林敏華 呂金富 何勝蘭 趙守松 韋紅嬌 李 寧 肖國(guó)有 羅章偉*

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣西南寧市 530023；2 桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣西桂林市 541001；3 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣西南寧市 530021)

腫瘤骨轉(zhuǎn)移是晚期惡性腫瘤常見的并發(fā)癥，轉(zhuǎn)移瘤病灶的數(shù)目、骨代謝活躍程度以及病灶骨質(zhì)改變類型等均可反映患者病情及骨修復(fù)情況。單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(single-photon emission computed tomography, SPECT)/計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)(computer tomography， CT)全身骨+斷層融合顯像可顯示骨轉(zhuǎn)移病灶位置、大小、形態(tài)、數(shù)目、骨質(zhì)及其骨代謝情況。氯化鍶(89SrCl2)是鈣的類似物，具有親骨性，在治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移方面有特殊的優(yōu)勢(shì)[1-2]。評(píng)價(jià)89Sr治療骨轉(zhuǎn)移瘤效果的方法多種多樣，本文采用在89Sr治療前行SPECT/CT全身骨+斷層融合顯像，及治療后第6個(gè)月左右再次行SPECT/CT骨顯像檢查，分析比較SPECT/CT視野范圍內(nèi)各骨轉(zhuǎn)移瘤病灶在治療前后骨代謝及病灶骨質(zhì)類型的變化情況，從影像學(xué)角度評(píng)價(jià)89Sr治療骨轉(zhuǎn)移瘤的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年7月至2022年3月在廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診為惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移并行89Sr治療的161例患者進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)手術(shù)或穿刺活檢病理證實(shí)或通過(guò)國(guó)際診斷共識(shí)(患者有效信息包括臨床資料、X線、CT、MR、SPECT/CT、PET/CT)確診為骨轉(zhuǎn)移瘤；(2)89Sr治療前一周內(nèi)，血紅蛋白>90 g/L、白細(xì)胞>3.5×109/L、血小板>80×109/L；(3)89Sr治療前1個(gè)月內(nèi)及治療后第6個(gè)月左右行全身骨顯像(平面顯像)及SPECT/CT斷層融合顯像。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重骨髓功能障礙者；(2)嚴(yán)重腎功能損害者[血肌酐>180 μmol/L和(或)腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate, GFR)<30 mL/min]；(3)妊娠或哺乳期。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入47例患者。

1.2 方法

1.2.189Sr治療方法89SrCl2注射液由上海科興藥業(yè)公司提供(英國(guó)制造，商品名為Metastron)，其物理半衰期為50.5 d，在組織中平均射程為2.4 mm，最大射程為5 mm。通過(guò)緩慢靜脈注射的方式，劑量148 MBq(4.0 mCi)/次，治療后禁鈣1周，3～6個(gè)月后可重復(fù)治療。

1.2.2 SPECT/CT骨顯像檢查

1.2.2.1 設(shè)備與試劑 GE Discovery NM/CT 670pro型SPECT/CT儀購(gòu)自美國(guó)通用電氣(General Electric, GE)公司；亞甲基二膦酸鹽(methylene diphosphonate，MDP)凍干品由江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所提供，鉬-锝(99Mo-99mTc)發(fā)生器由原子高科股份有限公司提供；從99Mo-99mTc發(fā)生器淋洗獲得的高锝酸鹽(99mTcO4-)，標(biāo)記到MDP凍干品上從而獲得99mTc-MDP顯像劑；淋洗、標(biāo)記均嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行操作；99mTc-MDP顯像劑放射化學(xué)純度≥95%。

1.2.2.2 SPECT全身骨平面顯像 檢查前患者無(wú)需特殊準(zhǔn)備,靜脈注射骨顯像劑99mTc-MDP 740～1 110 MBq(20～30 mCi)，囑患者2 h內(nèi)飲水800～1 000 mL，注射顯像劑后2～4 h行常規(guī)全身骨平面顯像。配備低能高分辨平行孔準(zhǔn)直器，能峰140 keV，矩陣256×1 024，窗寬20%。檢查前囑患者排空膀胱、去除體表金屬掛件等。患者取仰臥位，雙手緊貼于身體兩側(cè)，前后探頭盡量貼近患者體表，自頭部開始出床掃描，床速15～20 cm/min，進(jìn)行全身完整掃描。

1.2.2.3 SPECT/CT斷層融合顯像 待常規(guī)全身骨平面顯像掃描完畢后，對(duì)骨代謝異?；蛑髟V疼痛部位進(jìn)行同機(jī)SPECT/CT斷層融合顯像，先行SPECT斷層掃描，兩個(gè)探頭圍繞患者各旋轉(zhuǎn)180°，共采集 360°，步進(jìn)6°/幀，采集時(shí)間15 s/幀，矩陣128×128。SPECT斷層掃描結(jié)束后保持體位不變，再行16排螺旋CT掃描，電壓120 kV，電流300 mA，掃描層厚5 mm，層間距0.625 mm，螺距1.375 ∶1。CT掃描結(jié)束后再進(jìn)一步用GE公司自配圖像后處理系統(tǒng)進(jìn)行圖像融合，CT重建骨窗層厚1.25 mm。

1.3 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 所有SPECT/CT圖像均進(jìn)行匿名處理，且由3位經(jīng)驗(yàn)豐富的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師獨(dú)立評(píng)估骨轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)目、位置和特征，以避免主觀偏見。當(dāng)意見不一致時(shí)通過(guò)協(xié)商得出最終結(jié)果。

每一個(gè)骨轉(zhuǎn)移灶行兩次骨掃描以觀察代謝情況及評(píng)估89Sr療效：(1)平面顯像通過(guò)視覺分析、ROI勾畫出同一靶區(qū)的T/NT值和SUVmax值進(jìn)行半定量分析對(duì)比，病灶消失、減低、穩(wěn)定或T/NT值和SUVmax值減低為有效診斷，病灶增多、增大或T/NT值和SUVmax值增高為無(wú)效診斷；(2)SPECT/CT斷層融合顯像還需結(jié)合骨轉(zhuǎn)移灶的CT進(jìn)行判斷，同機(jī)CT提示同一病灶范圍縮小或消失，或由溶骨性轉(zhuǎn)為成骨性為有效診斷，病灶范圍增大，或由成骨性轉(zhuǎn)為溶骨性為無(wú)效診斷；(3)89Sr療效評(píng)估“金標(biāo)準(zhǔn)”：由于倫理不允許每個(gè)病灶進(jìn)行骨活檢，根據(jù)患者的VAS評(píng)分、體能狀態(tài)評(píng)分、影像學(xué)檢查(包括X線、CT、MR、SPECT/CT、PET/CT)綜合評(píng)估患者情況，療效結(jié)果分為有效(包括穩(wěn)定)、無(wú)效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(n)和百分比(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后全身骨平面顯像與SPECT/CT斷層融合圖像變化 SPECT全身骨平面顯像能一次性顯示全身的骨代謝情況，即骨轉(zhuǎn)移病灶的大概位置、大小及放射性分布情況；而SPECT/CT斷層融合圖像只能顯示某個(gè)部位或范圍，可以清晰顯示斷層融合圖像視野范圍內(nèi)病灶的精確位置、大小、病灶類型(成骨性、溶骨性)、骨代謝情況。圖1～圖4為其中1例患者行89Sr治療前后的全身骨平面顯像及SPECT/CT斷層融合圖像對(duì)比情況。

圖1 89Sr治療前全身骨平面顯像

圖2 89Sr治療前斷層融合圖像

圖3 89Sr治療后6個(gè)月全身骨平面顯像(a)及斷層融合圖像(b)

圖4 89Sr治療后12個(gè)月平面顯像(a)及斷層融合圖像(b)

2.2 全身骨平面顯像與SPECT/CT斷層融合圖像對(duì)89Sr治療效果分析 行89Sr治療的47例患者，經(jīng)全身骨平面顯像判定為有效28例(59.6%)，無(wú)效19例(40.4%)。有11例患者因出現(xiàn)“超級(jí)骨顯像”全身廣泛骨轉(zhuǎn)移瘤而無(wú)法統(tǒng)計(jì)骨轉(zhuǎn)移瘤病灶數(shù)目不納入分析，其余36例患者治療前共確診252個(gè)骨轉(zhuǎn)移灶納入分析。根據(jù)89Sr療效評(píng)估“金標(biāo)準(zhǔn)”，36例患者中，全身骨平面顯像中判定為有效25例，無(wú)效11例；SPECT/CT斷層融合顯像中判定為有效30例，無(wú)效6例。見表1。全身骨平面顯像用于評(píng)估89Sr治療骨轉(zhuǎn)移療效的靈敏度為86.2%，特異度為63.6%，準(zhǔn)確率為88.9%。SPECT/CT斷層融合顯像用于評(píng)估89Sr治療骨轉(zhuǎn)移療效的靈敏度為100%，特異度為85.7%，準(zhǔn)確率為97.2%。SPECT/CT斷層融合顯像用于89Sr治療后骨轉(zhuǎn)移灶代謝情況及療效評(píng)估的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率均比全身骨平面顯像明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 全身骨平面顯像與SPECT/CT斷層融合圖像對(duì) 89Sr治療療效判斷比較 (n)

2.389Sr治療不同類型骨轉(zhuǎn)移瘤病灶的效果比較 納入研究的36例患者共252個(gè)骨轉(zhuǎn)移病灶中169個(gè)為溶骨性病灶，83個(gè)為成骨性病灶。89Sr治療骨轉(zhuǎn)移瘤成骨性病灶有效率為91.6%(76/83)，明顯高于溶骨性病灶的55.0%(93/169)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 89Sr治療不同類型骨轉(zhuǎn)移瘤病灶的效果差異 (n)

3 討 論

骨轉(zhuǎn)移是晚期惡性腫瘤患者常見的轉(zhuǎn)移方式，人體各系統(tǒng)的惡性腫瘤發(fā)展至晚期均有一定比例的患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，其常見于肺癌、前列腺癌、乳腺癌及鼻咽癌等腫瘤[3],骨轉(zhuǎn)移瘤多發(fā)生于中軸骨、肋骨、股骨和肱骨。當(dāng)腫瘤細(xì)胞在骨轉(zhuǎn)移灶中生長(zhǎng)時(shí)，通過(guò)局部的浸潤(rùn)破壞等可引發(fā)劇烈疼痛、病理性骨折、功能障礙、高鈣血癥、骨髓抑制等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[4]。目前治療骨轉(zhuǎn)移瘤的方法包括針對(duì)病因的腫瘤化療或靶向藥物治療、緩解疼痛癥狀的藥物鎮(zhèn)痛治療、預(yù)防和降低骨相關(guān)事件的雙磷酸鹽骨修復(fù)治療、緩解壓迫性神經(jīng)痛或降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的放射治療、中醫(yī)中藥治療等。臨床上可根據(jù)不同的病情、骨轉(zhuǎn)移情況和患者預(yù)期生存時(shí)間等選擇治療方法，以獲得最佳的療效和最小的副作用。但現(xiàn)行的治療方法如放化療、內(nèi)分泌激素療法等毒副作用很大，對(duì)惡性腫瘤患者的效果也不理想。大多數(shù)骨轉(zhuǎn)移瘤患者伴有嚴(yán)重而持久的骨痛，在用于緩解鎮(zhèn)痛的各種治療方法中，與外放療、化療或內(nèi)分泌治療相比，放射性核素靶向內(nèi)照射治療具有療效好、副作用小、操作簡(jiǎn)單等優(yōu)勢(shì)，在多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移病例中表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)，已成為惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的有效治療方法[5-7]。

89Sr是一種親骨性放射性核素，是目前臨床上治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移應(yīng)用最多的一種放射性藥物，其物理半衰期為50.5 d，β射線的最高能量為1.46 MeV，體內(nèi)最大射程≤5 mm，平均軟組織射程2.4 mm。89Sr的生物化學(xué)特性類似于鈣[8]，靜脈注射后，血液迅速清除并選擇性濃集于活性骨生成部位,尤其是骨轉(zhuǎn)移病灶，該處聚集的濃度明顯高于周圍的正常骨(為正常骨的2～25倍)，其能夠減少對(duì)正常骨組織的輻射影響，同時(shí)縮小或殺滅骨轉(zhuǎn)移病灶，且能夠降低堿性磷酸酶活性，減少骨質(zhì)溶解，促進(jìn)骨質(zhì)修復(fù)，降低骨內(nèi)膜與骨外膜壓力，進(jìn)而緩解局部疼痛。89Sr在骨轉(zhuǎn)移病灶內(nèi)的半衰期可達(dá)50 d，靜脈注射后90 d89Sr在骨轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的滯留量仍高達(dá)20%～88%，并可持久地發(fā)揮藥效，維持治療效果，發(fā)揮良好的鎮(zhèn)痛和降低血鈣水平的作用，已成為惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的有效治療方法，未被骨吸收的89Sr主要通過(guò)腎臟(80%)和胃腸系統(tǒng)(20%)排泄[9]。

骨轉(zhuǎn)移瘤的部位、大小、數(shù)目以及病變類型對(duì)患者的分期、診斷及預(yù)后起著至關(guān)重要的作用，因此準(zhǔn)確探測(cè)腫瘤骨轉(zhuǎn)移具有重要的臨床意義。骨組織由有機(jī)物、無(wú)機(jī)鹽和水等成分組成。有機(jī)物包含骨細(xì)胞、細(xì)胞間質(zhì)和膠原纖維等。無(wú)機(jī)物由占骨骼組織干重2/3的礦物質(zhì)組成，其中主要成分為羥基磷灰石晶體[Ca10(PO4)6(OH)2]，其表面積極大，全身骨骼通過(guò)離子交換和化學(xué)吸附兩種方式從體液中獲得磷酸鹽和其他元素來(lái)完成骨的代謝更新。利用骨的這一特性，將放射性核素標(biāo)記的特定骨顯像劑(如99mTc標(biāo)記的磷酸鹽)，經(jīng)靜脈注射后，隨血流到達(dá)全身骨骼，與骨的主要無(wú)機(jī)鹽成分Ca10(PO4)6(OH)2發(fā)生離子交換、化學(xué)吸附以及與骨組織中有機(jī)成分相結(jié)合而沉積于人骨組織內(nèi)，利用放射性核素顯像儀器探測(cè)放射性核素顯像劑在骨骼內(nèi)的分布情況而形成全身骨骼的影像。放射性核素骨顯像不僅能顯示骨骼的形態(tài)，同時(shí)能反映骨骼和病變的局部血流、代謝情況，因此，放射性核素骨顯像在疾病的早期診斷方面具有很高的靈敏度和獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)，如對(duì)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的檢測(cè)，通常能比X射線平片和CT早3～6個(gè)月發(fā)現(xiàn)異常。因此，放射性核素骨顯像已成為最能體現(xiàn)核醫(yī)學(xué)影像技術(shù)優(yōu)勢(shì)、臨床使用頻率最高的核醫(yī)學(xué)檢查項(xiàng)目之一。放射性核素全身骨顯像主要反映骨質(zhì)破壞后骨修復(fù)代謝變化，其已作為判斷惡性腫瘤患者有無(wú)骨轉(zhuǎn)移的常規(guī)篩查方法，對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤的診斷準(zhǔn)確率、靈敏度、陰性預(yù)測(cè)值均較高[10]。SPECT全身骨顯像檢查的診斷效果確切，可幫助患者順利完成檢查，并提高診斷結(jié)果的質(zhì)量[11]。SPECT全身骨顯像診斷腫瘤骨轉(zhuǎn)移的靈敏度較高，但特異度較低，精準(zhǔn)定位困難。近年來(lái)，SPECT/CT、PET/CT等圖像融合技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，對(duì)提高核素骨顯像的靈敏度、特異度，加速其發(fā)展、擴(kuò)大臨床適應(yīng)證等起到了巨大的推動(dòng)作用，通過(guò)將SPECT或PET的功能影像與CT的解剖影像同機(jī)融合，大大提高了骨轉(zhuǎn)移瘤診斷的特異度[12-14]。SPECT/CT融合顯像可以改善圖像的組織對(duì)比度，準(zhǔn)確定位病變組織，觀察病灶類型等解剖學(xué)改變，可直觀顯示骨轉(zhuǎn)移瘤病灶的骨代謝狀況，其準(zhǔn)確率、靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值均較高。

89Sr是治療骨轉(zhuǎn)移瘤最常用的放射性核素之一，但值得注意的是，89Sr的療效與骨轉(zhuǎn)移瘤病灶的攝取程度、數(shù)目的多少及病灶范圍等相關(guān)[15]。行89Sr治療后，依賴患者對(duì)骨痛緩解或加重的感覺評(píng)價(jià)89Sr治療骨轉(zhuǎn)移瘤的療效，具有一定的主觀性、片面性，應(yīng)通過(guò)影像學(xué)檢查確定89Sr的治療效果。SPECT/CT全身骨+斷層融合顯像判斷89Sr治療骨轉(zhuǎn)移瘤的療效具有一定的臨床價(jià)值及優(yōu)勢(shì)：89Sr治療后，SPECT全身平面顯像可對(duì)全身骨轉(zhuǎn)移病灶的大概部位、數(shù)目、病灶骨代謝情況做簡(jiǎn)要了解，但仍難以準(zhǔn)確判別病灶的大小及成骨性或溶骨性變化情況。而經(jīng)過(guò)89Sr治療后或其他方法治療后，部分病灶縮小或擴(kuò)大，病灶骨代謝降低或增高，部分病灶可出現(xiàn)成骨性與溶骨性之間的轉(zhuǎn)換，這些情況在SPECT全身平面顯像圖像上很難判別，這就需要發(fā)揮斷層融合顯像的優(yōu)勢(shì)，以準(zhǔn)確判斷治療前后骨轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)目、大小、骨代謝情況。在本研究中，通過(guò)全身骨顯像及SPECT/CT斷層融合顯像相結(jié)合可以準(zhǔn)確識(shí)別骨轉(zhuǎn)移病灶的病變特征及骨代謝情況，平面圖像可以根據(jù)治療后病灶數(shù)目、病灶大小范圍、骨代謝情況判斷治療是否有效；而SPECT/CT斷層融合顯像圖像可以觀察視野范圍內(nèi)病灶的精確位置、大小、類型(成骨性、溶骨性)、骨代謝情況，判斷治療是否有效。與SPECT/CT斷層融合顯像圖像比較，在平面顯像中出現(xiàn)骨代謝增高并不能完全說(shuō)明治療無(wú)效，出現(xiàn)骨代謝降低或穩(wěn)定也不能說(shuō)明治療有效；原有病灶出現(xiàn)相關(guān)治療有效特征，出現(xiàn)新增病灶也不能說(shuō)明治療無(wú)效。平面圖像與SPECT/CT斷層融合圖像判斷治療效果無(wú)效與有效間有交叉，SPECT/CT斷層融合圖像更能精確判斷治療效果。

綜上所述，SPECT/CT全身骨+斷層融合顯像對(duì)于評(píng)價(jià)89Sr治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移瘤有以下優(yōu)勢(shì)：(1)客觀全面，可一次性了解全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶情況，經(jīng)濟(jì)實(shí)用且觀察范圍大；(2)圖像融合技術(shù)提高了骨顯像診斷的靈敏度、特異度，有助于觀察病灶定位、解剖學(xué)特征以及病變類型；(3)治療前后對(duì)比直觀，既能診斷和評(píng)價(jià)療效，能半定量客觀分析骨轉(zhuǎn)移病灶代謝活性；(4)可發(fā)現(xiàn)新生病灶，指導(dǎo)后續(xù)治療或結(jié)合外照射放療；(5)療效觀察與評(píng)價(jià)，從病灶的解剖學(xué)及骨代謝情況，可幫助評(píng)價(jià)治療效果及預(yù)后評(píng)估。