付禮亞，劉 鑫，鐘小燕，楊旭平，黃毅嵐△

（1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，四川 瀘州646000；2.四川省南充市中心醫(yī)院藥學(xué)部，四川 南充 637000）

銀屑病是一種由遺傳與環(huán)境共同作用的自身免疫介導(dǎo)的慢性炎性皮膚病，其中斑塊狀銀屑病最常見［1?2］。部分患者對(duì)甲氨蝶呤、環(huán)孢素等傳統(tǒng)藥物治療方案，序貫療法，物理療法等耐受性差、療效不佳，生物制劑治療越來越備受關(guān)注［3?6］。培塞利珠單抗是一種抗腫瘤壞死因子?α（TNF?α）的聚乙二醇人源化的Fab片段，于2018年獲得美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，可皮下給藥，用于治療中重度斑塊狀銀屑病［7］。2019年7月，培塞利珠單抗注射液于我國(guó)上市，批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及克羅恩病，但適應(yīng)證未含中重度斑塊狀銀屑病。本研究中采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)法評(píng)價(jià)了培塞利珠單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的療效和安全性，為擴(kuò)大其治療范圍及促進(jìn)臨床合理用藥提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：培塞利珠單抗治療斑塊狀銀屑病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

研究對(duì)象：患有斑塊狀銀屑??；年齡>18歲，性別不限；累及體表面積（BSA）≥10%，銀屑病皮損面積和嚴(yán)重度指數(shù)（PASI）≥12。

干預(yù)措施：試驗(yàn)組給予培塞利珠單抗200 mg或400 mg皮下注射；對(duì)照組給予安慰劑。

結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)包括銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）評(píng)分較基線減少75%的患者比例（PASI 75）、PASI評(píng)分較基線減少90%的患者比例（PASI 90）；次要結(jié)局指標(biāo)包括醫(yī)師全面評(píng)估指標(biāo)（PGA）為0或1（清除或幾乎清除）的患者比例（PGA 0/1），總的不良反應(yīng)發(fā)生率，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率，以及咳嗽、上呼吸道感染、瘙癢發(fā)生率等。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

非RCT試驗(yàn)；未提供相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)；Ⅰ期臨床試驗(yàn)；綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、會(huì)議論文、病例報(bào)告。

1.2 檢索策略

計(jì) 算 機(jī) 檢 索PubMed，Embase，The Cochrane Li?brary，以及中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬方等數(shù)據(jù)庫及臨床試驗(yàn)網(wǎng)站（ClinicalTrials.gov）。檢索時(shí)限為自建庫起至2021年5月。英 文 檢 索 詞 為“Certolizumab Pegol”“CDP870”“Cimzia”“plaque psoriasis”“moderate to severe plaque psoriasis”“chronic plaque psoriasis”，中文檢索詞為“培塞利珠單抗”“賽妥珠單抗”“銀屑病”“牛皮癬”“斑塊狀銀屑病”。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，如遇分歧則由第三名研究員裁決。提取數(shù)據(jù)包括作者、發(fā)表年份、治療周期、患者基本情況、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量，包括隨機(jī)序列生成方法，分配隱藏方法，是否采用盲法，退出/失訪，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整，選擇性報(bào)告研究結(jié)果，其他偏倚來源；并采用改良的Jadad量表對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。異質(zhì)性分析采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1，并結(jié)合I2進(jìn)行判斷，若各研究間不存在異質(zhì)性（P>0.1，I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。對(duì)出現(xiàn)的異質(zhì)性分析及其可能的來源進(jìn)行亞組分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%置信區(qū)間（95%CI）表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共得到文獻(xiàn)481篇，經(jīng)篩選，最終納入4篇［8?11］，共5個(gè)RCT，包括1 153例患者。發(fā)表語種均為英文。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig.1 Flow chart and results of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)特征

納入4篇文獻(xiàn)均為RCT，均皮下注射培塞利珠單抗治療斑塊狀銀屑病。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included studies

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的5項(xiàng)研究［8?11］均為隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)；4項(xiàng)研究［8?10］描述了隨機(jī)序列產(chǎn)生的具體方法；3項(xiàng)研究［3，10］描述了分配隱藏方法；5項(xiàng)研究［8?11］均報(bào)道了退出和失訪例數(shù)，且Jadad評(píng)分均不低于5分。納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab.2 Quality evaluation of included studies

2.4 Meta分析結(jié)果

療效：5項(xiàng)研究［8?11］均報(bào)道了PASI 75，PASI 90，PGA 0/1，各研究間無顯著異質(zhì)性（P=0.91，0.97，0.97，I2=0，0，0），均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。與安慰劑組比較，培塞利珠單抗組患者的PASI 75顯著改善［RR=12.44，95%CI（8.73，17.74），P<0.000 01］，PASI 90顯著改善［RR=26.26，95%CI（13.55，50.90），P<0.000 01］，PGA 0/1顯著改善［RR=23.20，95%CI（13.26，40.60），P<0.000 01］。不同劑量亞組分析結(jié)果顯示，培塞利珠單抗200 mg劑量組患者的上述指標(biāo)均顯著改善［RR=13.01，95%CI（7.88，21.47），P<0.000 01；RR=23.59，95%CI（9.25，60.12），P<0.000 01；RR=19.06，95%CI（8.94，40.63），P<0.000 01］；400 mg劑量組上述指標(biāo)均顯著改善［RR=11.89，95%CI（7.19，19.64），P<0.000 01；RR=28.97，95%CI（11.35，73.91），P<0.000 01；RR=28.27，95%CI（12.30，64.98），P<0.000 01］。詳見圖2至圖4。

圖2 培塞利珠單抗vs安慰劑PASI 75的Meta分析森林圖Fig.2 Forest plot of Meta-analysis：Comparison of PASI 75 between certolizumab pegol and placebo

圖4 培塞利珠單抗vs安慰劑PGA 0/1的Meta分析森林圖Fig.4 Forest plot of Meta-analysis：Comparison of PGA 0/1 between certolizumab pegol and placebo

安全性：5項(xiàng)研究［8?11］報(bào)道了總的不良反應(yīng)，各研究間無顯著異質(zhì)性（P=0.78，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，培塞利珠單抗組總的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=0.97，95%CI（0.89，1.06），P=0.52］；不同劑量亞組分析結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，培塞利珠單抗200 mg和400 mg劑 量組 差 異 相 當(dāng)［RR=0.93，95%CI（0.82，1.05），P=0.24；RR=1.02，95%CI（0.90，1.15），P=0.78］。結(jié)果見表3和圖5。

圖5 培塞利珠單抗vs安慰劑總的不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig.5 Forest plot of Meta-analysis：Comparison of the total incidence of adverse reactions between certolizumab pegol and placebo

表3 不同劑量亞組培塞利珠單抗與安慰劑的安全性結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果Tab.3 Meta-analysis of safety outcome indicators between certolizumab pegol subgroups with different doses

2.5 發(fā)表偏倚分析

對(duì)培塞利珠單抗與安慰劑PASI 75的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示，各點(diǎn)均分布在倒漏斗圖范圍內(nèi)，但倒漏斗圖呈一定的偏態(tài)分布，提示本研究可能存在發(fā)表偏倚，可能與納入文獻(xiàn)數(shù)量較少、樣本量較小有關(guān)。詳見圖6。

圖6 培塞利珠單抗vs安慰劑PASI 75的Meta分析倒漏斗圖Fig.6 Funnel plot of Meta-analysis：Comparison of PASI 75 between certolizumab pegol and placebo

3 討論

TNF?α抑制劑是近年來治療中重度斑塊狀銀屑病的重要方法［2，12］。樹突狀細(xì)胞激活，會(huì)產(chǎn)生和分泌過多的TNF?α和白細(xì)胞介素（IL）?23［13］，IL?23誘導(dǎo)幼稚T淋巴細(xì)胞分化為Th17［14］?；罨腡h17細(xì)胞產(chǎn)生過量的IL?17和IL?22。TNF?α，IL?17，IL?22可激活角質(zhì)形成細(xì)胞，促進(jìn)表皮增生，聚集炎性細(xì)胞如中性粒細(xì)胞［14］。此外，TNF?α可激活樹突狀細(xì)胞，不斷加重炎性反應(yīng)［15］。TNF?α在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，通過刺激和維持炎性反應(yīng)，參與疾病的初始階段和慢性持續(xù)階段。

圖3 培塞利珠單抗vs安慰劑PASI 90的Meta分析森林圖Fig.3 Forest plot of Meta-analysis：Comparison of PASI 90 between certolizumab pegol and placebo

培塞利珠單抗是一種無Fc片段的人源化抗TNF?α單克隆抗體，可與體內(nèi)TNF?α結(jié)合，阻斷炎性因子發(fā)揮作用，在治療中重度斑塊狀銀屑病方面療效好，且不良反應(yīng)少。此外，培塞利珠單抗相比于其他TNF?α制劑出現(xiàn)注射部位疼痛的概率更低［13，16］。由于培塞利珠單抗缺乏Fc區(qū)，在懷孕期間幾乎不通過胎盤屏障，當(dāng)其用于妊娠婦女時(shí)，不會(huì)對(duì)妊娠婦女和胎兒造成損害，如有臨床需要可在妊娠期間全程使用［17?18］。通過皮下注射給藥，治療中重度斑塊狀銀屑病的用藥方案為：成人起始劑量為第0，2，4周分別給予400 mg（皮下注射2次，每次200 mg），初始治療一段時(shí)間后，200 mg每2周1次；維持給藥可考慮400 mg，每4周1次［13］。本研究結(jié)果顯示，培塞利珠單抗在PASI 90，PGA 0/1，PASI 75方面的療效均顯著優(yōu)于安慰劑（P<0.05）。LEBWOHL等［9］的研究結(jié)果顯示，大劑量培塞利珠單抗可能對(duì)中重度斑塊狀銀屑病的療效更好。

本研究結(jié)果表明，培塞利珠單抗不良反應(yīng)輕微，與安慰劑比較差異不顯著；嚴(yán)重不良反應(yīng)方面也未發(fā)現(xiàn)新的問題。但本研究中納入的研究數(shù)量較少，結(jié)局指標(biāo)較少，可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果造成影響；此外，在療效及安全性方面，并未與其他治療藥物進(jìn)行直接比較，應(yīng)在后續(xù)研究中進(jìn)行探討。

綜上所述，培塞利珠單抗治療中重度慢性斑塊狀銀屑病療效優(yōu)于安慰劑。其不良反應(yīng)輕微，可耐受。對(duì)于使用傳統(tǒng)系統(tǒng)治療藥物治療無效的患者，可選用培塞利珠單抗。