謝澤華 黃文海 易永盛 梁桂芳 林志潮

【摘要】 目的 探討圍術(shù)期預(yù)防性抗凝治療對(duì)降低肺癌患者術(shù)后下肢靜脈血栓形成發(fā)病率的效果。方法 將164例肺癌患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組各82例，2組患者術(shù)后均每日使用雙下肢間隙性充氣加壓治療2次，試驗(yàn)組于圍術(shù)期預(yù)防性使用低分子肝素皮下注射，對(duì)照組則不予以對(duì)應(yīng)處理。對(duì)比2組患者術(shù)前、術(shù)后的凝血功能、血栓彈力圖指標(biāo)和雙下肢靜脈血栓形成發(fā)病率。結(jié)果 術(shù)后第7日，試驗(yàn)組13.0%（7/54）患者發(fā)生下肢靜脈血栓形成，低于對(duì)照組的29.6%（16/54）;D-二聚體水平低于對(duì)照組（P均 < 0.05）。術(shù)后1個(gè)月內(nèi)，試驗(yàn)組13.8%（9/65）患者發(fā)生下肢靜脈血栓形成，低于對(duì)照組的28.1%（18/64）（P < 0.05）。2組患者術(shù)前、術(shù)后第3日、術(shù)后第7日其他凝血功能指標(biāo)和血栓彈力圖指標(biāo)等均無(wú)差異（P均> 0.05）。結(jié)論 低分子肝素預(yù)防性抗凝治療可以降低肺癌術(shù)后下肢靜脈血栓形成的發(fā)病率。

【關(guān)鍵詞】 靜脈血栓形成;低分子肝素;肺癌;圍術(shù)期

Effect of perioperative thromboprophylaxis on postoperative venous thromboembolism of the lower limbs in patients with lung cancer Xie Zehua， Huang Wenhai， Yi Yongsheng， Liang Guifang， Lin Zhichao. Department of Thoracic Surgery， Jiangmen Central

Hospital， Affiliated Jiangmen Hospital of Sun Yat-sen University， Jiangmen 529000， China

Corresponding author，Lin Zhichao， E-mail： linzhichao@yeah.net

【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy of perioperative thromboprophylaxis in lowering the postoperative incidence of venous thromboembolism （VTE） of the lower limbs in lung cancer patients. Methods 164 patients diagnosed with lung cancer were randomly divided into the experimental （n = 82） and control groups （n = 82）. Patients in both groups were treated with interstitial inflatable compression ?twice a day after surgery.In the experimental group， prophylactic anticoagulation was given by hypodermic injection of low-molecule-weight heparin （LMWH） during perioperative period， and no corresponding treatment was delivered in the control group. The blood coagulation， thrombelastogram and the incidence of VTE of bilateral lower limbs before and after surgery were statistically compared between two groups. Results On the 7th d after operation， the incidence of VTE of bilateral lower limbs was 13.0% （7/54） in the experimental group， significantly lower than 29.6% （16/54） in the control group. The D-dimer level in the experimental group was significantly lower compared with that in the control group （both P < 0.05）. At postoperative 1 month， the incidence of VTE of bilateral lower limbs was 13.8% （9/65）， significantly lower than 28.1% （18/64） in the control group （P < 0.05）. The blood coagulation and thrombelastogram indexes before， 3 d and 7 d after surgery did not significantly differ between two groups （all P > 0.05）. Conclusion Prophylactic anticoagulation by LMWH can reduce the postoperative incidence of VET of the lower limbs in lung cancer patients.

【Key words】 Venous thromboembolism; Low-molecule-weight heparin; Lung cancer; Perioperative period

靜脈血栓形成（VTE）是指血液在靜脈內(nèi)異常凝結(jié)引起的靜脈回流障礙性疾病，常發(fā)生于下肢，具有高發(fā)病率、致殘率和易反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)較隱匿，主要包括深靜脈血栓（DVT） 和肺動(dòng)脈栓塞（PE），PE是癌癥患者死亡的重要原因[1]。外科手術(shù)是肺癌的主要治療手段，術(shù)中血管損傷和術(shù)后制動(dòng)是引發(fā)VTE最終導(dǎo)致PE發(fā)生的重要因素[2] 。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)前瞻性研究顯示胸外科術(shù)后患者VTE總發(fā)病率為13.9%，其中肺癌術(shù)后VTE發(fā)病率為16.4%[3]。有研究顯示預(yù)防性抗凝治療有助于降低患者VTE發(fā)病率[4-5]。但筆者見(jiàn)目前尚無(wú)前瞻性研究證實(shí)圍術(shù)期預(yù)防性使用抗凝治療能降低肺癌患者術(shù)后VTE發(fā)病率。因此，本研究采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照方法以探討肺癌圍術(shù)期預(yù)防性抗凝治療預(yù)防VTE的有效性和安全性。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

將2019年1月至2020年9月在江門(mén)市中心醫(yī)院胸外科住院的164例患者用隨機(jī)數(shù)表法分為試驗(yàn)組與對(duì)照組各82例，試驗(yàn)組為低分子肝素預(yù)防性抗凝治療組，對(duì)照組為未予低分子肝素處理組。所有患者均符合原發(fā)性肺癌的臨床診斷，均擬行胸腔鏡肺切除手術(shù)。入組標(biāo)準(zhǔn)：①臨床診斷為可手術(shù)者;②卡氏功能狀態(tài)評(píng)分80～100分;③年齡大于18歲;④無(wú)肺葉切除禁忌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)低分子肝素過(guò)敏;②術(shù)前接受抗凝治療;③存在活動(dòng)性出血;④接受抗血小板治療，血小板異?；蜓“鍦p少（血小板計(jì)數(shù) < 100×109/L）;⑤患有心內(nèi)膜炎、急性心肌炎，控制欠佳的高血壓及糖尿病，肝功能Child-Pugh C級(jí)，嚴(yán)重的腎功能不全（肌酐清除率 < 20 ml/min）;⑥近1個(gè)月內(nèi)有重大創(chuàng)傷史（脊髓損傷術(shù)，關(guān)節(jié)置換術(shù)史，膝關(guān)節(jié)、盆腔、下肢損傷病史）;⑦過(guò)去3個(gè)月內(nèi)曾行顱腦、心血管和眼睛手術(shù);⑧毒品酒精依賴(lài);⑨處于妊娠期或哺乳期;⑩服用激素類(lèi)藥物;k心理、家庭、社會(huì)等因素導(dǎo)致無(wú)自主能力。本研究獲江門(mén)市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：20170702）。入組患者均簽署知情同意書(shū)。

二、預(yù)防性抗凝方法

試驗(yàn)組患者于術(shù)前10～24 h皮下注射預(yù)防劑量低分子肝素（貝米肝素鈉2500 IU）。術(shù)后12 h開(kāi)始連續(xù)7 d皮下注射預(yù)防劑量低分子肝素（貝米肝素鈉2500 IU，1次/日，術(shù)后連續(xù)使用7 d）。而對(duì)照組無(wú)接受上述處理。2組患者術(shù)后每日使用雙下肢間隙性充氣加壓（IPC）治療2次，術(shù)后第1日患者情況無(wú)特殊即可開(kāi)始下床活動(dòng)。如果患者彩色多普勒超聲檢查（彩超）提示VTE，則口服華法林或利伐沙班等抗凝藥3個(gè)月。

三、手術(shù)操作

2組患者均采用氣管插管靜脈全身麻醉，手術(shù)均由胸外科主任醫(yī)師、3年以上副主任醫(yī)師規(guī)范操作，術(shù)式包括肺楔形切除術(shù)、肺段切除術(shù)、肺葉切除術(shù)以及全肺切除術(shù)。對(duì)于亞肺葉切除術(shù)不行縱隔淋巴結(jié)清掃，肺葉切除及全肺切除則要求按肺癌根治術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)行縱隔淋巴結(jié)清掃。

四、數(shù)據(jù)記錄及收集

1. 血液樣本檢測(cè)指標(biāo)

術(shù)前（使用低分子肝素前）以及術(shù)后第3、7日檢測(cè)血常規(guī)（血紅蛋白、紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)）、凝血功能[凝血酶原時(shí)間（PT）、纖維蛋白原（Fib）、D-二聚體（DDi）、活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、凝血酶時(shí)間（TT）]、血栓彈力圖指標(biāo)[反應(yīng)時(shí)間（R）、從R時(shí)間終點(diǎn)至描記圖幅度達(dá)20 min所需的時(shí)間（K）、血凝塊形成點(diǎn)至描記圖最大曲線弧度作切線與水平線的夾角（α角）、最大振幅（MA）、凝血指數(shù)（CI）、30 min內(nèi)血凝塊消融的百分比（LY30）]。

2.其他指標(biāo)

手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后引流量及引流日數(shù)。術(shù)前（使用低分子肝素前） 以及術(shù)后第7日、術(shù)后1個(gè)月行雙下肢靜脈彩超（如術(shù)后出現(xiàn)DVT形成癥狀則立即行雙下肢靜脈彩超，必要時(shí)行雙下肢靜脈造影檢查）。術(shù)前以及術(shù)后1個(gè)月常規(guī)行胸部增強(qiáng)CT檢查（如住院期間確診雙下肢DVT形成及臨床高度懷疑PE時(shí)則立即行肺動(dòng)脈CT血管造影檢查，必要時(shí)行肺動(dòng)脈造影檢查）。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2組患者術(shù)后VTE發(fā)病率、PE發(fā)病率、病理診斷等定性資料組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)、Fisher確切概率法或秩和檢驗(yàn)。手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、引流量、引流日數(shù)、凝血功能、血常規(guī)、血栓彈力圖指標(biāo)等定量資料用或M（P25，P75）表示，組間差異比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般臨床資料

試驗(yàn)組14例患者予以剔除（術(shù)后病理提示炎性病變9例，病理提示非典型腺瘤樣增生1例，術(shù)后隨訪資料不全4例），對(duì)照組15例患者予以剔除（術(shù)后病理提示炎性病變11例，病理提示非典型腺瘤樣增生1例，術(shù)后隨訪資料不全3例）。最終有135例患者的資料納入統(tǒng)計(jì)分析，2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05），見(jiàn)表1。

二、手術(shù)情況及病理結(jié)果

2組均順利完成手術(shù)，2組手術(shù)情況及病理結(jié)果比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05），見(jiàn)表2。試驗(yàn)組1例患者術(shù)后出現(xiàn)引流血性胸腔積液、血紅蛋白下降、傷口滲血等情況，停用低分子肝素后引流胸腔積液顏色變淺、引流量減少，傷口未出現(xiàn)感染，復(fù)查X線胸片未見(jiàn)胸腔積液，順利拔管出院。2組均無(wú)因術(shù)后胸腔出血再次手術(shù)及死亡者。

三、VTE發(fā)病情況

術(shù)后第7日，試驗(yàn)組和對(duì)照組各有54例患者行雙下肢靜脈彩超，2組VTE發(fā)病率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;術(shù)后1個(gè)月試驗(yàn)組有65例、對(duì)照組有64例患者（各組均包含前述54例患者）行雙下肢靜脈彩超，2組VTE發(fā)病率比較差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均 < 0.05），見(jiàn)表3。

四、血液樣本檢測(cè)指標(biāo)

術(shù)后第3日試驗(yàn)組DDi低于對(duì)照組（P < 0.05）。2組術(shù)前及術(shù)后第3、7日其他凝血功能指標(biāo)與血栓彈力圖指標(biāo)等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05），見(jiàn)表4、5。

討 論

肺癌患者是圍術(shù)期VTE發(fā)生的高危人群。Agzarian等 [6]發(fā)現(xiàn)在術(shù)后接受預(yù)防性抗凝治療至出院的157例肺葉切除患者出院后1月內(nèi)VTE發(fā)病率為12.1%，與本研究結(jié)果相當(dāng)。美國(guó)外科醫(yī)師學(xué)會(huì)-國(guó)家手術(shù)質(zhì)量改進(jìn)數(shù)據(jù)庫(kù)顯示肺癌術(shù)后VTE的發(fā)病率為23%[7]。Christensen等[8]開(kāi)展的一項(xiàng)低分子肝素預(yù)防肺癌術(shù)后VTE的隨機(jī)對(duì)照研究顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組均無(wú)出現(xiàn)VTE，但筆者發(fā)現(xiàn)該研究術(shù)前術(shù)后未進(jìn)行常規(guī)血管彩超，其主要觀察對(duì)象為有癥狀患者，可能導(dǎo)致部分無(wú)癥狀患者漏診。

中國(guó)靜脈血栓研究組2019年的大型多中心回顧性研究顯示國(guó)內(nèi)VTE患者住院率遠(yuǎn)低于西方國(guó)家，因此認(rèn)為我國(guó)目前統(tǒng)計(jì)的VTE發(fā)病率低于真實(shí)發(fā)病率，這或與大量VTE患者未能得到識(shí)別有關(guān)[9]。Raja等[10]發(fā)現(xiàn)肺葉切除術(shù)后下肢VTE患者中無(wú)癥狀者是合并臨床癥狀者的3倍。目前臨床上較關(guān)注合并臨床癥狀的DVT和PE，而對(duì)于術(shù)后小腿肌間靜脈血栓形成未有充分認(rèn)識(shí)。下肢遠(yuǎn)端的小腿肌間靜脈叢分支多、管徑細(xì)、管壁薄、靜脈瓣數(shù)量較少和血流速度緩慢，周?chē)鸀闊o(wú)深筋膜等堅(jiān)硬組織，因此容易形成血栓，目前認(rèn)為肌間靜脈血栓形成是DVT的一種特殊類(lèi)型，由小腿肌間靜脈血栓形成發(fā)展成的PE并不少見(jiàn)[11]。本研究中大部分VTE為無(wú)臨床癥狀的小腿肌間靜脈血栓形成或大/小隱靜脈血栓形成。本研究中2組患者術(shù)前術(shù)后均行下肢靜脈彩超，既排除了術(shù)前已有VTE者也提前發(fā)現(xiàn)了術(shù)后無(wú)癥狀VTE，這可能是本研究VTE發(fā)病率高于既往研究的原因[3， 7] 。

血栓彈力圖能夠動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)凝血過(guò)程，且可以作為指導(dǎo)臨床使用抗凝藥的依據(jù)[12] 。在既往研究中，血栓彈力圖聯(lián)合常規(guī)凝血功能檢測(cè)可以有效評(píng)估晚期肺癌高凝狀態(tài)[13]。本研究顯示2組術(shù)后第3、7日檢測(cè)PT、APTT、INR、TT以及血栓彈力圖等指標(biāo)無(wú)明顯差異，且術(shù)后以上結(jié)果檢測(cè)未表現(xiàn)為高凝狀態(tài)。這或與本研究入組的病例主要為早期肺癌患者有關(guān)，早期肺癌患者腫瘤負(fù)荷小，血液黏度低，故無(wú)顯示血液高凝狀態(tài)。

DDi為反映凝血活動(dòng)和纖維蛋白溶解的生物標(biāo)志物，是交聯(lián)纖維蛋白在血漿誘導(dǎo)的經(jīng)纖溶酶活動(dòng)中的終末產(chǎn)物，DDi水平增加提示繼發(fā)性纖溶活性增強(qiáng)。DDi在VET的監(jiān)測(cè)、治療效果評(píng)估等方面有重要作用[13-14]。Christensen等[8]發(fā)現(xiàn)低分子肝素預(yù)防性抗凝組術(shù)后第1、2日DDi水平低于非低分子肝素處理組，與本研究結(jié)果相似。

既往研究顯示術(shù)后VTE發(fā)生峰值多在術(shù)后6～7 d，與本研究結(jié)果相似[3， 10]。本研究術(shù)后1個(gè)月復(fù)查雙下肢靜脈彩超發(fā)現(xiàn)4例新發(fā)VTE，提示肺癌術(shù)后1個(gè)月內(nèi)患者仍可能處于繼發(fā)性纖溶活性增強(qiáng)狀態(tài)，仍有繼發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)。

除藥物性預(yù)防措施外，機(jī)械性物理治療同樣可有效預(yù)防深靜脈血栓形成。本研究中2組患者術(shù)后均采用IPC治療。既往研究顯示IPC聯(lián)合藥物治療相比單用IPC或者單用藥物治療更能降低VTE發(fā)病率[15-16]。中國(guó)胸外科靜脈血栓栓塞癥研究協(xié)作組推薦對(duì)VTE高危而出血低-中危的患者采用藥物輔助機(jī)械預(yù)防，且機(jī)械設(shè)備應(yīng)盡可能在雙腿應(yīng)用，但不推薦單一使用機(jī)械預(yù)防[17]。

本研究2組患者手術(shù)時(shí)間及術(shù)中出血量相當(dāng)，試驗(yàn)組1例患者術(shù)后引流出血性胸水，停用低分子肝素后好轉(zhuǎn)，并順利拔管出院?？紤]圍術(shù)期預(yù)防性使用低分子肝素抗凝治療術(shù)后出血概率小，且術(shù)后2組患者引流量及引流管留置時(shí)間相當(dāng)，未出現(xiàn)因術(shù)后出血再次手術(shù)及死亡者，整體安全。

綜上所述，肺癌術(shù)后1周內(nèi)為VTE的發(fā)病高峰期，使用低分子肝素預(yù)防性抗凝治療可以降低VTE發(fā)病率并且是安全的。肺癌術(shù)后1個(gè)月內(nèi)患者仍可能處于繼發(fā)性纖溶活性增強(qiáng)狀態(tài)，仍有發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)，是否應(yīng)該繼續(xù)接受預(yù)防性抗凝治療亟待下一步探索。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Lyman G H，Culakova E，Poniewierski M S，et al.Morbidity， mortality and costs associated with venous thromboembolism in hospitalized patients with cancer. Thromb Res， 2018， 164 Suppl 1：S112-S118.

[2] Li Y P，Shen L，Huang W，et al.Prevalence and risk factors of acute pulmonary embolism in patients with lung cancer surgery. Semin Thromb Hemost， 2018， 44（4）： 334-340.

[3] 宋春鳳，李輝，田博，等.胸外科術(shù)后靜脈血栓栓塞癥發(fā)生情況的單中心前瞻性隊(duì)列研究. 中華外科雜志， 2018， 56（4）： p. 284-288.

[4] 徐慧，廖虎，車(chē)國(guó)衛(wèi)，等.肺癌患者圍手術(shù)期預(yù)防性抗凝的臨床價(jià)值分析. 中國(guó)肺癌雜志， 2018， 21（10）：767-772.

[5] Macbeth F，Noble S，Evans J，et al.Randomized phase Ⅲ trial of standard therapy plus low molecular weight heparin in patients with lung cancer： FRAGMATIC trial. J Clin Oncol， 2016， 34（5）：488-494.

[6] Agzarian J，Hanna W C，Schneider L，et al.Postdischarge venous thromboembolic complications following pulmonary oncologic resection： an underdetected problem. J Thorac Cardiovasc Surg， 2016， 151（4）： 992-999.

[7] Merkow R P，Bilimoria K Y，McCarter M D，et al.Post-discharge venous thromboembolism after cancer surgery： extending the case for extended prophylaxis. Ann Surg， 2011， 254（1）： 131-137.

[8] Christensen T D，Vad H，Pedersen S，et al.Coagulation profile in patients undergoing video-assisted thoracoscopic lobectomy： a randomized， controlled trial. PLoS One， 2017， 12（2）： e0171809.

[9] Zhang Z，Lei J，Shao X，et al.Trends in hospitalization and in-hospital mortality from VTE， 2007 to 2016， in China. Chest， 2019， 155（2）： 342-353.

[10] Raja S，Idrees J J，Blackstone E H，et al.Routine venous thromboembolism screening after pneumonectomy： the more you look， the more you see. J Thorac Cardiovasc Surg， 2016， 152（2）： ?524-532.e2.

[11] Gillet J L，Perrin M R.Allaert F A.Short-term and mid-term outcome of isolated symptomatic muscular calf vein thrombosis. J Vasc Surg， 2007， 46（3）： 513-519.

[12] Selby R. “TEG talk”： expanding clinical roles for thromboelastography and rotational thromboelastometry. Hematology Am Soc Hematol Educ Program， 2020， 2020（1）： 67-75.

[13] Wu Z Q，Li K X，Zhu Q，et al.Application value of D-dimer testing and Caprini risk assessment model （RAM） to predict venous thromboembolism （VTE） in Chinese non-oncological urological inpatients： a retrospective study from a tertiary hospital. Transl Androl Urol， 2020， 9（5）： 1904-1911.

[14] van Maanen R，Kingma A E C，Oudega R，et al.Real-life impact of clinical prediction rules for venous thromboembolism in primary care： a cross-sectional cohort study. BMJ Open， 2020， 10（12）： e039913.

[15] Wan B，F(xiàn)u H Y，Yin J T，et al.Low-molecular-weight heparin and intermittent pneumatic compression for thromboprophylaxis in critical patients. Exp Ther Med， 2015， 10（6）： 2331-2336.

[16] Kakkos S K，Caprini J A，Geroulakos G，et al.Combined intermittent pneumatic leg compression and pharmacological prophylaxis for prevention of venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev， 2016， 9（9）： CD005258.

[17] 李輝，姜格寧.中國(guó)胸外科靜脈血栓栓塞癥研究協(xié)作組.胸部惡性腫瘤圍術(shù)期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2018版）. 中國(guó)肺癌雜志， 2018， 21（10）： 739-752.

（收稿日期：2021-09-06）

（本文編輯：洪悅民）