董玉梅，郭麗云，祁月瀟，宋海俠，蔡雅琴，魏世鴻

紫龍金片聯(lián)合鉑類治療肺癌的有效性和安全性的Meta分析

董玉梅，郭麗云，祁月瀟，宋海俠，蔡雅琴，魏世鴻*

甘肅省腫瘤醫(yī)院 放療科二病區(qū)，甘肅 蘭州 730050

根據(jù)現(xiàn)有臨床資料系統(tǒng)評價紫龍金片輔助鉑類為基礎的化療方案治療肺癌的療效和安全性。計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方醫(yī)學網(wǎng)（Wanfang）、中國臨床試驗注冊中心、PubMed、Cochrane Library、EmBase等數(shù)據(jù)庫，檢索時限從建庫起至2021年5月，根據(jù)預先制定的納排標準，納入所有紫龍金片聯(lián)合鉑類為基礎的化療方案治療肺癌的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），由2名研究人員獨立篩選文獻、提取數(shù)據(jù)，并參照Cochrane Reviewers 5.1手冊對文獻進行方法學質(zhì)量評價，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，并對發(fā)表偏倚進行檢驗。最終納入14篇文獻，1026例肺癌患者，其中試驗組513例，對照組513例。Meta分析結果顯示，紫龍金片聯(lián)合雙藥化療能提高腫瘤的客觀緩解率 [RR＝1.55，95% CI (1.29，1.87)，＜0.000 01]、疾病控制率 [RR＝1.20，95% CI (1.12，1.29)，＜0.000 01] 及生存質(zhì)量[RR＝1.87，95% CI (1.52，2.30)，＜0.000 01]；減輕對白細胞、血紅蛋白及血小板的抑制[RR＝0.66，95% CI (0.58，0.76)，＜0.000 01；RR＝0.62，95% CI (0.53，0.72)，＜0.000 01；RR＝0.57，95% CI (0.46，0.71)，＜0.000 01]。但對肝功能、腎功能無明顯改善[RR＝0.69，95% CI (0.40，1.19)，＝0.18；RR＝0.46，95% CI (0.20，1.08)，＝0.07]。紫龍金片聯(lián)合鉑類化療藥物治療肺癌，可以提高近期療效，改善生活質(zhì)量，減少部分不良反應的發(fā)生，紫龍金片聯(lián)合鉑類在肺癌的治療中是可選方案。但是受納入研究的樣本量、質(zhì)量及發(fā)表性偏倚等諸多因素影響，致使該研究的結果證據(jù)質(zhì)量較低，故在運用該結論時需謹慎。

紫龍金片；肺癌；化療；有效性；安全性；Meta分析

肺癌是呼吸系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，也是全球發(fā)病率和死亡率名列前茅的惡性腫瘤之一，盡管2020年全球癌癥統(tǒng)計，肺癌的發(fā)病率退居第2位，但其死亡率仍然位居首位[1]，其給患者和社會帶來的經(jīng)濟負擔也是巨大的，在我國也面臨著同樣的窘境。根據(jù)國家癌癥登記處的最新數(shù)據(jù)，肺癌仍然是中國發(fā)病率和死亡率最高的癌癥[2]。而年齡標化發(fā)病率城市高于農(nóng)村（191.6/10萬179.2/10萬），年齡標化死亡率農(nóng)村高于城市（110.3/10萬102.5/10萬）[2-3]。肺癌的傳統(tǒng)治療包括手術、化療及放療等，近10年來，隨著分子靶向治療[4-6]及免疫治療[7-9]在臨床上取得了巨大的成功，改變了肺癌的治療模式，但化療在肺癌的治療中仍然占有非常重要的地位。隨著我國社會人口的老齡化，近年來，我國惡性腫瘤發(fā)病率持續(xù)上升，但年齡標化發(fā)病率似乎趨于平穩(wěn)，說明人口老齡化是我國癌癥發(fā)病率上升的主要原因之一。最新的癌癥統(tǒng)計報告顯示，中國癌癥的發(fā)病率與年齡密切相關[2-3]。臨床上大多數(shù)肺癌患者就診時已是中晚期，失去手術治療機會；而一部分患者由于沒有基因突變或不能接受免疫治療，化療仍然是肺癌治療的首選。肺癌化療的方案仍然以順鉑或卡鉑聯(lián)合依托泊苷、紫杉醇、多西他賽、白蛋白紫杉醇、培美曲賽、吉西他濱及伊立替康等藥物為主，鉑類在肺癌治療中的地位不可撼動。但是中晚期肺癌由于疾病本身出現(xiàn)的癥狀及化療藥物導致的嚴重不良反應使患者的依存性及耐受性降低，甚至放棄治療。大量的臨床研究表明，中醫(yī)藥聯(lián)合化療在增強抗腫瘤療效的同時可增強機體的免疫功能[10]。紫龍金片是由黃芪、當歸、白英、龍葵、丹參、半枝蓮、蛇莓、郁金等多種中藥組成的復方藥物[11]，近年來，多項研究表明紫龍金片具有抗腫瘤、提高腫瘤患者生活質(zhì)量、減輕化療不良反應等作用[12]。但紫龍金片輔助鉑類為主的化療，其有效性和安全性方面的研究較少，因此本研究采用Meta分析，旨在評價紫龍金片聯(lián)合鉑類為基礎的化療在肺癌治療中的有效性及安全性，以期為紫龍金片的臨床應用提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的關于紫龍金片聯(lián)合鉑類治療肺癌的相關隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），不限是否使用盲法。

1.1.2 研究對象 納入研究的受試者均為病理（組織學或細胞學）診斷明確的肺癌患者，病理類型、分期、年齡、性別、種族、國籍均不限。

1.1.3 干預措施 紫龍金片聯(lián)合鉑類化療組為試驗組，鉑類化療聯(lián)合與不聯(lián)合安慰劑組為對照組。

1.1.4 觀察指標 包括客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、卡氏活動狀況（Karnofsky performance status，KPS）評分、不良反應及細胞免疫功能。（1）有效率：根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）實體瘤療效評定標準[13]判定為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（stabilization of disease，SD）和疾病進展（progression of disease，PD）；其中，ORR＝(CR例數(shù)＋PR例數(shù))/總例數(shù)；DCR＝(CR例數(shù)＋PR例數(shù)＋SD例數(shù))/總例數(shù)。（2）患者生活質(zhì)量狀態(tài)：參考KPS評分[14]，療程結束后較治療前評分增加大于10分者為提高，減少大于或等于10分者為降低，增加或減少不及10分者為穩(wěn)定。生存質(zhì)量改善率＝治療后KPS評分增加＞10分的例數(shù)/總例數(shù)。（3）安全性指標：根據(jù)不良事件通用術語標準CTCAE 4.0[15]進行評估，包括骨髓抑制（白細胞、血紅蛋白、血小板）、肝功能及腎功能。其中療效是主要觀察指標。

1.2 排除標準

以下情況之一的即可排除：研究類型沒有明確交代；無法從文獻中提取出有效的結局指標；重復文獻；無法獲取全文；樣本量太??；觀察組除在對照組的基礎上口服紫龍金片外，還聯(lián)合使用了其他藥物治療；對照組除采用常見化療方法還聯(lián)合其他治療（如同步放化療、聯(lián)合免疫治療、聯(lián)合靶向治療、聯(lián)合中藥等治療方法）。

1.3 檢索策略

計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方醫(yī)學網(wǎng)、中國臨床試驗注冊中心；外文數(shù)據(jù)庫：PubMed、Cochrane Library、EmBase。各數(shù)據(jù)庫檢索事件均從建庫至2021年5月。中文檢索詞包括“紫龍金”“腫瘤”“癌癥”“隨機對照”“隨機對照試驗”等；英文檢索詞為“zilongjin”“neoplasm”“tumors”“RCT”。均采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索。

1.4 資料提取

由2名研究員根據(jù)預先制定的納入和排除標準獨立篩選文獻，對納入的文獻使用Excel表格進行資料提取、質(zhì)量評價并交叉核對，如有分歧，通過討論或請第3位研究者進行裁決。通過NoteExpress軟件剔除重復文獻，接下來通過閱讀題名和摘要進行初篩，排除明顯不符合納入標準的文獻后，對可能符合納入標準的文獻進一步閱讀全文進行篩選；使用Excel表格進行資料提取，具體提取內(nèi)容主要包括文獻作者、發(fā)表年份、腫瘤類型、試驗方法、治療組及對照組的例數(shù)、干預措施、治療周期及結局指標等。

1.5 質(zhì)量評價

文獻質(zhì)量評價通過RevMan 5.3軟件中Cochrane Handbook for Systematic Review of Interventions 5.3對RCT的7條偏倚風險評價工具進行評價，評價指標包括：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③采用盲法（針對研究者和受試者）；④采用盲法（針對結果的評價者）；⑤結果數(shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報道研究結果；⑦其他偏倚來源。針對每一項研究結果，對上述7項指標進行“高風險”“低風險”和“不清楚”的判斷。

1.6 統(tǒng)計學分析

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。二分類數(shù)據(jù)指標的效應值采用相對危險度（relative risk，RR）來表示；連續(xù)型變量的效應指標，若所有研究的結局測量值是基于同樣的度量單位得到的則用均數(shù)差（mean difference，MD），若所有研究都評估了同樣的結局但按不同的方法進行測量時用標準化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）。2種結局指標的合成結果均以效應值及其95%可信區(qū)間（confidenceinterval，CI）表示。采用檢驗和值分析各研究間的異質(zhì)性，并用2來表示異質(zhì)性的大小：若≥0.1，2≤50%時，則表示納入各研究之間無異質(zhì)性，采用固定效應模型分析；若＜0.1，2＞50%，則表示存在異質(zhì)性；若存在異質(zhì)性，首先需分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，先去除異質(zhì)性研究，再進行敏感性分析。若未找出臨床和方法學異質(zhì)性，可進行合并，采用隨機效應模型進行分析。

2 結果

2.1 文獻檢索

初步檢索出43篇相關文獻。按照納入、排除標準，通過閱讀文獻題名、摘要、全文，排除重復研究、細胞及動物實驗、綜述及研究內(nèi)容不吻合的文獻等，最后納入符合標準的RCTs 14篇，全部為中文文獻，見圖1。納入研究的基本信息見表1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評價結果

在納入的14項研究中，2項研究采用了隨機雙盲法[19,23]，是高質(zhì)量研究；1項研究采用了隨機數(shù)字表法[22]；1項研究采用了簡單隨機法[16]；其余研究只提到了隨機，未報告具體隨機方法[11,17-18,20-21,24-28]；14項研究的結局指標均完整[11,16-28]。納入研究的偏倚風險評估情況見圖2、3。

2.3 Meta分析

2.3.1 ORR 11項研究（791例患者）報道了ORR[11,16-17,19-23,25,27-28]，首先經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，2＝54%＜50%，且檢驗的＝0.02＜0.1，提示選擇的研究之間的異質(zhì)性具有統(tǒng)計學意義，需要查找異質(zhì)性原因。對11篇文獻進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)丁勇敏等[16]的研究對異質(zhì)性影響較大，去掉該研究之后再次進行異質(zhì)性檢驗，結果顯示余下的10篇文獻不存異質(zhì)性（2＝0＜50%，＝0.74＞0.1）；排除之后，用固定效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者ORR明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR＝1.55，95% CI (1.29，1.87)，＝4.73，＜0.000 01]。ORR森林圖見圖4。

2.3.2 DCR 11項研究（791例患者）報道了DCR[11,16-17,19-23,25,27-28]，首先經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，2＝47%，且檢驗的＝0.04＜0.1，提示本次研究選擇的文獻之間具有異質(zhì)性，需要查找異質(zhì)性原因。對11篇文獻進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)丁勇敏等[16]的研究對異質(zhì)性影響較大，去掉該研究之后再次進行異質(zhì)性檢驗，結果顯示余下的10篇文獻不存異質(zhì)性（2＝29%＜50%，＝0.18＞0.1），用固定效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者DCR明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR＝1.20，95% CI (1.12，1.29)，＝5.01，＜0.000 01]。DCR森林圖見圖5。

圖1 文獻檢索流程

表1 納入研究基本信息

Table 1 Basic information of included research

納入研究第一作者及年份腫瘤類型試驗方法n/例干預措施干預周期結局指標試驗組對照組試驗組對照組 陳春榮2011[11]NSCLC隨機2523紫龍金片＋多西他賽＋順鉑多西他賽＋順鉑2（1）（2）（3）（4）（5）（8）（9）（10） 丁勇敏2013[16]SCLC簡單隨機法2022紫龍金片＋伊立替康＋卡鉑伊立替康＋卡鉑2（1）（2）（3）（8）（9） 李廣生2015[17]NSCLC隨機3939紫龍金片＋多西他賽＋奈達鉑多西他賽＋奈達鉑2（1）（3）（4）（5）（6）（7）（8）（13）（14）（15） 李鶴飛2015[18]NSCLC隨機4040紫龍金片＋吉西他濱＋順鉑吉西他濱＋順鉑2（2）（3）（4）（5）（8）（11） 馬惠文2017[19]NSCLC隨機雙盲法3939紫龍金片＋吉西他濱＋順鉑安慰劑＋吉西他濱＋順鉑2（1）（2）（3）（4）（5）（6）（7）（8）（9）（11）（12)（13）（14）（15） 尚瑞國2016[20]NSCLC隨機3030紫龍金片＋多西他賽＋順鉑多西他賽＋順鉑4（1）（3）（5）（8） 申婷2017[21]NSCLC隨機4343紫龍金片＋紫杉醇＋順鉑紫杉醇＋順鉑4（1）（3）（4）（5）（8） 孫彩萍2015[22]NSCLC隨機數(shù)表法6464紫龍金片＋紫杉醇＋奈達鉑紫杉醇＋奈達鉑2（1）（2）（13）（14）（15） 汪江2008[23]NSCLC隨機雙盲法3231紫龍金片＋長春新堿＋順鉑（或長春地辛＋絲裂霉素＋順鉑）安慰劑＋長春新堿＋順鉑（或長春地辛＋絲裂霉素＋順鉑）2（1）（2）（3）（4）（5）（6）（7）（8）（9）（10）（11）（12)（13）（14）（15） 吳鴻彬2006[24]NSCLC隨機3030紫龍金片＋長春地辛＋絲裂霉素＋順鉑長春地辛＋絲裂霉素＋順鉑—（2）（8）（9）（10）（11） 吳敏信2019[25]NSCLC隨機2525紫龍金片＋吉西他濱＋順鉑吉西他濱＋順鉑2（1）（5）（8）（9）（13） 楊小純2017[26]NSCLC隨機2627紫龍金片＋紫杉醇＋卡鉑紫杉醇＋卡鉑—（2）（3）（4）（8） 易輝煌2014[27]NSCLC隨機6060紫龍金片＋多西他賽＋順鉑多西他賽＋順鉑2（1）（3）（4）（5）（6）（8）（11） 于法明2018[28]NSCLC隨機4040紫龍金片＋吉西他濱＋順鉑吉西他濱＋順鉑1（1）（2）（3）（4）（5）（8）（9）

SCLC-小細胞肺癌 NSCLC-非小細胞肺癌 （1）有效率 （2）生活質(zhì)量評分 （3）白細胞毒性 （4）血紅蛋白毒性 （5）血小板毒性 （6）肝功能 （7）腎功能 （8）惡心嘔吐（9）腹瀉 （10）便秘 （11）脫發(fā) （12）心律失常 （13）CD4 （14）CD8 （15）CD4/CD8

SCLC-small cell lung cancer NSCLC-non-small cell lung cancer （1）effective rate （2）quality of life score （3）leukotoxicity （4）hemoglobin toxicity （5）platelet toxicity （6）liver function （7）renal function （8）nausea and vomiting （9）diarrhea （10）constipation （11）alopecia （12）arrhythmia （13）CD4 （14）CD8 （15）CD4/CD8

圖2 納入研究偏倚風險

圖3 納入研究個體風險偏倚

圖4 紫龍金片聯(lián)合鉑類治療肺癌的ORR森林圖

2.3.3 生活質(zhì)量改善率 9項研究（572例）報道了KPS評分[11,16,18-19,22-24,26,28]，對試驗組和對照組治療前后KPS評分改善的患者做Meta分析，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，2＝60%，且檢驗的＝0.01，提示各研究之間具有異質(zhì)性，需要查找異質(zhì)性原因。對9篇文獻進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)吳鴻彬等[24]的研究對異質(zhì)性影響較大，去除該研究之后再次進行異質(zhì)性檢驗，結果顯示余下的8篇文獻不存在異質(zhì)性（2＝29%＜50%，＝0.20＞0.1），排除之后，用固定效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者生活質(zhì)量評分明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR＝1.87，95% CI (1.52，2.3)，＝5.89，＜0.000 01]，生活質(zhì)量改善率森林圖見圖6。

圖5 紫龍金片聯(lián)合鉑類治療肺癌的DCR森林圖

2.3.4 安全性指標 11項研究（557例）報道了白細胞數(shù)指標[11,16-21,23,26-28]，對試驗組和對照組白細胞計數(shù)做Meta分析，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，2＝68%，且檢驗的＝0.005，提示各研究之間具有異質(zhì)性。對11篇文獻進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)汪江等[23]、易輝煌等[27]和陳春榮等[11]的研究對異質(zhì)性影響較大，去除這3項研究之后再次進行異質(zhì)性檢驗，結果顯示余下的8篇文獻不存異質(zhì)性（2＝37%＜50%，＝0.13＞0.1），用固定效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者白細胞數(shù)明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR＝0.68，95% CI (0.59，0.79)，＝5.27，＜0.000 01]。見圖7。

9項研究（686例）報道了血紅蛋白指標[11,17-19,21,23,26-28]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，2＝26%＜50%，且檢驗的＝0.22＞0.1，提示各研究之間沒有異質(zhì)性，Meta分析結果顯示，試驗組患者血紅蛋白明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR＝0.62，95% CI (0.53，0.72)，＝5.98，＜0.000 01]。見圖7。

10項研究（743例）報道了血小板指標[11,17-21,23,25,27-28]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，2＝17%＜50%，且檢驗的＝0.29＞0.1，提示各研究之間沒有異質(zhì)性，Meta分析結果顯示，試驗組患者血小板明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR＝0.57，95% CI (0.46，0.71)，＝4.95，＜0.000 01]。見圖7。

4項研究（339例）報到了肝功能指標[17,19,23,27]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，2＝0＜50%，且檢驗的＝1.0＞0.1，提示各研究之間沒有異質(zhì)性，Meta分析結果顯示，試驗組患者肝功能與對照組之間差異無統(tǒng)計學意義[RR＝0.69，95% CI (0.40，1.19)，＝1.34，＝0.18]。見圖7。

圖6 紫龍金片聯(lián)合鉑類治療肺癌的生活質(zhì)量改善率森林圖

圖7 紫龍金片聯(lián)合鉑類治療肺癌安全性指標Meta森林圖

3項研究（219例）報道了腎功能指標[17,19,23]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，2＝17%＜50%，且檢驗的＝0.84＞0.1，提示各研究之間沒有異質(zhì)性，Meta分析結果顯示，試驗組患者腎功能與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義[RR＝0.46，95% CI (0.20，1.08)，＝1.79，＜0.07]。見圖7。

2.3.5 ORR亞組分析 對ORR進行亞組分析，完成2個周期治療的9項研究（645例）[11,16-17,19,22-23,25,27-28]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗及敏感性分析后，2＝0＜50%，且檢驗的＝0.69＞0.1，提示各研究之間沒有異質(zhì)性，Meta分析結果顯示，2周期治療后，試驗組患者ORR與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義[RR＝1.60，95% CI (1.30，1.96)，＝4.45，＜0.000 01]；完成4個周期治療的2項研究（146例）[20-21]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗及敏感性分析后，2＝0＜50%，且檢驗的＝0.36＞0.1，提示2研究之間沒有異質(zhì)性，Meta分析結果顯示，4周期治療后，試驗組患者ORR與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義[RR＝1.40，95% CI (0.94，2.08)，＝1.66，＝0.1]。見圖8。

圖8 ORR亞組分析的森林圖

2.3.6 DCR亞組分析 對DCR進一步進行亞組分析，完成2個周期治療的9項研究（645例）[11,16-17,19,22-23,25,27-28]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗及敏感性分析后，2＝31%＜50%，且檢驗的＝0.18＞0.1，提示各研究之間沒有異質(zhì)性，Meta分析結果顯示，2周期治療后，試驗組患者DCR與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義[RR＝1.20，95% CI (1.11，1.30)，＝4.51，＜0.000 01]；完成4個周期治療的2項研究（146例）[20-21]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗分析后，2＝57%＞50%，且檢驗的＝0.18＞0.1，提示各研究之間存在輕度異質(zhì)性，但可以接受，Meta分析結果顯示，4周期治療后，試驗組患者DCR與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義[RR＝1.21，95% CI (1.02，1.44)，＝2.17，＝0.03]。見圖9。

2.4 偏倚分析

選取ORR、DCR為指標繪制漏斗圖，觀察納入的研究是否存在發(fā)表偏倚。若漏斗圖對稱，則認為偏倚較??；若不對稱，則可能存在發(fā)表偏倚[29]。結果顯示ORR的漏斗圖基本對稱，提示納入的研究存在發(fā)表偏倚的可能性較?。籇CR的漏斗圖中顯示不對稱，提示納入的研究存在一定的發(fā)表偏倚，結果見圖10。進一步亞組分析顯示，ORR、DCR的漏斗圖，在4周期組存在明顯的不對稱，提示納入的研究存在一定的發(fā)表偏倚，結果見圖11。

圖9 DCR亞組分析的Meta森林圖

圖10 ORR (A) 和DCR (B) 的漏斗圖

圖11 ORR (A) 和DCR (B) 亞組分析的漏斗圖

3 討論

肺癌目前仍然是全球死亡率第一的惡性腫瘤[1]，在中國，肺癌的發(fā)病率和死亡率仍位居首位[2]。癌癥治療帶來的經(jīng)濟負擔是不言而喻的。肺癌是男性最常見的癌癥，而女性最常見的是乳腺癌[2]。由于我國東、中、西部地區(qū)在自然生態(tài)環(huán)境、經(jīng)濟水平、公共服務、生活方式和疾病危險因素等方面存在較大差異，惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率存在區(qū)域性差異。最新的研究表明，惡性腫瘤的發(fā)病率隨著我國東部地區(qū)向西部地區(qū)的轉移而由高到低下降，但不同地區(qū)的年齡標準化發(fā)病率相似，惡性腫瘤的死亡率也隨著從東部遷移到西部地區(qū)，調(diào)整人口結構后，中部地區(qū)死亡率高于東部和西部地區(qū)[2]。肺癌的治療包括手術切除、放療、化療、分子靶向治療以及免疫治療等。近10年來，隨著肺癌治療模式的改變[4-9]，肺癌的5年生存率有所提高。2021年美國臨床腫瘤學會公布了PACIFIC研究的結果，證實在III期不可切除非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）同步放化療后度伐利尤單抗維持治療組42.9%的患者總生存超過了5年，且1/3的患者5年仍處于無進展生存狀態(tài)[30]。盡管如此，化療仍然是肺癌治療的基本手段，化療可以與免疫治療、靶向治療聯(lián)合，而同步放化療更是不可手術切除的NSCLC和局限期小細胞肺癌的標準治療模式[31-33]。但是，研究表明，70%的肺癌患者初診時已是III期或IV期[34]。另外，隨著我國社會進入老齡化，0～40歲年齡腫瘤發(fā)病率相對較低，然后隨著年齡增長迅速升高，80～84歲達到高峰，之后略有下降[2-3]，增加了肺癌治療的難度及深度。對于不能接受局部治療，不能接受免疫或靶向治療的患者，化療成了唯一的選擇。盡管功能強大的止吐藥物、骨髓抑制后的升白細胞、升血小板藥物保證了化療的按時、足量進行，但是治療期間產(chǎn)生的嘔吐、便秘、腹瀉、乏力、納差等不良反應帶給患者深刻的傷害記憶，影響其后續(xù)對治療的耐受和依存性，甚至放棄治療。大量研究表明，中醫(yī)藥作為我國的國粹，在腫瘤治療方面存在著獨特的優(yōu)勢。臨床上常見的康萊特、華蟾素、鴉膽子油、紫龍金片等中醫(yī)藥在抗腫瘤的同時，可以減輕化療藥物帶來的不良反應[25,35]?；A研究表明，紫龍金片可通過激活細胞凋亡途徑，降低P-糖蛋白表達而拮抗腫瘤細胞的多藥耐藥性[36]。鉑類藥物為基礎的化療方案，是治療腫瘤的一線方案，肺癌治療中常用的鉑類主要是順鉑、卡鉑和奈達鉑；然而，常規(guī)鉑類化療常伴有不良反應，一般包括骨髓抑制、腎毒性、神經(jīng)毒性、胃腸道反應、過敏反應和血細胞減少（包括白細胞減少和中性粒細胞減少、血小板減少和貧血）[37-38]；同時，產(chǎn)生的耐藥性嚴重降低了其療效，限制了其臨床應用價值[36,39]，因此，迫切需要開發(fā)新的治療方案。在大量的臨床實踐中，中成藥紫龍金片聯(lián)合化療可提高患者的近期療效和遠期療效，同時可改善生活質(zhì)量，減輕部分不良反應[12]。

中醫(yī)認為肺癌多是由于正氣內(nèi)虛、邪毒外侵引起來的，以痰濁內(nèi)聚，氣滯血瘀，蘊結于肺，以致肺失宣泄與肅降為基本病機。自古以來，我國的中醫(yī)典籍《素問·奇病論》《靈樞·邪氣臟腑病形》《素問·玉機真藏論》《難經(jīng)·論五臟積病》《景岳全書·虛損》等對肺癌的臨床癥狀及預后都有廣泛的研究，對肺癌的發(fā)病及治療具有重要的作用。紫龍金片是列入了國家醫(yī)保目錄的乙類處方中成藥，主要由黃芪、當歸、白英、龍葵、丹參、半枝蓮、蛇毒、郁金等組成；該方劑中黃芪為君藥，白英和龍葵為臣藥，郁金為佐藥，全方具有具有益氣養(yǎng)血、清熱解毒、理氣化瘀的功效[40]?；A研究表明紫龍金片通過調(diào)節(jié)細胞免疫功能、影響細胞周期、激活抑癌基因、抑制癌基因等途徑達到治療腫瘤的目的[26,41-42]。在臨床上，紫龍金片在肺癌、腸癌、胰腺癌、乳腺癌、胃癌[43]，鼻咽癌[44]等惡性腫瘤的治療中取得了良好的治療效果。

本研究入組的大部分研究集中在NSCLC[11,17-28]，而僅有1項研究[16]報道了小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），結果顯示無論肺癌的病理類型，紫龍金片聯(lián)合鉑類為基礎的化療方案均可改善患者的ORR，這與大部分文獻報道的結果一致[12,40]；但是，紫龍金片在鼻咽癌等其他的惡性腫瘤的臨床研究中，也取得了類似的結果[41,44]。而DCR是評價近期療效的另一種方式，在臨床治療中是評價療效的另一項重要指標，但在大多數(shù)薈萃類研究中并未采納該指標，因此，本研究從臨床實際工作的角度評價了DCR，薈萃結果顯示，紫龍金片聯(lián)合鉑類為基礎的化療可改善患者的DCR。而在生活質(zhì)量方面，同樣發(fā)現(xiàn)紫龍金片聯(lián)合鉑類化療在治療后KPS評分高于對照組；在血液學毒性和改善化療帶來的不良反應方面，紫龍金片聯(lián)合鉑類化療均優(yōu)于對照組。但僅有個別的研究報道了紫龍金片聯(lián)合鉑類化療的1年獲益率[20]或中位生存獲益率[25]；紫龍金片近期療效的獲益能否轉化為長期的生存獲益，仍然需要進一步設計嚴謹?shù)拇髽颖镜腞CT來支持。在用藥周期的亞組分析中，有9項研究[11,16-17,19,22-23,25,27-28]用藥達到了2周期，而僅2項研究[20,21]用藥達到了4周期；2組ORR 2周期差異具有統(tǒng)計學意義，而4周期沒有統(tǒng)計學意義；但是2組DCR在2周期和4周期差異均有統(tǒng)計學意義，因此，隨著用藥療程的延長，可能會改善患者的近期療效。

納入的研究中僅有1項是SCLC方面的，盡管得出了紫龍金片治療有效的結論，但可能存在發(fā)表偏倚的風險。此外，納入的研究均是小樣本的RCT研究，僅有2篇文獻采用了雙盲，盡管提高了結論的證據(jù)級別，但大部分文獻均是非盲法的RCT，總體來講，文獻的質(zhì)量水平不高，結論的可靠性有待進一步大樣本的RCT研究來加強其證據(jù)級別。再次，納入的14篇文獻均為中文文獻，該研究存在潛在的種族偏倚。另外，納入的研究采用了不同的化療方案，由于樣本量的限制，未進行進一步的亞組分析，可能對結果產(chǎn)生一定的影響。而在近期療效的亞組分析中，由于4周期治療的亞組研究僅有2項，可能存在一定的發(fā)表偏倚。

總之，紫龍金片聯(lián)合鉑類藥物治療肺癌，在提高近期療效的同時，可提高生活質(zhì)量，減輕化療毒副反應，對腫瘤患者和醫(yī)生來講，是一種可選的方案，臨床應用價值較高。但是受納入研究的樣本量、質(zhì)量及發(fā)表性偏倚等諸多因素的影響，致使該研究的證據(jù)質(zhì)量較低，故在運用該結論時需謹慎。后期仍需要開展多中心、大樣本、多地區(qū)的RCT研究來驗證該結論。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Efficiency and safety of Zilongjin Tablet combined with platinum-based chemotherapy in treatment of lung cancer: A Meta-analysis

DONG Yu-mei, GUO Li-yun, QI Yue-xiao, SONG Hai-xia, CAI Ya-qin, WEI Shi-hong

Second Ward, Department of Radiotherapy Gansu Provincial Cancer Hospital,Lanzhou 730050, China

The efficacy and safety of Zilongjin Tablets (紫龍金片) combined with platinum-based chemotherapy in the treatment of lung cancer were systematically evaluated according to the existing clinical data.Several electronic databases, including PubMed, Wanfang, EmBase, Cochrane Library, CNKI, Wanfang, CBM, Chinese Clinical Trial Registryand, and VIP were comprehensively searched from the construction of library to May 2021. According to the pre-established entry and exclusion criteria, all randomized controlled trials (RCTs) of Zilongjin Tablets combined with platinum-based chemotherapy in the treatment of lung cancer were included. Two researchers independently screened the literature, extracted the data, and evaluated the methodological quality of the literatures according to the Cochrane Reviewers 5.1 manual. Meta-analysis was finished and the publication bias was tested by RevMan 5.3 software.A total of 14 articles were finally included, and that included 1026 lung cancer patients, and the experimental group and the control group were 513 cases respectively. Meta-analysis results showed that Zilongjin Tablets combined with dual-drug chemotherapy could improve the objective response rate of tumors [RR = 1.55, 95% CI (1.29, 1.87),< 0.000 01], disease control rate [RR = 1.20, 95% CI (1.12, 1.29),< 0.000 01], and quality of life [RR = 1.87, 95% CI (1.52, 2.30),< 0.000 01]. It could reduce the inhibition of white blood cells, hemoglobin and platelets [RR = 0.66, 95% CI (0.58, 0.76),< 0.000 01; RR = 0.62, 95% CI (0.53, 0.72),<0.000 01; RR = 0.57, 95% CI (0.46, 0.71),<0.000 01], respectively. However, there were no significant improvement of liver and renal function [RR = 0.69, 95% CI (0.40, 1.19),= 0.18; RR = 0.46, 95% CI (0.20, 1.08),= 0.07], respectively.Based on the results of this study, Zilongjin Tablets combined with platinum chemotherapy drugs in the treatment of lung cancer can improve the short-term efficacy, improve the quality of life, and reduce the occurrence of some adverse reactions. Zilongjin Tablets is optional in the treatment of lung cancer. However, because of many factors such as the sample size, quality and publication bias of the included studies, the quality of the evidence for the results of the study is low, and caution should be exercised when you are going to apply this conclusion.

Zilongjin Tablets; lung cancer; chemotherapy; efficiency; safety; Meta-analysis

R285.64

A

0253 - 2670(2022)03 - 0806 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.03.021

2021-07-11

甘肅省衛(wèi)生行業(yè)科研計劃項目（GSWSKY-2015-35）；甘肅省衛(wèi)生行業(yè)科研計劃項目（GSWSKY-2019-82）；甘肅省蘭州市科技發(fā)展指導性計劃項目（2019-ZD-134）；甘肅省中醫(yī)藥管理局科研項目（GZK-2014-76）；甘肅省中醫(yī)藥管理局科研項目（GZKP-2021-20）

董玉梅，碩士研究生，主治醫(yī)師，主要從事胸部腫瘤（乳腺癌、肺癌、食管癌、胸腺瘤）的放射治療及綜合治療。

魏世鴻，主任醫(yī)師，主要從事胸部腫瘤的放射治療及綜合治療。E-mail: weishihong100@163.com

[責任編輯 潘明佳]