朱馨蓓，范映紅，羅瑋瑋，王梅,2，路國濤,2，孫云云,2

【提要】目的 基于參與急性胰腺炎(AP)病理生理過程的關(guān)鍵影響因素(氧化應(yīng)激、炎癥及代謝狀態(tài))，建立一種早期預(yù)測AP嚴(yán)重程度的模型。方法 回顧性分析2018年1月至2020年12月在揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科診治的AP患者，根據(jù)亞特蘭大分型將患者分為輕癥急性胰腺炎組(MAP組)，中重癥急性胰腺炎組(MSAP組)和重癥急性胰腺炎組(SAP組)，對其一般臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)、炎癥相關(guān)指標(biāo)、代謝相關(guān)指標(biāo))及評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行單因素分析，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義者進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，判斷預(yù)測因子是否與MSAP、SAP有關(guān)，建立Logistic回歸預(yù)測模型，并評(píng)價(jià)其預(yù)測效能。結(jié)果共納入286例患者，其中MAP組210例，MSAP組49例和SAP組27例。三組間年齡、性別、體質(zhì)量、吸煙史、飲酒史、既往病史、AP病因等無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)SOD和RBP，炎癥相關(guān)指標(biāo)WBC、NEUT、MONO、CRP和LDH，代謝相關(guān)指標(biāo)GLU、Ca++和CI-存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析顯示SOD、NEUT、LDH、GLU、Ca++是AP嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測因素(P<0.05)，建立預(yù)測MSAP和SAP的Logistic回歸模型：4.882-0.014SOD(u/mL)+0.014NEUT(×109/L)+0.007LDH(U/L)+0.147GLU(mmol/L)-3.158 Ca++(mmol/L)。Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)顯示預(yù)測模型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。預(yù)測模型評(píng)估AP嚴(yán)重程度的曲線下面積(AUC)為0.818(95%CI 0.759-0.876)，優(yōu)于MCTSI評(píng)分及BISAP評(píng)分。結(jié)論 聯(lián)合SOD、NEUT、LDH、GLU、Ca++建立的基于氧化應(yīng)激、炎癥及代謝的預(yù)測模型對評(píng)估AP早期嚴(yán)重程度具有一定參考價(jià)值。

急性胰腺炎(Acute Pancreatitis，AP)是一種常見的消化系統(tǒng)急腹癥，通過胰酶異常激活對胰腺組織及周圍器官產(chǎn)生消化作用而引起局部或全身的炎癥反應(yīng)[1]，其發(fā)病率逐年增加[2]。根據(jù)亞特蘭大2012年修訂版將AP分為輕癥急性胰腺炎(Mild Acute Pancreatitis，MAP)、中重癥急性胰腺炎(Moderately Severe Acute Pancreatitis，MSAP)和重癥急性胰腺炎(Severe Acute Pancreatitis，SAP)[3]。AP的預(yù)后主要取決于有無繼發(fā)性胰腺感染、胰周壞死、器官衰竭等[4]。臨床上大多數(shù)患者表現(xiàn)為具有自限性的MAP，約20%的患者進(jìn)展為MSAP或SAP，其中MSAP患者和SAP患者不僅會(huì)出現(xiàn)諸多并發(fā)癥、后遺癥，死亡風(fēng)險(xiǎn)更是遠(yuǎn)高于總體AP患者[5-6]。因此，早期評(píng)估AP嚴(yán)重程度，及時(shí)干預(yù)處理，制止其向MSAP、甚至SAP發(fā)展，從而改善預(yù)后起著關(guān)鍵作用。目前用于評(píng)估AP嚴(yán)重程度的評(píng)分系統(tǒng)主要有急性生理學(xué)和慢性健康評(píng)分II(APACHEII)、急性胰腺炎嚴(yán)重程度床旁指數(shù)(BISAP)、急性胰腺炎CT嚴(yán)重指數(shù)(CTSI)及Ranson評(píng)分等，均存在一定局限性且臨床實(shí)用性欠佳[7-9]。因此，尋找一種快速、準(zhǔn)確、臨床實(shí)用性強(qiáng)的評(píng)分系統(tǒng)用于評(píng)估AP早期嚴(yán)重程度具有重要意義。氧化應(yīng)激、炎癥及代謝狀態(tài)是參與AP病理生理過程的關(guān)鍵影響因素[5,10-11]，本研究擬探究氧化應(yīng)激、炎癥及代謝相關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與AP嚴(yán)重程度的關(guān)系，從而建立一種基于氧化應(yīng)激、炎癥及代謝的預(yù)測模型，為AP的早期診療及預(yù)后改善提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月至2020年12月在揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科明確診斷為AP的患者的臨床資料并進(jìn)行回顧性分析。根據(jù)亞特蘭大分型[3]將患者分為輕癥急性胰腺炎組(MAP組)，中重癥急性胰腺炎組(MSAP組)和重癥急性胰腺炎組(SAP組)。本研究已通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核。

1.2 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合《中國急性胰腺炎診治指南(2021)》關(guān)于AP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：上腹部持續(xù)性疼痛；血清淀粉酶和(或)脂肪酶濃度高于正常上限值3倍；腹部影像學(xué)檢查結(jié)果顯示符合急性胰腺炎影像學(xué)改變。上述3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中符合2項(xiàng)即可診斷AP；②年齡≥18周歲；③發(fā)病至入院≤48 h者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①慢性胰腺炎患者；②合并免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤病史者；③臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等相關(guān)數(shù)據(jù)缺失者。

AP分類標(biāo)準(zhǔn)：本研究采用亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)[3]：①M(fèi)AP：無器官衰竭及局部或全身并發(fā)癥；②MSAP：有一過性(≤48 h)的器官衰竭和(或)局部并發(fā)癥；③SAP：有持續(xù)性(>48 h)的器官衰竭。

1.3 觀察指標(biāo)及模型建立

①一般臨床資料，包括患者的年齡、性別、體質(zhì)量(BMI)、吸煙史、飲酒史、既往病史、AP病因等。②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(入院24 h內(nèi))，包括氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)RBP(視黃醇結(jié)合蛋白)、SOD(超氧化物歧化酶)；炎癥相關(guān)指標(biāo) WBC(白細(xì)胞計(jì)數(shù))、NEUT(中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù))、MONT(單核細(xì)胞計(jì)數(shù))、CRP(C反應(yīng)蛋白)、PLT(血小板計(jì)數(shù))、LDH(乳酸脫氫酶)；代謝相關(guān)指標(biāo)HB(血紅蛋白)、TB(總膽紅素)、DB(直接膽紅素)、ALB(白蛋白)、ALT(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)、AST(天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)、GGT(谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶)、ALP(堿性磷酸酶)、GLU(葡萄糖)、BUN(尿素氮)、Cr(肌酐)、TG(甘油三酯)、CHO(膽固醇)、Lp(脂蛋白a)、HDL(高密度脂蛋白膽固醇)、LDL(低密度脂蛋白膽固醇)、Ca++(血鈣)、Na+(血鈉)、K+(血鉀)、CI-(血氯)。

模型建立具體步驟如下：首先將MAP、MSAP和SAP三組患者的氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)、炎癥相關(guān)指標(biāo)和代謝相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行單因素分析，篩選出與AP嚴(yán)重程度相關(guān)的指標(biāo)(P<0.05)；將患者分成MAP組和MSAP+SAP組，以是否存在MSAP和SAP為因變量，單因素分析中P<0.05的指標(biāo)為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，篩選出與早期MSAP+SAP發(fā)生獨(dú)立相關(guān)的預(yù)測指標(biāo)(P<0.05)；最后基于Logistic回歸分析建立預(yù)測模型，通過Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)來評(píng)估預(yù)測模型的擬合優(yōu)度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 AP患者的一般臨床資料分析

本研究共納入286例患者，其中MAP組210例，MSAP組49例，SAP組27例。其中男性患者居多，為70.6%(202/286)。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、既往病史及發(fā)病原因在早期AP嚴(yán)重程度方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 AP患者的一般臨床資料分析 [n(%)]

2.2 AP患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及常用評(píng)分系統(tǒng)分析

通過分析AP患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)、炎癥相關(guān)指標(biāo)、代謝相關(guān)指標(biāo))及評(píng)分系統(tǒng)，我們發(fā)現(xiàn)三組間氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)SOD和RBP，炎癥相關(guān)指標(biāo)WBC、NEUT、MONO、CRP和LDH，代謝相關(guān)指標(biāo)GLU、Ca++和CI-對評(píng)估AP嚴(yán)重程度存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而HB、PLT、TB、DB、ALB、ALT、AST、GGT、ALP、BUN、Cr、TG、CHO、Lp、HDL、LDL、Na+、K+等無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；MSAP組及SAP組患者的MCTSI評(píng)分及BISAP評(píng)分均高于MAP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

表2 AP患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及常用評(píng)分系統(tǒng)分析

2.3 Logistic回歸分析及預(yù)測模型的建立

通過對以上實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行單因素分析，我們發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)SOD和RBP，炎癥相關(guān)指標(biāo)WBC、NEUT、MONO、CRP和LDH，代謝相關(guān)指標(biāo)GLU、Ca++和CI-與AP早期嚴(yán)重程度相關(guān)(P<0.05)。因此我們假設(shè)能建立一種基于氧化應(yīng)激、炎癥及代謝的評(píng)估AP嚴(yán)重程度的早期預(yù)測模型。將上述指標(biāo)作為自變量，以患者是否存在MSAP或SAP為因變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示SOD、NEUT、LDH、GLU、Ca++是AP嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測因素(P<0.05)。將SOD、NEUT、LDH、GLU及Ca++聯(lián)合，建立MSAP、SAP的預(yù)測模型。預(yù)測模型： 4.882-0.014SOD(u/mL)+0.014NEUT((109/L)+0.007LDH(U/L)+0.147GLU(mmol/L)-3.158 Ca++(mmol/L)(表3)。

表3 Logistic回歸分析

2.4 預(yù)測模型的擬合優(yōu)度

通過Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)來評(píng)估本研究中預(yù)測模型的擬合優(yōu)度。結(jié)果顯示該預(yù)測模型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，即擬合優(yōu)度較好。

2.5 預(yù)測模型、MCTSI評(píng)分及BISAP評(píng)分對AP嚴(yán)重程度的評(píng)估效能分析

ROC曲線分析結(jié)果顯示，預(yù)測模型評(píng)估AP嚴(yán)重程度的AUC為0.818(95%CI0.759-0.876)，最佳截?cái)嘀禐?1.17，敏感性為82.9%，特異性為72.4%；MCTSI評(píng)分預(yù)測AP嚴(yán)重程度的AUC為0.778(95%CI0.711-0.845)，最佳截?cái)嘀禐?.50，敏感性為59.2%，特異性為91.5%；BISAP評(píng)分預(yù)測AP嚴(yán)重程度的AUC為0.754(95%CI0.690-0.818)，最佳截?cái)嘀禐?.50，敏感性為82.9%，特異性為60.0%。綜合AUC、敏感性及特異性，預(yù)測模型評(píng)估AP嚴(yán)重程度的效能不亞于MCTSI評(píng)分及BISAP評(píng)分(表4、圖1)。

表4 預(yù)測模型、MCTSI及BISAP對AP嚴(yán)重程度的評(píng)估效能

圖1 預(yù)測模型、MCTSI及BISAP評(píng)估AP嚴(yán)重程度的ROC曲線

3 討論

AP是最常見的需要緊急入院治療的消化系統(tǒng)急腹癥，是一種不可預(yù)測的可能存在致命風(fēng)險(xiǎn)的疾病。在過去的數(shù)十年里，盡管AP的治療和護(hù)理不斷發(fā)展，但SAP仍與高死亡率相關(guān)[5]。因此，如何早期評(píng)估AP的嚴(yán)重程度，減輕甚至逆轉(zhuǎn)AP的重癥化進(jìn)展，從而改善預(yù)后至關(guān)重要。近來研究發(fā)現(xiàn)常用實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對評(píng)估AP嚴(yán)重程度及預(yù)后有重要價(jià)值[12-13]，但實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)數(shù)量繁多，如何選擇合適的指標(biāo)來建立模型至關(guān)重要。

近年來，基于血脂代謝、氧化應(yīng)激和炎癥的DOI評(píng)分用于評(píng)估代謝性疾病[14-15]，而AP不僅與代謝性疾病具有相關(guān)性，炎癥與氧化應(yīng)激更是在AP的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。Klisic等[14]發(fā)現(xiàn)基于血脂代謝、氧化應(yīng)激和炎癥的DOI評(píng)分與糖化血紅蛋白獨(dú)立相關(guān)，可以評(píng)估2型糖尿病嚴(yán)重程度。而AP與糖尿病密切相關(guān)，糖尿病是胰腺炎最常見的后遺癥。在一項(xiàng)基于胰腺炎的全球流行病學(xué)和整體預(yù)防的研究中發(fā)現(xiàn)全球每年每10萬人群中AP的發(fā)病率為34例，胰腺炎后糖尿病為6例，胰腺炎患者發(fā)生新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是無胰腺炎病史人群的2倍以上[6]；Nagy等[16]發(fā)現(xiàn)高血糖是AP嚴(yán)重程度及死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 因此我們推測，通過分析AP患者的氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)、炎癥相關(guān)指標(biāo)和代謝相關(guān)指標(biāo)也能建立相似的模型來評(píng)估AP的嚴(yán)重程度。本研究發(fā)現(xiàn)增高的NEUT、LDH、GLU和降低的SOD、Ca++是MSAP、SAP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。SOD為氧化應(yīng)激指標(biāo)，NEUT、LDH為炎癥指標(biāo)，GLU、Ca++為代謝性指標(biāo)，從而建立了一種基于氧化應(yīng)激、炎癥及代謝的AP嚴(yán)重程度早期Logistic預(yù)測模型。

AP病因復(fù)雜，其中最主要的是胰蛋白酶異常激活[10, 17]，通過對胰腺及周圍器官產(chǎn)生消化作用而引起局部或全身的炎癥反應(yīng)，釋放大量炎癥因子，如中性粒細(xì)胞、活性氧(ROS)等。既往研究表明氧化應(yīng)激通過激活炎癥信號(hào)通路、增加促炎細(xì)胞因子分泌、激活細(xì)胞凋亡和組織損傷等途徑在AP的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[18-20]。因此，通過抗氧化治療降低ROS水平從而預(yù)防AP或減輕AP嚴(yán)重程度具有臨床價(jià)值。SOD是體內(nèi)重要的抗氧化因子，對清除ROS，調(diào)節(jié)機(jī)體氧化平衡發(fā)揮重要作用[21]。在一項(xiàng)包含854例AP患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)SOD在SAP、MSAP和SAP中有顯著差異，并能準(zhǔn)確預(yù)測AP早期的持續(xù)性循環(huán)衰竭和死亡風(fēng)險(xiǎn)[22]。此外，多項(xiàng)研究表明胰腺炎對代謝紊亂有重要影響，如胰腺內(nèi)外分泌功能不全和骨代謝異常等[23-25]，因此，評(píng)估代謝指標(biāo)對AP的嚴(yán)重程度也具有重要意義。在本研究中我們發(fā)現(xiàn)聯(lián)合SOD、NEUT、LDH、GLU、Ca++建立的基于氧化應(yīng)激、炎癥及代謝的預(yù)測模型評(píng)估AP嚴(yán)重程度的能力優(yōu)于MCTSI評(píng)分及BISAP評(píng)分。

本研究與既往的研究不同之處在于聯(lián)合氧化應(yīng)激指標(biāo)評(píng)估AP嚴(yán)重程度，在既往研究的Logistic回歸模型中運(yùn)用很少。本研究也存在一定局限性，如為單中心回顧性研究，所建預(yù)測模型需在多中心、前瞻性研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，聯(lián)合SOD、NEUT、LDH、GLU、Ca++建立的基于氧化應(yīng)激、炎癥及代謝的預(yù)測模型可用于評(píng)估AP嚴(yán)重程度。此外，該預(yù)測模型擬合優(yōu)度良好，所用指標(biāo)不僅簡單易得，而且臨床實(shí)用性高，因此該預(yù)測模型對評(píng)估AP早期嚴(yán)重程度具有一定參考價(jià)值。