馮鈺玲，吳興強(qiáng)，張?zhí)鞇?，李春平，?智，李 睿*

(1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科，四川 南充 637007；2.成都市第五人民醫(yī)院放射科，四川 成都 611130)

心肌淀粉樣變性(cardiac amyloidosis， CA)指以不溶性纖維原蛋白沉積于心肌細(xì)胞外間隙為特征的心肌疾病，臨床最常見類型為輕鏈型淀粉樣變性(light-chain amyloidosis， AL)及甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(transthyretin-related amyloidosis， ATTR)。早期診斷CA、評(píng)估其嚴(yán)重程度并對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，對(duì)于擬定治療方案、改善預(yù)后十分重要?；谛呐KMR(cardiac MR， CMR)延遲釓強(qiáng)化(late gadolinium enhancement， LGE)技術(shù)不僅能準(zhǔn)確評(píng)估淀粉樣變物質(zhì)在心肌內(nèi)的沉積范圍及程度，且對(duì)CA患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估具有重要作用；但目前相關(guān)研究多為小樣本、單中心臨床研究，未能充分評(píng)估不同LGE類型與CA患者死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。本研究采用Meta分析方法觀察CMR-LGE評(píng)估CA患者預(yù)后的價(jià)值，以期為臨床治療CA和評(píng)估患者預(yù)后提供影像學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索自建庫(kù)至2020年10月PubMed、EMbase數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)及萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)，英文檢索式為(“prognosis”O(jiān)R“outcome”)AND(“cardiac amyloidosis”O(jiān)R“systemic amyloidosis”)AND(“delayed gadolinium enhancement”O(jiān)R“delayed enhancement”O(jiān)R“l(fā)ate gadolinium enhancement”O(jiān)R“LGE”O(jiān)R“magnetic resonance imaging”O(jiān)R“MRI”O(jiān)R“CMR”)AND“cohort studies”，中文檢索式為(“預(yù)后”或“結(jié)果”)和(“心臟淀粉樣變”或“系統(tǒng)性淀粉樣變”)和(“延遲強(qiáng)化”或“晚期強(qiáng)化”或“磁共振成像”或“MRI”或“CMR”)和“隊(duì)列研究”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究目的是利用LGE評(píng)估CA患者預(yù)后；②CA診斷標(biāo)準(zhǔn)包括相關(guān)臨床表現(xiàn)或體征，并經(jīng)活檢、基因檢測(cè)結(jié)果支持或經(jīng)影像學(xué)檢查診斷；③測(cè)量指標(biāo)明確，可提供LGE陽(yáng)性患者死亡風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio， HR)等參數(shù)；④研究主要終點(diǎn)為全因死亡；⑤文獻(xiàn)類型為隊(duì)列研究，語(yǔ)言為中、英文。排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)估 由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，如遇分歧則經(jīng)協(xié)商達(dá)成一致。提取內(nèi)容主要包括：①文獻(xiàn)基本信息，包括作者名和國(guó)籍、發(fā)表年份、研究設(shè)計(jì)、病例數(shù)、患者平均年齡、LGE陽(yáng)性人數(shù)、LGE類型(透壁性，心內(nèi)膜下及局灶斑片型)或位置、CA類型(AL、ATTR及未分型)、隨訪時(shí)間及研究終點(diǎn)等；②相關(guān)參數(shù)，LGE陽(yáng)性患者的HR。

應(yīng)用Newcastle Ottawa Scale(NOS)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量，分別對(duì)以下3個(gè)維度共8個(gè)條目進(jìn)行評(píng)分：①文獻(xiàn)選擇，暴露組具有代表性(1分)、非暴露組具有代表性(1分)、暴露因素確定方法可靠(1分)、前瞻性研究(1分)；②可比性，基于設(shè)計(jì)或分析所得隊(duì)列具有可比性(2分)、研究對(duì)于結(jié)果評(píng)價(jià)充分(1分)；③結(jié)局，隨訪時(shí)間≥2年(1分)、隨訪資料完整(1分)；總分9分，得分越高，代表文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)越低，評(píng)分≤5分的文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)高[1]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用STATA 15.0軟件，以HR及其95%置信區(qū)間表示效應(yīng)值。行Q和I2檢驗(yàn)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)異質(zhì)性，I2<50%為差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，選用固定效應(yīng)模型；I2≥50%時(shí)認(rèn)為存在異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，以D-L法行Meta分析。采用敏感性分析評(píng)估結(jié)果的穩(wěn)定性；以Begg'試驗(yàn)和Egger's試驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及質(zhì)量評(píng)價(jià) 共檢出9 999篇相關(guān)文獻(xiàn)，按納入、排除標(biāo)準(zhǔn)最終獲得14篇[2-15]，均為英文文獻(xiàn)；其中包括1 490例患者，666例發(fā)生死亡事件。14篇中，9篇[3-5,8-11,14-15]研究對(duì)象為AL型CA，1篇[6]為ATTR型，1篇[7]同時(shí)包括AL型及ATTR型，另外3篇[2,12-13]未對(duì)CA進(jìn)行分型。文獻(xiàn)基本信息及質(zhì)量評(píng)分見表1，除1項(xiàng)研究[15]外，其余NOS評(píng)分均>5分，表明偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。

表1 納入14項(xiàng)以CMR-LGE評(píng)價(jià)CA患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的隊(duì)列研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)分

圖1 未明確LGE類型或位置心肌LGE陽(yáng)性CA患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的森林圖

圖2 不同類型LGE陽(yáng)性CA患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的森林圖

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 心肌LGE陽(yáng)性 4項(xiàng)研究[2,6,8,11]提供了校正后心肌LGE陽(yáng)性患者的HR值，但未明確LGE類型或位置。合并分析結(jié)果顯示，LGE陽(yáng)性患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增大，HR為1.46[95%CI(1.06,2.02),P=0.02；I2=52.00%]，且無(wú)顯著異質(zhì)性(P=0.10)，見圖1。敏感性分析結(jié)果表明，任意一項(xiàng)研究對(duì)整體結(jié)果的影響均不明顯。Begg'試驗(yàn)(P=1.00)和Egger's試驗(yàn)(P=0.62)結(jié)果顯示無(wú)顯著發(fā)表偏倚。

2.2.2 不同類型LGE 6項(xiàng)研究[4-5,7,10,12,15]分析透壁性LGE患者HR值，除1項(xiàng)[15]外，其余HR值均經(jīng)校正。合并分析結(jié)果顯示，透壁性LGE患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增大，HR為2.36[95%CI(1.79,3.12),P<0.01；I2=35.10%]，無(wú)顯著異質(zhì)性(P=0.17)。2項(xiàng)研究[8,13]提供了心內(nèi)膜下LGE患者的HR值，合并后心內(nèi)膜下LGE患者死亡風(fēng)險(xiǎn)亦增大，HR為3.83[95%CI(2.12,6.91),P<0.01；I2=0.0%]，無(wú)顯著異質(zhì)性(P=0.41)；其中WAN等[8]報(bào)告的HR未經(jīng)校正。2項(xiàng)研究[5,15]報(bào)告了局灶斑片型LGE患者的HR，均未校正。合并分析后死亡風(fēng)險(xiǎn)未見增大，HR為0.65[95%CI(0.41,1.05),P=0.08；I2=0.0%]。見圖2。

圖3 左心室及右心室心肌LGE陽(yáng)性CA患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的森林圖

圖4 不同淀粉樣變類型與死亡風(fēng)險(xiǎn)的森林圖

2.2.3 左心室及右心室 2項(xiàng)研究[3,9]分析左心室心肌LGE陽(yáng)性患者的HR，均經(jīng)校正。左心室LGE陽(yáng)性患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增大，HR為2.82[95%CI(1.33,5.98),P=0.01；I2=6.90%]，未見顯著異質(zhì)性(P=0.30)。3項(xiàng)研究[3,9,14]評(píng)估了校正后的右心室LGE陽(yáng)性患者的HR。右心室LGE陽(yáng)性患者死亡風(fēng)險(xiǎn)亦增大，HR為1.94[95%CI(1.12,3.35),P=0.02；I2=13.80%]，無(wú)顯著異質(zhì)性(P=0.31)。見圖3。

2.2.4 不同類型CA患者LGE與死亡風(fēng)險(xiǎn) 9項(xiàng)研究[3-5,8-11,14-15]對(duì)象均包括AL型，除1項(xiàng)研究[15]外，其余HR均經(jīng)校正。合并分析后，AL型中LGE陽(yáng)性患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增大，HR為1.94[95%CI(1.53,2.46),P<0.01；I2=25.40%)，無(wú)顯著異質(zhì)性(P=0.22)，見圖4。

3 討論

本研究采用Meta分析評(píng)估LGE與CA患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，結(jié)果顯示CMR-LGE陽(yáng)性是CA患者預(yù)后不良的重要因素，提示利用LGE對(duì)CA患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層并給予積極的醫(yī)療管理具有重要臨床價(jià)值。

本研究發(fā)現(xiàn)心肌LGE陽(yáng)性是影響CA患者預(yù)后的重要因素，且LGE類型與患者死亡高度相關(guān)。作為CA最常見的LGE類型之一，透壁性LGE患者死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增大，與既往研究[4,5,7,10]結(jié)果相符，可能與透壁性LGE陽(yáng)性提示心肌全層受累有關(guān)；心內(nèi)膜下LGE亦是患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，或與納入病例以AL型為主相關(guān)：AL型常表現(xiàn)為心內(nèi)膜下LGE陽(yáng)性，預(yù)后往往較差。本研究納入的2項(xiàng)研究[5,15]提示局灶斑片型LGE陽(yáng)性患者死亡風(fēng)險(xiǎn)未見增加，原因可能在于淀粉樣變物質(zhì)沉積范圍局限、心肌受累程度較輕。既往研究[3,9]多集中于評(píng)價(jià)左心室心肌LGE預(yù)測(cè)CA患者預(yù)后的價(jià)值，而本研究結(jié)果顯示右心室心肌LGE陽(yáng)性同樣為CA患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

本研究的局限性：①以全因死亡為終點(diǎn)，未進(jìn)一步觀察其他終點(diǎn)事件，包括心衰及心臟移植的風(fēng)險(xiǎn)；②采集CMR-LGE時(shí)，因部分患者心肌信號(hào)無(wú)法歸零，致其診斷效能受限，需要更加準(zhǔn)確及敏感的技術(shù)以評(píng)估預(yù)后[16]；③部分研究的HR未經(jīng)校正；④納入文獻(xiàn)所含CA及LGE類型不均衡，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚。

綜上，CMR-LGE陽(yáng)性與CA患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)；透壁性和心內(nèi)膜下LGE陽(yáng)性可作為CA患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。