píng)分)變化 兩組患者分別于治療前、后記錄一次。改善：與治療前相比，治療后增加≥10分；穩(wěn)定：與治療前相比，治療后變化<10分；下降：與治療前相比，治療后減少≥10分。

1.9治療前后甲胎蛋白(AFP)變化 采用放射免疫法檢測(cè)。

1.10治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 采用全自動(dòng)生化儀、自動(dòng)紅細(xì)胞沉降率分析儀器等檢查血漿黏度，全血黏度低切、中切、高切，血細(xì)胞比容，纖維蛋白原，紅細(xì)胞沉降率等血液流變學(xué)指標(biāo)。

1.11治療前后生存率的變化 全部患者均采用門(mén)診復(fù)查，電話隨訪方式進(jìn)行隨訪，統(tǒng)計(jì)患者3、6、9、12個(gè)月時(shí)的生存率。

1.12治療前后不良反應(yīng) 按照美國(guó)國(guó)家癌癥研究(NCl)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)判不良反應(yīng)。

1.13統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 兩組治療前中醫(yī)證候積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組中醫(yī)證候積分均較治療前顯著下降(P<0.05)，與對(duì)照組相比，觀察組肝區(qū)疼痛、納差、腹脹、便溏、倦怠乏力，發(fā)熱，黃疸，口干口苦的評(píng)分均顯著下降(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前、后中醫(yī)證侯積分比較分)

2.2兩組治療后瘤體變化比較 兩組治療1個(gè)月后，觀察組穩(wěn)定率為76.6%(穩(wěn)定23例，進(jìn)展6例，脫落1例)，明顯高于對(duì)照組(53.3%，穩(wěn)定16例，進(jìn)展14例；χ2=4.44，P=0.035)。

2.3兩組治療后KPS評(píng)分比較 兩組治療后，對(duì)照組改善9例，穩(wěn)定11例，降低10例，改善率為30.0%；觀察組改善16例，穩(wěn)定12例，降低2例，改善率為53.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4兩組治療前后AFP比較 對(duì)照組和治療組治療前AFP〔(194.20±24.03)、(196.53±24.33)ng/ml〕差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，對(duì)照組和治療組AFP〔(128.27±10.40)、(101.87±9.43)ng/ml〕均較治療前顯著下降(P<0.05)；與對(duì)照組相比，觀察組下降顯著(P<0.05)。

2.5兩組治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 兩組治療前血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，對(duì)照組血漿黏度、全血黏度低切、紅細(xì)胞沉降率均較治療前顯著下降(P<0.05)；觀察組除血細(xì)胞比容及纖維蛋白原外各血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)均顯著低于治療前及對(duì)照組治療后(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

2.6兩組治療后生存率比較 治療后，觀察組在各隨訪點(diǎn)生存率均高于對(duì)照組，尤其在第9、12個(gè)月的生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療后生存率比較〔n(%),n=30〕

2.7不良反應(yīng) 觀察組1例發(fā)熱，1例腹瀉，對(duì)照組3例惡心嘔吐，1例腹瀉，給予對(duì)癥治療后，癥狀在短期內(nèi)消失。

3 討 論

中醫(yī)學(xué)將原發(fā)性肝癌歸屬于“癥積”“肝積”“鼓脹”及“黃疸”等范疇，其病因多因邪毒(黃曲霉素、乙肝病毒等)、飲食不節(jié)(過(guò)度飲酒、糖尿病等)及疲勞過(guò)度致使臟腑氣血虧虛，痰毒、濕熱、血瘀等互結(jié)于肝臟。該病的病因病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛即為正氣虧虛，肝腎不足；標(biāo)實(shí)即為濕熱邪毒內(nèi)蘊(yùn)、痰濕蘊(yùn)結(jié)、氣滯血瘀。在肝癌疾病演變過(guò)程中，邪、正相互消長(zhǎng)，不斷變化，因此，我們?cè)诟麟A段都應(yīng)該把扶正與祛邪辯證地結(jié)合起來(lái)，早期以祛邪為主，兼以扶正，中期以攻補(bǔ)兼施為主，晚期以扶正為主，兼以祛邪。既往研究證實(shí)〔9，10〕，中晚期肝癌患者多以肝腎陰虛合并瘀血阻絡(luò)證最為多見(jiàn)，治之以補(bǔ)腎柔肝、活血化瘀。

柔肝化纖解毒顆粒由黃芪，枸杞，黃精，半枝蓮，白花蛇舌草，全蝎，牡蠣，薏苡仁，橘紅，澤蘭，雞內(nèi)金，鱉甲，虎杖，丹皮，黑棗等組成。方中黃芪益氣復(fù)脈，扶正驅(qū)邪，黃精及枸杞補(bǔ)脾益氣，滋養(yǎng)肝腎，加強(qiáng)人體免疫力及扶助人體正氣以抗邪，三藥相配即可補(bǔ)益肝腎、顧護(hù)五臟之正氣，共為君藥；薏苡仁健脾扶正祛濕，清熱排膿；橘紅健脾化痰散結(jié)；澤蘭活血化瘀，健脾利水，佐雞內(nèi)金加強(qiáng)健脾之效，黑棗以益脾胃，四者相合共行脾胃之氣，共為佐藥；中焦脾胃之氣行則三焦之氣亦隨之涌動(dòng)，使全身氣機(jī)之通暢，則痰瘀去。白花蛇舌草、半枝蓮清熱解毒以抗炎殺菌、抗腫瘤；牡蠣強(qiáng)肝解毒，活血化瘀；全蝎以解毒散結(jié)，通絡(luò)止痛；虎杖清熱解毒，活血化瘀止痛，清肝退黃；丹皮清熱涼血，活血化瘀，鱉甲軟堅(jiān)散結(jié)，滋陰潛陽(yáng)；主要共奏益氣扶正，清熱解毒，健脾利水祛瘀之功效，全方有攻有補(bǔ)，標(biāo)本兼顧。臨床上用于肝腎陰虛合并瘀血阻絡(luò)型PHC多能展現(xiàn)顯著療效，制成顆粒劑便于患者服用以提高患者臨床順應(yīng)性。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，柔肝化纖解毒顆粒輔助常規(guī)西醫(yī)內(nèi)科保守治療PHC，可明顯提高患者的生存質(zhì)量和腫瘤穩(wěn)定率、生存率，這與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)AFP及中醫(yī)證候等主要癥狀評(píng)分下降相吻合。既往研究發(fā)現(xiàn)〔11，12〕，肝癌細(xì)胞可釋放促凝血因子，誘發(fā)血小板和紅細(xì)胞聚集，促進(jìn)患者血液處于高凝狀態(tài)，因此患者難以維持臟器和其他組織的正常血液流動(dòng)與灌注。許戈良〔13〕研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)腫瘤邊緣血流動(dòng)力學(xué)改變，可以反映其浸潤(rùn)和生長(zhǎng)程度以判斷其惡性程度。同時(shí)，基于趨邊效應(yīng)，處于血液中的腫瘤細(xì)胞易從血管軸心向血管壁移動(dòng)，進(jìn)而透過(guò)血管壁向周?chē)M織轉(zhuǎn)移〔14〕。由此可以發(fā)現(xiàn)，血流動(dòng)力學(xué)變化與肝癌細(xì)胞的浸潤(rùn)、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移息息相關(guān)。本研究結(jié)果表明柔肝化纖解毒顆粒在一定程度上改善了PHC患者血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，以保證全身重要臟器血流供應(yīng)和抑制腫瘤生長(zhǎng)、防治腫瘤轉(zhuǎn)移。