井先成

（河南省商丘市第一人民醫(yī)院急診內(nèi)科 商丘 476000）

急性腦梗死是因各種因素導(dǎo)致腦血管狹窄，腦組織供血不足誘發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，患者可合并不同程度的神經(jīng)功能受損，阿替普酶溶栓（rt-PA）有助于梗死血管再開通，是恢復(fù)腦部血液循環(huán)的重要手段，但溶栓效果常受治療時(shí)間窗限制，加上疾病本身引起神經(jīng)功能進(jìn)行性受損，血流再灌注一定程度上也可引起神經(jīng)功能受損，急性腦梗死患者不可避免的合并認(rèn)知功能障礙、癲癇等后遺癥，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降[1～2]，故安全、高效的治療手段對(duì)促進(jìn)患者預(yù)后尤為必要。新近研究顯示，亞低溫療法可通過物理形式幫助機(jī)體體溫降至預(yù)期值，不僅對(duì)血流再灌注時(shí)氧自由基的生成有抑制作用，還可防止腦細(xì)胞凋亡，在改善缺血性、外傷性腦損傷預(yù)后方面具有重要價(jià)值[3～4]。鑒于此，本研究將亞低溫療法與rt-PA溶栓配合用于急性腦梗死患者的治療中，以期提高患者預(yù)后?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料將醫(yī)院2021年3月至2022年3月期間收治的80例急性腦梗死患者納入研究，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為溶栓組與低溫組，各40例。溶栓組男21例，女19例；年齡52～78歲，平均（63.25±2.15）歲；梗死面積：面積＜5 cm2者17例，5 cm2≤面積＜10 cm2者17例，面積≥10 cm2者6例；梗死部位：腦干9例，基底節(jié)區(qū)19例，小腦6例，其他6例；發(fā)病至入院就診時(shí)間1～6 h，平均（4.05±0.26）h；TOAST分型[5]：大動(dòng)脈粥樣硬化型12例，心源性栓塞10例，小動(dòng)脈閉塞型10例，其他8例；合并基礎(chǔ)疾病：高血壓17例，冠心病15例，糖尿病16例（每位患者可不合并或合并單種或多種基礎(chǔ)疾?。５蜏亟M男19例，女21例；年齡52～75歲，平均（63.17±2.11）歲；梗死面積：面積＜5 cm2者19例，5 cm2≤面積＜10 cm2者16例，面積≥10 cm2者5例；梗死部位：腦干7例，基底節(jié)區(qū)20例，小腦7例，其他6例；發(fā)病至入院就診時(shí)間1～7 h，平均（4.07±0.24）h；TOAST分型：大動(dòng)脈粥樣硬化型14例，心源性栓塞10例，小動(dòng)脈閉塞型8例，其他8例；合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?9例，冠心病17例，糖尿病16例。兩組患者上述一般資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：20210265），且納入對(duì)象及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)急性缺血性腦卒中中西醫(yī)急診診治專家共識(shí)》[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)臨床影像學(xué)（MRI、CT等）檢查明確梗死病灶；病發(fā)至入院時(shí)間≤24 h；均為首次患病；均采用rt-PA溶栓治療方案。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：因其他原因?qū)е碌募毙阅X梗死，如腦部腫瘤等；合并顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、腦血管畸形等其他腦血管疾?。话闊o法控制或治療效果不理想的顱內(nèi)感染；有長(zhǎng)期免疫抑制劑、抗凝藥物用藥史；腦電圖示癲癇樣改變；合并腦部手術(shù)史；伴凝血功能異常；伴認(rèn)知功能障礙影響本研究開展。

1.3 治療方法納入患者均給予降顱內(nèi)壓、抗血小板、維持水電解質(zhì)平衡等干預(yù)手段。在此基礎(chǔ)上，溶栓組給予注射用阿替普酶（國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20160055）靜脈溶栓。劑量0.9 mg/（kg·d），初次給藥：總量的10%+0.9%氯化鈉注射液10 ml在1 min內(nèi)靜推完畢；余下總量的90%+0.9%氯化鈉注射液100 ml在1 h內(nèi)靜滴完畢，1次/d，治療1周。治療過程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者生命體征，24 h后行頭顱CT檢查明確無顱內(nèi)出血時(shí)，給予100 mg阿司匹林腸溶片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20113013）口服，1次/d。低溫組在溶栓組基礎(chǔ)上聯(lián)合頭部亞低溫療法。儀器選用SDL-V型雙控顱腦降溫儀（北京北方醫(yī)用設(shè)備有限公司），治療方法：患者頭部伸入頭盔中，導(dǎo)冷枕置入頭盔，保障治療儀與頭盔在同一水平線上，設(shè)置冰帽-2～4℃，腦溫33～35℃，模式調(diào)至自動(dòng)調(diào)溫模式，治療時(shí)間48～72 h，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者生命體征，顱內(nèi)壓正常并維持24 h后復(fù)溫，1～2 d恢復(fù)1℃，復(fù)溫速度：＜0.1℃/h。兩組患者均治療2周。

1.4 觀察指標(biāo)（1）神經(jīng)功能恢復(fù)情況。治療后，采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）[7]評(píng)估兩組患者神經(jīng)功能。量表包括構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)、上下肢運(yùn)動(dòng)等11個(gè)條目，滿分42分，分值越高提示神經(jīng)功能受損越嚴(yán)重。神經(jīng)功能重度缺損：NIHSS評(píng)分≥15分；中度缺損：NIHSS評(píng)分≤14分且≥8分，輕度缺損：NIHSS評(píng)分≤7分且≥4分。（2）氧化應(yīng)激指標(biāo)。抽取治療前、治療后兩組患者肘靜脈血5 ml，高速離心（離心半徑9 cm，轉(zhuǎn)速3 000 r/min）5 min后留取上層清液，檢測(cè)并對(duì)比超氧化物歧化酶（SOD，羥胺法測(cè)定）、丙二醛（MDA，硫代巴比妥酸法測(cè)定）水平，試劑盒均由南京建成生物工程研究所提供。（3）顱內(nèi)壓。用閃光視覺誘發(fā)電位無創(chuàng)技術(shù)，由相應(yīng)的程序計(jì)算出治療前、治療后患者顱內(nèi)壓。（4）神經(jīng)損傷因子。檢測(cè)治療前、治療后兩組血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE，采用放射免疫分析法及羅氏公司試劑盒）、S100鈣結(jié)合蛋白β（S100β，采用酶聯(lián)免疫吸附法及上海工碩生物技術(shù)有限公司的試劑盒）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，以（±s）表示經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組神經(jīng)功能恢復(fù)情況對(duì)比低溫組神經(jīng)功能恢復(fù)情況優(yōu)于溶栓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組神經(jīng)功能恢復(fù)情況對(duì)比[例（%）]

2.2 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)對(duì)比治療前，兩組血清SOD、MDA水平對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者SOD水平升高，MDA水平下降，且相較于溶栓組，低溫組SOD水平更高，MDA水平更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)對(duì)比（mmol/L，±s）

表2 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)對(duì)比（mmol/L，±s）

MDA治療前 治療后 t P溶栓組低溫組組別 n SOD治療前 治療后 t P 40 40 9.806 19.474 0.000 0.000 22.735 42.016 0.000 0.000 t P 70.25±10.21 70.29±10.25 0.018 0.986 92.56±10.14 115.12±10.34 9.852 0.000 10.40±0.75 10.43±0.79 0.174 0.862 7.31±0.42 5.10±0.14 31.571 0.000

2.3 兩組神經(jīng)損傷因子水平對(duì)比治療前，兩組血清NSE、S100β水平對(duì)比，差異不顯著（P＞0.05）；治療后，兩組血清NSE、S100β水平均下降，且低溫組NSE、S100β水平低于溶栓組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組神經(jīng)損傷因子水平對(duì)比（μg/L，±s）

表3 兩組神經(jīng)損傷因子水平對(duì)比（μg/L，±s）

S100β治療前 治療后 t P溶栓組低溫組組別 n NSE治療前 治療后 t P 40 40 25.311 33.494 0.000 0.000 7.652 12.227 0.000 0.000 t P 43.50±4.32 43.53±4.35 0.031 0.975 22.08±3.16 16.50±2.67 8.531 0.000 1.39±0.43 1.37±0.42 0.210 0.834 0.80±0.23 0.52±0.13 6.703 0.000

2.4 兩組顱內(nèi)壓對(duì)比治療前，兩組顱內(nèi)壓對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組顱內(nèi)壓均下降，且低溫組顱內(nèi)壓低于溶栓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組顱內(nèi)壓對(duì)比（mm H2O，±s）

表4 兩組顱內(nèi)壓對(duì)比（mm H2O，±s）

組別 n 治療前 治療后 t p溶栓組低溫組40 40 6.680 10.449 0.000 0.000 t P 236.52±60.25 238.64±60.31 0.157 0.875 165.42±30.02 130.40±25.60 5.614 0.000

3 討論

阿替普酶是纖維蛋白溶解劑，來源于血管內(nèi)皮細(xì)胞的一種糖蛋白，其用于溶栓治療中的生物機(jī)制主要為：經(jīng)激活病灶中纖溶酶原，發(fā)揮降解纖維蛋白的作用；對(duì)凝血機(jī)制影響小，不會(huì)引起纖溶亢進(jìn)，給藥后不會(huì)增加機(jī)體出血風(fēng)險(xiǎn)，安全可靠；阻止血小板凝集，降低側(cè)支循環(huán)阻力，利于腦組織血流再灌注，促進(jìn)微循環(huán)，降低腦損傷[8～9]。但值得注意的是，采用阿替普酶溶栓治療時(shí)，時(shí)間窗限制嚴(yán)格，對(duì)神經(jīng)功能保護(hù)有限，患者治療后致殘風(fēng)險(xiǎn)仍較高，因此聯(lián)合其他有效的干預(yù)手段，對(duì)促進(jìn)患者良性預(yù)后尤為必要。

本研究結(jié)果顯示，低溫組神經(jīng)功能恢復(fù)情況優(yōu)于溶栓組，低溫組顱內(nèi)壓低于溶栓組，提示局部亞低溫療法聯(lián)合rt-PA溶栓，利于降低顱內(nèi)壓，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。局部亞低溫作為物理干預(yù)手段被大量應(yīng)用在神經(jīng)內(nèi)科疾病治療中，作用機(jī)制如下：（1）降低致炎因子水平，糾正機(jī)體炎癥狀態(tài)；（2）抑制再灌注損傷過程中釋放的氧自由基，阻斷氧自由基損害腦組織通路；（3）改善基質(zhì)金屬蛋白酶水平，保護(hù)血腦屏障，降低水通道蛋白4，緩解腦組織水腫狀態(tài)，降低顱內(nèi)壓；（4）減少谷氨酸受體等興奮性神經(jīng)介質(zhì)，抑制一氧化氮合成，加速神經(jīng)細(xì)胞干生長(zhǎng)，保護(hù)腦神經(jīng)[10～12]。急性腦梗死引起體內(nèi)氧自由基與致炎因子大量生成，誘發(fā)神經(jīng)元炎癥反應(yīng)與過氧化損傷。氧化應(yīng)激反應(yīng)是指抗氧化防御體系與活性氧族紊亂，損傷組織、機(jī)體中活性氧族。MDA是氧自由基攻擊體內(nèi)脂肪產(chǎn)生的氧化產(chǎn)物，可以作為氧化損傷程度的標(biāo)志；SOD是抗氧化酶之一；兩者水平直接反應(yīng)機(jī)體氧化應(yīng)激情況[13～14]。治療后，相較于溶栓組，低溫組SOD水平更高，MDA水平更低，提示局部亞低溫療法聯(lián)合rt-PA溶栓治療可減輕氧化應(yīng)激損傷。NSE由神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞與神經(jīng)元分泌，腦梗死發(fā)生后，血腦屏障通透性增加，NSE趁機(jī)入血；S100β蛋白是神經(jīng)系統(tǒng)活性物質(zhì)，當(dāng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元受損時(shí)，S100β蛋白釋放并透過血腦屏障進(jìn)入血循環(huán)；上述兩個(gè)指標(biāo)對(duì)腦損傷評(píng)估的敏感性較高[15～16]。治療后，低溫組NSE、S100β水平低于溶栓組，提示局部亞低溫療法配合rt-PA溶栓對(duì)減少神經(jīng)損傷具有積極意義。但本研究并未對(duì)患者遠(yuǎn)期療效進(jìn)行跟蹤隨訪，且納入樣本數(shù)量有限，研究結(jié)論的可信度還需在未來擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)患者治療后隨訪周期進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，局部亞低溫療法配合rt-PA溶栓治療急性腦梗死患者，利于減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低顱內(nèi)壓，對(duì)促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)具有重要意義，可在急性腦梗死患者的臨床治療中開展應(yīng)用。