李偉強, 尹艷清, 萬 娟, 王灼鈺 張宗琴, 黃 超

(云南民族大學 化學與環(huán)境學院，云南 昆明 650503)

β-烯胺酯作為一種常見的藥物合成高活性中間體，在制備各類含氮雜環(huán)類藥物中發(fā)揮著舉足輕重的作用[1-3].不僅如此，β-烯胺酯衍生物也是氨基醇、二胺類衍生物、β-氨基酸衍生物和其他含氮分子的中間體[4-5].因此，開發(fā)新型綠色高效合成β-烯胺酯分子的合成策略是近年來有機化學家關注的熱點之一[6].

現(xiàn)如今，Mannich反應是合成β-烯胺酯的主流方法[7-9].令人遺憾的是，該反應大都具有條件苛刻、反應耗時長、試劑昂貴、污染嚴重和化學選擇性差等不足[10-12].因此，開發(fā)一類綠色高效合成β-烯胺酯的策略仍是一個挑戰(zhàn).

文中報道了一種綠色高效合成β-烯胺酯的方法，即在無溶劑和無催化劑的條件下，僅通過調控反應溫度，使Retro-Diels-Alder反應得以順利激活，從而巧妙地構筑了β-烯胺酯化合物.

1 實驗部分

1.1 實驗試劑與儀器

實驗所用溶劑類試劑乙酸乙酯、石油醚、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲苯等均為分析純，產自天津市致遠化學試劑有限公司或云南利妍科技有限公司；其他試劑如呋喃、乙炔二羧酸二乙酯、苯胺等均為化學純或分析純，購買于上海泰坦科技股份有限公司.

核磁共振儀：BRUKER ASCEND/AVANCE Ⅲ - 400 型超導核磁共振儀(以購買于百靈威科技有限公司的 CDCl3作溶劑， TMS 為內標)，德國 BRUKER 公司；紅外光譜儀: Nicolet iS10 型傅里葉變換紅外光譜儀( KBr 壓片)，美國賽默飛世爾科技公司；顯微熔點測定儀: X-5 LED 數(shù)字顯示型顯微熔點測定儀(溫度未校正)，北京泰克儀器有限公司；柱層析硅膠為200～300目，廠家為青島海洋化工廠.

1.2 實驗操作方法

Retro-Diels-Alder反應綠色高效合成β-烯胺酯衍生物的實驗操作：氧雜冰片烯二乙酯1a(1.0 mmol)和胺類衍生物2a(2.0 mmol)，無溶劑無催化劑置于 10.0 mL 反應試管中，密封反應試管并置于油浴恒溫磁力攪拌器中 90 ℃ 反應.借助薄層色譜(TLC)監(jiān)測反應進行情況.當?shù)孜锓磻耆?，將所得產物經(jīng)柱層析純化，減壓旋蒸濃縮后得到目標產物.

1.3 反應條件的篩選

為了篩選得到該反應的最優(yōu)條件，選擇氧雜冰片烯二乙酯1a和無取代的苯胺2a作為模板反應，對反應的溶劑、溫度、反應底物的摩爾比進行了篩選，發(fā)現(xiàn)在有溶劑存在產率反比無溶劑的產率低，因此，無溶劑為較優(yōu)條件(表1序號5).實驗中發(fā)現(xiàn)溫度對該反應有明顯的影響.在常溫條件下，若要使底物完全轉化，需要的時間為 5 d，且收率僅為62%.當溫度逐漸升高后，反應時間出現(xiàn)了明顯的縮短，收率獲得了提高(表1序號7～9).當溫度過高，副產物增多，收率出現(xiàn)了下降(表1序號10).最后，為進一步探究最佳反應條件，期望通過調整1a和2a的摩爾比來達到預期效果(表1序號11～14).最終1a的用量為 1.0 mmol，2a的用量為 2.0 mmol 使收率最高(表1序號5).進一步增加2a的使用量并不能使收率發(fā)生明顯變化.

綜上，通過篩選反應的溶劑、溫度和反應物的摩爾比等條件，確定最佳反應條件為：無溶劑條件下，1.0 mmol 的氧雜冰片烯二乙酯1a和 2.0 mmol 的苯胺2a在 90 ℃ 下反應 6 h，以77%的收率獲得目標β-烯胺酯化合物3a(表1序號5).此反應條件用于后續(xù)底物擴展工作.

圖1 模板反應合成β-烯胺酯類化合物3a

表1 化合物3a的最佳條件篩選a

2 結果與討論

2.1 底物普適性的探討

在上述最優(yōu)反應條件下，針對不同種類的伯胺、仲胺衍生物的普適性進行了考察(表2).分別用不同取代基的苯胺2和其他胺類化合物2與氧雜冰片烯二乙酯1a發(fā)生Retro-Diels-Alder反應.運用該策略合成了10個β-烯胺酯化合物3.并對所有化合物的結構進行了系統(tǒng)的表征和分析.

首先討論了不同種類取代基芳香胺對反應的影響.當苯胺對位被-Cl和-CF3這類的吸電子基團取代時，反應的收率出現(xiàn)了明顯的降低(表2序號2,3).將對位-CF3取代反應時間延長至 72 h，中間體仍然大量未轉換，最終收率僅為36%(表2序號3).隨后，考察了苯胺對位和間位供電子基團取代時的情況.結果可見，反應能夠以預期發(fā)生，并以較好的收率和較短的反應時間獲得目標化合物(表2序號4,5).尤其是以對苯二胺為反應底物時，反應得以在 0.5 h 內迅速進行，并以66%的收率獲得目標化合物(表2序號4).在探究苯胺衍生物后，我們還考察了脂肪族伯胺對反應的影響.令人遺憾的是，反應雖然能夠進行，但所需時間較長且中間體仍然大量未轉換，最終僅為20%左右(表2序號6、7).

圖2 反應線路

表2 β-烯胺酯類化合物 底物普適性范圍

最后，嘗試采用雜環(huán)仲胺作為底物參與反應.令人驚喜的是，反應得以順利且迅速的發(fā)生，并以良好至優(yōu)的收率獲得目標化合物(表2序號8～10).當以N-苯基哌嗪為反應原料時(表2序號8)，通過控制反應時間，在反應 1 min 時淬滅反應獲得了關鍵的Aza-Michael加成反應的中間產物4，進一步佐證了可能的反應機理.

2.2 可能的機理

基于以上底物普適性考察，對反應的機理進行了推測.在生成目標化合物3的過程中，氧雜冰片烯二乙酯1與苯胺2中的氨基孤對電子發(fā)生Aza-Michael加成反應生成中間體4.隨后中間體4進行分子內電子轉移發(fā)生Retro-Diels-Alder反應開環(huán)生成目標化合物β-烯胺酯3.

圖3 可能的反應機理

2.3 化合物結構解析

化合物3aDiethyl 2-(phenylamino)maleate:收率 77%;黃色油狀; IR(KBr)(νmax, cm-1) 3 279, 2 984,2 344,1 735,1 668,1 607,1 498,1 382,1 274,1 208,1 137,1 039,861,755, 693, 553 cm-1;1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ9.68(1H, s), 7.30～7.25(2H, m), 7.11～7.07(1H, m), 6.92(2H, d,J=7.7 Hz), 5.38(1H, s), 4.22～4,13(4H, m), 1.30(3H, t,J=7.1 Hz), 1.09(3H, t,J=1.1 Hz);13C NMR(100 MHz, CDCl3):δ169.7, 164.5,148.5, 140.5, 129.2,124.3, 121.1, 93.9, 62.2, 60.1, 14.5, 13.7.HRMS(TOF ES+):m/zcalcd for C14H17NO4Na+[(M+Na)+], 286.105 0; found,286.105 5.

化合物3bDiethyl 2-((4-chlorophenyl)amino)maleate:收率 36%;黃色油狀; IR(KBr)(νmax, cm-1) 3 450,2 986,2 331,1 736,1 668,1 619,1 496,1 379,1 276,1 209,1 137,1 092,1 040, 859, 819, 781, 551;1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ9.61(1H, s), 7.24～7.20(2H, m), 6.85～6.81(2H, m), 5.42(1H, s), 4.21～4.13(4H, m), 1.27(3H, t,J=7.1 Hz), 1.12(3H, t,J=7.1 Hz);13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ169.5,164.1,147.8,139.1,129.5,129.1.122.2,94.9,62.2,60.1,14.3,13.8.HRMS(TOF ES+):m/zcalcd for C14H17NO4ClNa+[(M+Na)+],320.066 0; found,320.066 3.

化合物3cDiethyl 2-((4-(trifluoromethyl)phenyl)amino)maleate:收率 36%;黃色油狀; IR(KBr)(νmax, cm-1) 3 449,2 330,1 735,1 667,1 621,1 496,1 396,1 276,1 209,1 086,859, 819, 550;1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ9.72(1H, s), 7.51(2H, d,J=8.5 Hz), 6.94(2H, d,J=8.4 Hz), 5.54(1H, s), 4.23～4.18(4H, m), 1.30(3H, t,J=7.1 Hz), 1.15(3H, t,J=7.2 Hz);13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ169.3, 164.0, 146.9, 143.6, 120.1, 97.1, 62.4, 60.4, 14.3, 13.8; HRMS(TOF ES+):m/zcalcd for C15H16NO4F3Na+[(M+Na)+],354.092 4; found, 354.091 9.

化合物3dDiethyl 2-((4-aminophenyl)amino)maleate:收率 66%;黃色油狀; IR(KBr)(νmax, cm-1) 3 447,2 330,1 731,1 659,1 612,1 519,1 394, 1 273,1 208,1 077, 818, 553;1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ9.52(1H, s), 6.78～6.76(2H, m), 6.59～6.56(2H, m), 5.22(1H, s), 4.20～4.15(2H, m), 4.14～4.08(2H, m), 3.62～3.54(2H, m), 1.28(3H, t,J=7.2 Hz), 1.09(3H, t,J=7.1 Hz);13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ170.0, 164.6, 150.0, 143.9, 131.8, 123.6, 115.6, 90.9, 61.9, 59.8, 14.5, 13.8. HRMS(TOF ES+):m/zcalcd for C14H18N2O4Na+[(M+Na)+], 354.092 4; found, 354.091 9.

化合物3eDiethyl 2-((3-methoxyphenyl)amino)maleate:收率 64%; 黃色油狀; IR(KBr)(νmax, cm-1) 3 448,2 987,2 311,1 736,1 668,1 600,1 461,1 380,1 280,1 209, 1 133,1 046,858, 783, 688, 551;1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ9.63(1H, s), 7.15(1H, t,J=8.0 Hz), 6.64～6.61(1H, m), 6.50～6.46(2H, m), 5.36(1H, s), 4.21～4.14(4H, m), 3.75(3H, s), 1.29(3H, t,J=7.1 Hz), 1.11(3H, t,J=7.1 Hz);13C NMR(100 MHz, CDCl3):δ169.6, 164.5,160.4,148.5, 141.7, 129.8, 113.4, 110.1, 106.8, 94.0, 62.2, 60.0, 55.03, 14.4, 13.8. HRMS(TOF ES+):m/zcalcd for C15H19NO5Na+[(M+Na)+], 316.115 5; found,316.115 2.

化合物3fDiethyl 2-(butylamino)maleate:收率 23%; 黃色油狀; IR(KBr)(νmax, cm-1) 3 448, 2 329,1 733,1 658,1 613,1 458,1 269,1 204,1 076, 859, 550;1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ8.06(1H, s), 5.00(1H, s), 4.32～4.24(2H, m),4.14～4.08(2H, m), 3.33～3.28(2H, m), 1.56～1.48(2H, m), 1.49～1.28(5H, m), 1.26～1.20(3H, m), 0.93～0.88(3H, m).13C NMR(100 MHz, CDCl3):δ169.4,162.9,151.4, 85.4, 60.9, 558.3, 43.7, 32.1, 18.9, 13.5, 13.1, 12.8. HRMS(TOF ES+):m/zcalcd for C12H21NO4Na+[(M+Na)+], 266.136 3; found, 266.136 7.

化合物3gDiethyl 2-(cyclopropylamino)maleate:收率 21%; 黃色油狀; IR(KBr)(νmax, cm-1) 3 447,2 988,2 330, 1 738, 1 664, 1 609, 1 457, 1 357, 1 272, 1 206, 1 142,1 048,860,7 785, 623, 552;1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ8.05(1H, s), 4.97(1H, s), 4.32～4.27(2H, m), 4.12～4.08(2H, m), 2.91～2.86(1H, m), 1.33(3H, t,J=7.1 Hz), 1.23(3H, t,J=7.1 Hz), 0.68～0.63(2H, m), 0.55～0.51(2H, m).13C NMR(100 MHz, CDCl3):δ170.1, 164.2, 153.5, 87.0, 61.9, 59.4, 26.7, 14.5, 14.2, 7.9; HRMS(TOF ES+):m/zcalcd for C11H17NO4Na+[(M+Na)+], 250.105 0; found,250.105 1.

化合物3hDiethyl 2-(4-phenylpiperazin-1-yl)maleate:收率 70%; 黃色油狀; IR(KBr)(νmax, cm-1) 3 449,2 331,1 738,1 691,1 586,1 498,1 447,1 382,1 277,1 154,1 063, 858, 803, 755, 689, 548;1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ7.30～7.26(2H, m), 6.92～6.89(3H, m), 4.83(1H, s), 4.40～4.39(2H, m), 4.14～4.09(2H, m), 3.34～3.32(4H, m), 3.24～3.22(4H, m), 1.39(3H, t,J=7.2 Hz), 1.24(3H, t,J=7.1 Hz);13C NMR(100 MHz, CDCl3):δ167.4, 165.6, 154.5, 150.7, 129.4, 120.8, 116.7, 87.5, 62.3, 59.6, 48.8, 47.1, 14.5, 14.0; HRMS(TOF ES+):m/zcalcd for C18H24N2O4Na+[(M+Na)+], 355.162 8; found, 355.162 6.

化合物3iDiethyl 2-(4-methylpiperazin-1-yl)maleate:收率 61%; 黃色油狀; IR(KBr)(νmax, cm-1) 3 450, 2 980, 2 801, 2 331, 1 739, 1 693, 1 582, 1 450, 1 379, 1 285,1 201,1 159,1 049,1 007,801, 750, 552;1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ4.67(1H, s), 4.31～4.26(2H, m), 4.02-3.97(2H, m), 3.09(3H, t,J=5.1 Hz), 2.37～2.35(4H, m), 2.21(3H, s), 1.27(3H, t,J=7.2 Hz), 1.13(3H, t,J=7.1 Hz);13C NMR(100 MHz, CDCl3):δ166.3, 164.4, 153.4, 85.8, 61.0, 58.2, 52.9, 45.8, 44.9, 13.3, 12.8; HRMS(TOF ES+):m/zcalcd for C13H22N2O4Na+[(M+Na)+],293.147 1; found,293.147 7.

化合物3jDiethyl 2-morpholinomaleate:收率 73%; 黃色油狀; IR(KBr)(νmax, cm-1) 3 451, 2 980,2 330,1 739,1 694,1 585,1 444,1 380,1 276,1 158,1 113,1 041, 917, 861, 802, 748, 552;1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ4.73(1H, s), 4.34～4.29(2H, m), 4.06～4.01(2H, m), 3.69～3.66(4H, m), 3.08(4H, t,J=4.9 Hz), 1.32～1.29(3H, m), 1.19～1.15(3H, m);13C NMR(100 MHz, CDCl3):δ166.2, 164.4, 153.7, 86.7, 64.9, 61.2, 58.5, 46.1, 13.4, 12.9; HRMS(TOF ES+):m/zcalcd for C12H19NO5Na+[(M+Na)+], 280.115 5; found,280.116 1.

化合物4Diethyl 2-(4-phenylpiperazin-1-yl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2,3-dicarboxylate(4)：收率: 83%, 黃色油狀; IR(KBr)(νmax, cm-1) 3 447,2 333,1 731,1 597,1 452,1 263, 1 127, 1 136,1 060, 860, 755, 568 cm-1;1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ7.27～7.23(2H, m), 6.91～6.83(3H, m), 6.59～6.57(1H, m), 6.25～6.23(1H, m), 5.31(1H, s), 5.24(1H, s), 4.23～4.09(4H, m), 3.42(1H, s), 3.08～2.93(8H, m), 1.32(3H, t,J=7.1 Hz), 1.27(3H, t,J=7.1 Hz).13C NMR(100 MHz, CDCl3):δ171.1, 169.9, 151.3, 140.7, 135.0, 129.2, 120.0, 116.2, 81.2, 80.2, 78.2, 61.2, 61.0, 53.3,50.2, 48.2, 14.6, 14.4;HRMS(TOF ES+):m/zcalcd for C22H28N2O5Na+[(M+Na)+], 423.189 0; found,423.188 5.

3 結語

綜上，發(fā)展了一種經(jīng)Retro-Diels-Alder反應，無溶劑、無催化劑，僅通過調控反應溫度來實現(xiàn)綠色高效合成β-烯胺酯的方法.該反應具有良好的底物普適性，在無溶劑、無催化劑和常規(guī)加熱等簡單條件下展現(xiàn)出良好的官能團耐受性.具有環(huán)境友好和可持續(xù)發(fā)展性.因此，該方法為β-烯胺酯類化合物的合成提供了新的策略，作為一類重要的藥物合成前體化合物，β-烯胺酯的綠色高效合成具有一定的應用價值，對于后續(xù)運用β-烯胺酯合成藥物的研究，仍需進一步研究.