金銘 劉曉靜 張子怡 李楠 葉榮偉

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorders of pregnancy，HDP)是以婦女懷孕20周后首次出現(xiàn)高血壓、蛋白尿等癥狀為主要臨床表現(xiàn)的一組疾病，包括妊娠期高血壓,子癇前期-子癇,妊娠合并慢性高血壓,慢性高血壓并發(fā)子癇前期等幾種臨床表型，其中妊娠期高血壓(gestational hypertension，GH)和子癇前期(preeclampsia，PE)是最常見(jiàn)的亞型，越來(lái)越受到研究者的關(guān)注[1-2]。GH癥狀較輕，僅出現(xiàn)高血壓不伴有蛋白尿；PE表現(xiàn)為高血壓伴尿蛋白升高、母體器官功能受損及胎盤-胎兒受累[3]。國(guó)外研究報(bào)道全球HDP的發(fā)病率高達(dá)10%[4]，而在中國(guó)HDP的患病率約為7.6%，華北地區(qū)則高達(dá)10.6%[5]。HDP是流產(chǎn)、早產(chǎn)、小于胎齡兒和孕婦圍產(chǎn)期死亡等不良妊娠結(jié)局的主要原因之一，也可影響子代近期和遠(yuǎn)期健康[6]。HDP在我國(guó)可造成的孕產(chǎn)婦死亡率約為4.2/10萬(wàn)，占孕產(chǎn)婦死亡總數(shù)的9.3%，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的第二大死因[5]。

目前HDP的病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確，對(duì)其診斷依賴于臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，缺乏在孕早、中期進(jìn)行可靠預(yù)測(cè)及早期診斷的方法，無(wú)法實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)的目的[7]。利用代謝組學(xué)方法可對(duì)生物樣本中的代謝產(chǎn)物進(jìn)行系統(tǒng)檢測(cè)，并將其與生物過(guò)程相關(guān)聯(lián)，進(jìn)而幫助深入了解疾病的發(fā)生機(jī)制，尋找出疾病的預(yù)測(cè)、診斷及預(yù)后的生物標(biāo)志物[8]。有研究表明在HDP臨床發(fā)作前已存在代謝產(chǎn)物水平的重要改變，并隨疾病進(jìn)展而持續(xù)變化[9]，這為代謝組學(xué)應(yīng)用于探索HDP相關(guān)生物標(biāo)志物，進(jìn)行疾病預(yù)測(cè)、早期診斷、分型及機(jī)制探索提供了可能。因此，本文對(duì)HDP的代謝組學(xué)研究進(jìn)展予以綜述，討論利用代謝組學(xué)方法對(duì)HDP進(jìn)行預(yù)測(cè)、早期診斷及機(jī)制探索的研究現(xiàn)況，以便更好的了解代謝組學(xué)在HDP診療中的應(yīng)用潛能。

一、HDP概述

HDP的病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激等多種病理改變[7]，其中免疫機(jī)制在HDP的發(fā)生發(fā)展中起到至關(guān)重要的作用，主要涉及CD4+T細(xì)胞群的失衡，以及其他免疫細(xì)胞(包括巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞)的過(guò)度激活或損傷[10]。高水平的膽固醇、尿酸鹽和葡萄糖會(huì)激活NLRP3炎癥小體，誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-1β、IL-18和消皮素D等促炎因子，引發(fā)局部和全身性炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、蛋白尿、溶血、肝損傷、免疫血栓形成和凝血病等，與HDP的病理改變密切相關(guān)[11]。PE是HDP中危害較嚴(yán)重的一類亞型，是國(guó)內(nèi)外相關(guān)機(jī)制研究的熱點(diǎn)。目前普遍認(rèn)為PE發(fā)病可歸納為兩個(gè)階段：胎盤形成不良階段和胎盤氧化應(yīng)激階段。PE患者在胎盤形成早期滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲子宮內(nèi)膜不完全，子宮螺旋小動(dòng)脈異常重塑，導(dǎo)致胎盤缺血和缺氧，進(jìn)而釋放一系列促炎因子，進(jìn)入母體血循環(huán)后造成血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，引起后續(xù)心血管癥狀的發(fā)生[7]。研究者通常按照發(fā)病時(shí)間對(duì)PE進(jìn)行分型，于妊娠 34 周前診斷為早發(fā)型(early-onset preeclampsia，EO-PE)，于妊娠34 周后診斷為晚發(fā)型(late-onset preeclampsia，LO-PE)。這兩種不同發(fā)病時(shí)間亞型的病因和臨床表現(xiàn)不同，EO-PE往往是由上述胎盤形成不良和氧化應(yīng)激引起的，發(fā)生率相對(duì)于LO-PE更高，且往往導(dǎo)致更嚴(yán)重的胎兒生長(zhǎng)受限。LO-PE則與發(fā)病前存在的母體血管疾病和其他合并癥關(guān)系更密切[12]。此外還發(fā)現(xiàn)DNA甲基化[13]、營(yíng)養(yǎng)因素等都與HDP的發(fā)生密切相關(guān)，但目前對(duì)HDP的病因及發(fā)病機(jī)制仍未完全明確，需要結(jié)合更多的現(xiàn)代技術(shù)手段進(jìn)行探索。

二、代謝組學(xué)

代謝組學(xué)是系統(tǒng)生物學(xué)領(lǐng)域的新興方法，它利用核磁共振波譜(NMR)、液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用(LC-MS)、超高效液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用(UPLC-MS)、氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用(GC-MS)等多種現(xiàn)代分析技術(shù)，對(duì)生物體體液、組織或其他生物樣本中廣泛的小分子代謝產(chǎn)物進(jìn)行檢測(cè)、識(shí)別、定量和分類，并借助生物信息學(xué)將代謝產(chǎn)物與生物過(guò)程關(guān)聯(lián)起來(lái)，進(jìn)而識(shí)別和解析多種生理及病理代謝過(guò)程的結(jié)果。代謝組學(xué)研究可用于尋找各種疾病的預(yù)測(cè)、診斷及預(yù)后的生物標(biāo)志物，還可檢測(cè)到各種生物途徑的變化，幫助深入了解各種病理生理發(fā)生過(guò)程[8]。具體來(lái)講，代謝組學(xué)方法分為非靶向代謝組學(xué)和靶向代謝組學(xué)。非靶向代謝組學(xué)方法多用于定性分析，無(wú)偏向性地對(duì)內(nèi)源性代謝產(chǎn)物進(jìn)行系統(tǒng)全面的檢測(cè)，篩選潛在的生物標(biāo)志物，覆蓋范圍廣。缺點(diǎn)是只能獲得待測(cè)樣本中代謝產(chǎn)物的相對(duì)含量，且費(fèi)用較高，目前的主流研究多在美國(guó)、英國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家開(kāi)展。靶向代謝組學(xué)方法一般針對(duì)某一類特定的目標(biāo)代謝產(chǎn)物，覆蓋范圍較局限，需要更高的檢測(cè)靈敏度，并基于代謝物標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行絕對(duì)定量，有助于深入探索疾病的具體發(fā)生機(jī)制[14]。

三、HDP代謝組學(xué)研究進(jìn)展

1.研究基本情況：本文共系統(tǒng)回顧了22篇有關(guān)HDP代謝組學(xué)研究的文獻(xiàn)，發(fā)表在2008—2021年間。其中11項(xiàng)研究采用非靶向代謝組學(xué)方法篩選潛在的生物標(biāo)志物或進(jìn)行代謝通路分析，另11項(xiàng)研究則采用靶向方法針對(duì)特定代謝產(chǎn)物進(jìn)行定量分析。20項(xiàng)研究的病例組為PE，或按EO-PE和LO-PE分層。14項(xiàng)研究分析孕早、中期診斷前的代謝產(chǎn)物，8項(xiàng)研究則比較確診后的代謝產(chǎn)物特征。血清是最常使用的生物樣本(n=12)，其次是血漿(n=5)、胎盤組織(n=2)，2項(xiàng)研究使用了尿液及血清。14項(xiàng)研究使用質(zhì)譜法分析代謝產(chǎn)物，7項(xiàng)使用核磁共振技術(shù)，1項(xiàng)研究使用ELISA技術(shù)。

2.非靶向代謝組學(xué)：目前應(yīng)用非靶向代謝組學(xué)方法已在血清、尿液、胎盤等多種生物樣本中發(fā)現(xiàn)，HDP病例和健康孕婦的代謝物譜存在廣泛差異，并已檢測(cè)出了包含線粒體功能障礙、脂質(zhì)代謝紊亂等多種與HDP相關(guān)的代謝改變。其中3項(xiàng)研究開(kāi)展于亞洲國(guó)家。Chen等在中國(guó)開(kāi)展的一項(xiàng)病例對(duì)照研究中共檢測(cè)出49種代謝產(chǎn)物在PE病例和對(duì)照組孕婦血清中存在差異，主要包括?；鈮A類、溶血磷脂酰膽堿類和磷脂類等，其中PC(14:0/00)、脯氨酸甜菜堿和L-脯氨酸可作為PE診斷及預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物。代謝通路分析結(jié)果顯示PE發(fā)病可能與甘氨酸降解及肌酸生物合成、iNOS信號(hào)傳導(dǎo)、骨骼肌細(xì)胞中的nNOS信號(hào)傳導(dǎo)、線粒體功能障礙、心血管系統(tǒng)中的一氧化氮信號(hào)傳導(dǎo)和瓜氨酸-一氧化氮循環(huán)等代謝途徑相關(guān)[15]。另一項(xiàng)在中國(guó)開(kāi)展的研究則對(duì)比了嚴(yán)重先兆子癇病例與對(duì)照組的胎盤線粒體代謝物譜，發(fā)現(xiàn)包含11種氨基酸、13種不飽和脂肪酸以及10種飽和脂肪酸等的40種代謝產(chǎn)物在兩組間存在差異。嚴(yán)重先兆子癇病例胎盤線粒體中脂肪酸水平較高，脂肪酸分解代謝減少，提示可能存在包含脂質(zhì)代謝紊亂在內(nèi)的多種線粒體代謝功能障礙[16]。與上述研究結(jié)果不同的是，Kyozuka等在日本進(jìn)行的病例對(duì)照研究并未發(fā)現(xiàn)GH病例與對(duì)照組孕早期血清帶電代謝物譜的顯著差異，僅發(fā)現(xiàn)GH病例血清中N-二甲基甘氨酸和S-甲基半胱氨酸偏高，而粘酸顯著低于對(duì)照組[17]。

此外，在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家開(kāi)展的研究中也檢測(cè)到多種代謝產(chǎn)物差異。Sovio等在1193種非靶向檢測(cè)的代謝產(chǎn)物中，篩選出了100種代謝產(chǎn)物在足月產(chǎn)PE病例與對(duì)照組婦女孕20或28周血清中存在顯著差異，并提出孕36周血清4-羥基谷氨酸和C-糖基色氨酸可作為足月產(chǎn)PE的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[18]。Austdal等在挪威開(kāi)展了一系列研究探索HDP病例的尿液及血清代謝物譜特征，他們?cè)谠缙诘牟±龑?duì)照研究中發(fā)現(xiàn)PE病例和健康孕婦之間共有15種尿代謝產(chǎn)物濃度顯著不一致；血清譜顯示PE病例低密度和極低密度脂蛋白水平較高，而高密度脂蛋白水平較低[19]。在后續(xù)的隊(duì)列研究中他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)尿液中馬尿酸鹽減少、尿肌酐升高和血脂水平升高是孕早期HDP病例組改變最顯著的3種代謝產(chǎn)物[20]。Sander等在英國(guó)開(kāi)展的病例對(duì)照研究中檢測(cè)出了35種孕晚期血漿代謝產(chǎn)物在PE病例及對(duì)照組間顯著不一致，重要的差異代謝產(chǎn)物包括羥基六十二烷酸、二酰基甘油、甘油磷酸肌醇、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸代謝物、膽汁酸和氨基酸代謝物[21]。Kenny等首先在奧克蘭開(kāi)展巢式病例對(duì)照研究，檢測(cè)出了45種代謝產(chǎn)物在PE病例與對(duì)照組血漿中存在差異，包括氨基酸、碳水化合物、肉堿、類二十烷酸、脂肪酸、酮或羥基酸、脂質(zhì)、磷脂、卟啉、磷脂酰絲氨酸和類固醇等；后續(xù)在阿德萊德利用不同的樣本開(kāi)展病例對(duì)照研究進(jìn)行驗(yàn)證，其中34種代謝產(chǎn)物與在奧克蘭的研究出現(xiàn)一致的結(jié)果[22]。Ferranti等在美國(guó)非洲裔女性群體中開(kāi)展病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)PE病例卟啉代謝、類固醇激素生物合成、視黃醇代謝和花生四烯酸代謝4條途徑發(fā)生顯著改變；GH病例有5條代謝途徑改變，包括氨基酸代謝、分解代謝及果糖代謝通路[9]。Harville等在美國(guó)進(jìn)行的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)氨酰-tRNA生物合成、L-蘇氨酸代謝、腎臟分泌有機(jī)電解質(zhì)、膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝等途徑與HDP相關(guān)[23]。

3.靶向代謝組學(xué)：目前已利用隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究及巢式病例對(duì)照研究等多種流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)類型，通過(guò)靶向代謝組學(xué)方法在血清和胎盤等生物樣本中發(fā)現(xiàn)肉堿、氨基酸、甘油等多種代謝產(chǎn)物與HDP發(fā)病相關(guān)(表1)。Kenny等基于既往研究[24]的結(jié)果，靶向比較了PE病例與對(duì)照組孕中期血漿的45種代謝產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)病例組丙氨酸、尿酸、2-羥基-3-甲基丁酸、2-氧戊二酸、谷氨酸、木糖醇及肌酐水平偏高[25]；他們?cè)诤罄m(xù)的隊(duì)列研究中進(jìn)一步比較了47種根據(jù)潛在發(fā)病機(jī)制確定的代謝產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)PE病例血漿中血管生成素、C-反應(yīng)蛋白、胱抑素C、彈性蛋白酶抑制劑、細(xì)胞間黏附分子-1、白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑、瘦素和金屬蛋白酶組織抑制因子-1較正常孕婦水平偏高；腦鈉肽、瘦素受體和胎盤生長(zhǎng)因子水平偏低[26]。這是目前靶向代謝組學(xué)研究中唯一一項(xiàng)采用了隊(duì)列設(shè)計(jì)的研究。隊(duì)列研究因果時(shí)序明確，偏倚較少，檢驗(yàn)假設(shè)能力較強(qiáng)，但花費(fèi)較高。與之相比，病例對(duì)照研究需追溯既往暴露史，偏倚較多，因果聯(lián)系的論證強(qiáng)度較低，但省時(shí)、省力，在目前的靶向代謝組學(xué)研究中應(yīng)用較為廣泛。

表1 已有的HDP靶向代謝組學(xué)人群研究

續(xù)表1

Liu等在中國(guó)開(kāi)展的病例對(duì)照研究中靶向比較了PE病例與對(duì)照組血漿的花生四烯酸、omega-3多不飽和脂肪酸的類二十烷酸代謝物，發(fā)現(xiàn)PE病例花生四烯酸代謝產(chǎn)物、部分EPA及DHA脂肪氧化酶代謝產(chǎn)物水平增加，EPA及DHA細(xì)胞色素P450酶代謝產(chǎn)物水平降低；白三烯B4、14,15-二羥基二十碳四烯酸酯、16-羥基二十二碳六烯酸和8,9-環(huán)氧二十碳四烯酸與PE發(fā)病相關(guān)[27]。Austdal等在挪威開(kāi)展的病例對(duì)照研究中共檢測(cè)了25種代謝產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)PE病例與對(duì)照組的胎盤組織中谷氨酰胺、谷氨酸鹽、牛磺酸、纈氨酸、3-羥基丁酸鹽和抗壞血酸鹽含量存在顯著差異[28]。Bahado-Singh等在英國(guó)開(kāi)展了一系列病例對(duì)照研究，比較不同亞型PE的代謝組學(xué)特征：他們首先在2012年的研究中檢測(cè)了30例EO-PE病例與60例對(duì)照孕早期血清中的42種代謝產(chǎn)物，其中醋酸鹽、丙氨酸、膽堿、甲酸鹽、葡萄糖、谷氨酰胺和甘油等20種代謝產(chǎn)物存在顯著差異；檸檬酸鹽、甘油、羥基異戊酸鹽和甲硫醇對(duì)EO-PE發(fā)病具有較好預(yù)測(cè)價(jià)值[29]。2015年同一團(tuán)隊(duì)對(duì)上述研究進(jìn)一步補(bǔ)充了20例EO-PE病例與48例對(duì)照，共檢測(cè)38種血清代謝產(chǎn)物后發(fā)現(xiàn)甘油、3-羥基異戊酸酯、2-羥基丁酸酯、丙酮、醋酸鹽、琥珀酸和檸檬酸鹽可用于建立EO-PE預(yù)測(cè)模型[30]。針對(duì)LO-PE亞型，他們?cè)?013年的研究中共檢測(cè)了30例病例與59例對(duì)照孕早期血清中的40種代謝產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)病例組甘油等14種代謝產(chǎn)物水平偏高，三甲胺、乙酰胺和二甲胺水平偏低；甘油、肉堿、甲基組氨酸和丙酮是區(qū)分LO-PE與正常妊娠的重要代謝產(chǎn)物[31]。研究者2017年在2013年研究的基礎(chǔ)上進(jìn)一步增加29例LO-PE病例與56例對(duì)照后，在38種代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)肉堿等15種存在顯著差異，LO-PE病例存在支鏈氨基酸及丙酸代謝途徑異常[32]。

巢式病例對(duì)照研究是在隊(duì)列的基礎(chǔ)上進(jìn)行的病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)，較隊(duì)列研究更經(jīng)濟(jì)，同時(shí)因果推斷能力較傳統(tǒng)病例對(duì)照研究強(qiáng)?；谝豁?xiàng)在荷蘭開(kāi)展的大型孕早期篩查隊(duì)列，Kuc等通過(guò)巢式病例對(duì)照研究靶向比較EO-PE病例、LO-PE病例及對(duì)照組婦女孕早期血清類二十烷酸/氧化脂質(zhì)及生物胺類代謝產(chǎn)物差異，EO-PE病例?；撬帷⑻於０?，以及LO-PE病例甘氨酰甘氨酸水平明顯低于對(duì)照組[33]。Koster等基于同一隊(duì)列開(kāi)展的巢式病例對(duì)照研究則靶向比較了孕早期血清中的24種?；鈮A，他們發(fā)現(xiàn)異丁酰肉堿等12種在EO-PE病例與對(duì)照組間存在差異，辛烯酰肉堿等11種在LO-PE病例與對(duì)照組間存在差異，其中9種?；鈮A類代謝產(chǎn)物是兩種不同發(fā)病時(shí)間PE共有的差異代謝物[34]。Odibo等在美國(guó)開(kāi)展巢式病例對(duì)照研究，靶向比較了孕早期血清中的40種酰肌肉堿及32種氨基酸，指出PE病例組羥基己?；鈮A、丙氨酸、苯丙氨酸及谷氨酸水平較對(duì)照組偏高[35]。

四、討論

HDP是常見(jiàn)且對(duì)母嬰生命健康危害嚴(yán)重的妊娠期并發(fā)癥之一，早發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行有效干預(yù)能夠減輕對(duì)母嬰的健康危害，但目前尚缺乏對(duì)其進(jìn)行預(yù)測(cè)及早期診斷的有效手段，且病因尚未闡明。代謝組學(xué)是繼基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)后迅速發(fā)展起來(lái)的新興學(xué)科，在闡述病因方面具有顯著的優(yōu)勢(shì)。該組學(xué)最貼近于表型，是基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和表型組之間的橋梁，它的檢測(cè)較基因組及蛋白質(zhì)組更簡(jiǎn)單，不具有物種特異性，無(wú)需針對(duì)專門的物種建立大規(guī)模數(shù)據(jù)庫(kù)[36]。代謝物是基因表達(dá)的下游產(chǎn)物，基因和蛋白質(zhì)層面的微小變化可在代謝物水平得以放大，因此代謝組學(xué)方法在疾病研究方面越來(lái)越受到關(guān)注。研究者可通過(guò)對(duì)血液、尿液等易于獲取的生物樣本進(jìn)行代謝組學(xué)分析，找出潛在的生物標(biāo)志物建立疾病的預(yù)測(cè)及早期診斷模型，有望實(shí)現(xiàn)HDP的預(yù)防、早期診斷及早期干預(yù)治療，同時(shí)實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病病因及發(fā)病機(jī)制的深入探索，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，能夠較大程度地降低疾病危害，減輕疾病負(fù)擔(dān)。

婦女在妊娠期經(jīng)歷復(fù)雜的生理變化，可能會(huì)導(dǎo)致血栓形成、免疫抑制、血容量過(guò)多及血脂異常等狀態(tài)。有研究表明代謝組在整個(gè)妊娠期間都會(huì)發(fā)生變化，并在健康妊娠婦女的血清、血漿、尿液和羊水中確定了多種與非妊娠婦女存在顯著差異的代謝產(chǎn)物，包括肉堿、肌酐、丙酮酸、葡萄糖、氨基酸、膽堿及乳酸等上述“HDP標(biāo)志物”[19,37]。另一方面，HDP相關(guān)代謝產(chǎn)物與許多其他疾病的相關(guān)代謝產(chǎn)物存在重疊。在與妊娠無(wú)關(guān)的高血壓疾病中檢測(cè)到肉堿、3-羥基異戊酸、馬尿酸鹽和甘氨酸等代謝產(chǎn)物的差異[38]。肥胖是HDP的危險(xiǎn)因素，同時(shí)馬尿酸鹽、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等也被視為肥胖相關(guān)代謝產(chǎn)物[39]。HDP與哮喘研究中檢測(cè)出的代謝產(chǎn)物間也有許多相似之處，例如醋酸鹽、腺苷、丙氨酸、馬尿酸鹽、琥珀酸鹽、蘇氨酸和反式烏頭酸鹽[40]。上述重合的代謝產(chǎn)物可能與機(jī)體氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、免疫失調(diào)及脂質(zhì)代謝障礙等途徑相關(guān)，提示不同疾病間可能存在共同的病理機(jī)制。因此，在應(yīng)用代謝組學(xué)方法識(shí)別HDP生物標(biāo)志物及探索疾病機(jī)制時(shí)，有必要確定觀察到的代謝組變化是否為HDP所特有。

HDP代謝組學(xué)相關(guān)研究間的發(fā)現(xiàn)較為一致。脂質(zhì)和肉堿是最常被報(bào)告的代謝產(chǎn)物，在HDP病例的各種生物樣本中均檢測(cè)到脂質(zhì)代謝紊亂的代謝組學(xué)特征。并且正常妊娠婦女相比非妊娠婦女發(fā)生改變的代謝產(chǎn)物不包含脂質(zhì)，提示其可能是HDP預(yù)測(cè)的敏感生物指標(biāo)。EO-PE病例和LO-PE病例的代謝組間存在顯著差異，且EO-PE對(duì)胎兒、新生兒及母體的不良影響較LO-PE更大，提示不同亞型PE的病生理機(jī)制不完全相同，這增加了HDP疾病的臨床復(fù)雜性，為代謝組學(xué)研究的臨床應(yīng)用帶來(lái)挑戰(zhàn)[41]。各項(xiàng)代謝組學(xué)研究結(jié)果表明，HDP的發(fā)病與部分基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)的研究結(jié)果一致[42-43]，因此通過(guò)將代謝組學(xué)與其他組學(xué)相結(jié)合有助于系統(tǒng)深入地闡述HDP的發(fā)生和發(fā)展。

五、結(jié)論與展望

代謝組學(xué)是深入研究HDP的有效工具。利用代謝組學(xué)方法已檢測(cè)出多種HDP生物標(biāo)志物，有助于建立疾病的預(yù)測(cè)及早期診斷模型，改善疾病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防現(xiàn)狀，同時(shí)幫助理解疾病發(fā)生的復(fù)雜機(jī)制。但迄今為止尚未實(shí)現(xiàn)HDP代謝組學(xué)研究的臨床應(yīng)用，未來(lái)還需要明確HDP的亞型鑒別，選擇理想的生物樣本，控制潛在的混雜因素，實(shí)現(xiàn)檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步等。因此，研究者未來(lái)應(yīng)該在具有不同表型的人群中進(jìn)行更大規(guī)模的研究，囊括多種生物樣本，涵蓋廣泛而詳細(xì)的代謝組測(cè)定，并結(jié)合多組學(xué)技術(shù)，更全面、深刻地理解疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，建立有效且穩(wěn)定的疾病預(yù)測(cè)模型，進(jìn)而控制疾病風(fēng)險(xiǎn)，降低疾病危害，減輕疾病負(fù)擔(dān)。