劉興樓 張 展 舒賽男 周 華 方 峰

肺炎支原體(MP)是引起兒童社區(qū)獲得性肺炎的主要病原體之一。MP還可引起一些肺外疾病，常見腦炎、心肌炎、傳染性單核細胞增多癥和皮疹等，發(fā)生率約為25%[1]，其中以肺炎支原體腦炎(MPE)最常見，約占10%[2]。MPE占兒童腦炎的5%～10%[3]，其病情嚴重且復雜，臨床診治困難，可導致嚴重并發(fā)癥甚至死亡。本文回顧性總結收治的MPE患兒的臨床特征和診治經(jīng)驗，旨在為兒童MPE臨床早期診斷及有效治療提供臨床證據(jù)。

1 方法

1.1 兒童MPE的診斷標準 參照Bitnun等的診斷標準[4]：(1)符合腦炎診斷(必備條件①+可選條件②～⑦任意2項或以上)：①腦病表現(xiàn)：抑郁或意識改變，包括嗜睡，極度易怒，或性格或行為的顯著改變持續(xù)24 h以上。②發(fā)熱：體溫≥38.0℃；③驚厥；④局灶性神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)；⑤腦脊液WBC>5個/mL；⑥腦電圖符合腦炎表現(xiàn)；⑦神經(jīng)影像學異常。(2)MP感染病原學證據(jù)強度，①臨床診斷：腦脊液PCR和/或MP培養(yǎng)陽性，或咽拭子PCR和/或MP培養(yǎng)陽性且MP血清學陽性；②疑似診斷：咽拭子PCR和/或MP培養(yǎng)陰性但MP血清學陽性且除外其他常見潛在病因，或咽拭子PCR和/或MP培養(yǎng)陽性而MP血清學陰性；③不確定診斷：MP血清學陽性，腦脊液或咽拭子PCR和MP培養(yǎng)均陰性，且至少檢出1種其他病原。

1.2 病例納入和排除標準 2017年1月至2019年12月在華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院(我院)住院的MPE連續(xù)患兒；排除其他病原或病因引起的腦炎或神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn) ，包括細菌、真菌、結核、肺炎衣原體、嗜肺軍團菌、呼吸道合胞病毒、腺病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、副流感病毒、Q熱立克次體、巨細胞病毒、風疹病毒、弓形蟲、單純皰疹病毒1型和2型、EB病毒、微小病毒B19、柯薩奇病毒、?？刹《尽⒆陨砻庖咝阅X炎、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病和遺傳代謝腦病等。

1.3 資料采集 從我院病歷系統(tǒng)采集患兒性別，起病年齡，臨床表現(xiàn)，實驗室檢查(血常規(guī)，CRP，PCT，血清免疫球蛋白，腦脊液常規(guī)，病原學和免疫球蛋白，血和/或腦脊液自身免疫腦炎抗體、神經(jīng)脫髓鞘抗體和MP-IgM抗體，血和/或痰和/或尿細菌、真菌培養(yǎng)，血T-Spot.TB，血G/GM試驗)，影像學檢查(胸部X線、腦電圖和頭顱MR)，治療和隨訪情況。

1.4 隨訪 首次出院后，6個月內每月至我院門診隨訪1次并予每月1次的IVIG治療。隨訪患兒臨床癥狀、體格檢查、血常規(guī)和血生化。病情反復是指在治療過程中病情好轉后再次出現(xiàn)病情加重；復發(fā)是指病情痊愈后再次出現(xiàn)之前的臨床癥狀。

2 結果

2.1 一般情況 研究期間共納入4例MPE患兒，均為男孩，年齡1歲7個月至8歲。表1顯示4例MPE患兒癥狀、體征，治療前后影像學表現(xiàn)，診斷MPE前后治療情況。

表1 4例MPE患兒的臨床特征、治療和隨訪

續(xù)表 診斷MPE前治療我院口服阿奇霉素和靜脈用頭孢曲松;3次IVIG和2次甲潑尼龍沖擊治療外院頭孢美唑/阿奇霉素/頭孢曲松,1次IVIG和甲潑尼龍沖擊;我院PICU阿奇霉素/頭孢曲松,1次IVIG沖擊外院美洛培南/阿奇霉素/頭孢噻肟舒巴坦/阿昔洛韋,甲潑尼龍和IVIG沖擊各1次;我院PICU頭孢曲松他唑巴坦/替考拉寧/伏立康唑,IVIG沖擊1次和甲潑尼龍2 mg·kg-1·d-1外院頭孢曲松、頭孢替唑、利巴韋林、阿奇霉素;甲潑尼龍和IVIG沖擊治療各1次診斷MPE后治療左氧氟沙星(10 mg·kg-1)靜滴3周,第3次甲潑尼龍沖擊后逐漸減至2 mg·kg-1·d-1維持左氧氟沙星(10 mg·kg-1)靜滴3周,并予地塞米松0.3～0.5 mg·kg-1·d-1左氧氟沙星(10 mg·kg-1)靜滴3周,甲潑尼龍沖擊后逐漸減至2 mg·kg-1·d-1維持左氧氟沙星(10 mg·kg-1)靜滴3周,甲潑尼龍沖擊后逐漸減至2 mg·kg-1·d-1維持首次出院時情況能自主睜眼,對呼叫有應答反應和情感表達,恢復自主吞咽,雙上肢肌張力增高較前減輕,右上肢可自主抬起,雙下肢肌力Ⅰ級,雙側巴氏征陽性不自主頻繁轉頭動作減少,雙腿可自行屈曲,對刺激有反應,有自主運動,無雙眼上翻和凝視,瞳孔對光反射靈敏,吞咽功能好轉眼神可追蹤物體,右手可自行握持物品語言功能和吞咽恢復正常,意識清楚

2.2 臨床表現(xiàn) 4例MPE患兒發(fā)病前均無基礎疾病，以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主要臨床表現(xiàn)，均有發(fā)熱；例1和3有呼吸系統(tǒng)癥狀，例2有消化系統(tǒng)癥狀(嘔吐)，例4無其他系統(tǒng)癥狀。

2.3 實驗室檢查 表2顯示，例1外周血WBC和中性粒細胞輕度升高。2例CRP輕度升高，1例PCT升高。3例血清IgG升高，1例血清IgM輕度升高。3例腦脊液有核細胞計數(shù)升高，1例腦脊液IgG升高。

表2 4例MPE患兒的實驗室和病原學檢查

2.4 病原學檢查 4例患兒血清MP-IgM抗體均陽性(表1)，其他常見呼吸道病原血清學檢查均陰性。血/腦脊液自身免疫腦炎和神經(jīng)脫髓鞘抗體、腦脊液病原學檢查和G/GM試驗均陰性。血和/或痰和/或尿標本細菌、真菌培養(yǎng)均陰性。T-Spot.TB均為無反應性。

2.5 腦電圖 4例患兒腦電圖均有慢波，提示腦炎改變。

2.6 影像學檢查 胸部X線片：例1和3伴有呼吸道癥狀，提示肺部病變；例2無呼吸道癥狀，提示雙肺紋理增強；例4未行胸部X線檢查。4例頭顱MR均有異常表現(xiàn)(表1)。圖1為例1治療前和治療第29天時MR表現(xiàn)。

圖1 例1頭顱MR影像

2.7 診治經(jīng)過 例1入院第2～4天予IVIG(15 g·d-1×3 d)；甲潑尼龍500 mg·d-1沖擊治療2 d后以40 mg·d-1維持；阿奇霉素口服(10 mg·kg-1·d-1×3 d、停4 d為1療程，共3療程)。后予第2次甲潑尼龍沖擊治療(750 mg·d-1×3 d)，以40 mg·d-1維持治療，IVIG沖擊治療(15 g·d-1×3 d)；第28天予第3次IVIG沖擊治療(12.5 g·d-1×4 d)。第35天起予靜脈滴注左氧氟沙星(10 mg·kg-1，共3周)并予第3次甲潑尼龍沖擊治療(500 mg·d-1×3 d，減量至40 mg·d-1維持)，10 d后熱退，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀逐漸好轉。出院后行康復治療，出院后39 d隨訪，無抽搐等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。例2～4均為外院治療后轉入本院，基于例1的診治經(jīng)驗，入院后很快診斷為MPE，靜滴左氧氟沙星(10 mg·kg-1·d-1)3周，例3和4同步予甲潑尼龍沖擊(20 mg·kg-1·d-1×3 d)后逐漸減量至2 mg·kg-1·d-1維持。例2因入院前剛予以甲潑尼龍沖擊，入院后僅予地塞米松0.3～0.5 mg·kg-1·d-1維持。4例均好轉出院。

2.8 隨訪和預后 4例患兒每月隨訪1次，共半年，每次予IVIG(0.4～0.5 g·kg-1)維持治療。預后均良好，無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及后遺癥，均無反復及復發(fā)。

3 討論

MP雖主要引起呼吸道疾病，但也會引起肺外疾病，以MPE最常見，通常較嚴重，高達60%的MPE患兒會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[3,4]。MP在兒童腦炎的病原中占10%，但臨床獲得診斷的病例卻很少，其原因主要是很難從腦脊液中找到MP感染的直接證據(jù)。MP主要依賴其黏附素黏附于細胞表面和釋放毒性代謝產(chǎn)物而損傷細胞，故腦脊液中游離MP數(shù)量很少，加之MP培養(yǎng)條件苛刻，檢出率很低。MP核酸檢測具有高敏感度和特異度，但由于MP具有附壁性，腦脊液MP核酸陽性率僅0～14%[5]，多通過咽拭子核酸檢測幫助診斷。由于我院當時尚未開展MP核酸檢測，故本文4例患兒均未行咽拭子和腦脊液MP核酸檢查。血清MP-IgM抗體一般在感染后4～5 d出現(xiàn)，3～4周達高峰，可作為近期MP感染的病原診斷依據(jù)[1]，但血清MP-IgM陽性終究不能作為MPE的直接證據(jù)，需要結合臨床進行綜合判斷。本文4例患兒在腦炎發(fā)病初期血清MP-IgM抗體均陽性，并排除引起腦炎的其他常見病原體如病毒、細菌、結核分枝桿菌和真菌等感染，在病原學證據(jù)強度上為疑似診斷。但4例患兒腦電圖均提示腦實質損傷，頭顱MR均有腦內多發(fā)病灶提示腦炎，自身免疫性腦炎抗體等也為陰性，且4例患兒都是常規(guī)治療無效而給予左氧氟沙星抗MP治療后才獲得病情控制，故支持臨床診斷為MPE。

MPE常見臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、嘔吐、頭痛、抽搐、意識障礙、錐體束征和錐外系受累表現(xiàn)[6]。約76%患兒伴有呼吸道癥狀[7]，還可見其他肺外表現(xiàn)，如消化道癥狀和皮疹等。本文4例患兒以發(fā)熱、抽搐及其他神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)為主，2例伴有呼吸道癥狀，1例有消化道癥狀。

MPE的實驗室檢查與病毒性腦炎較相似，本文4例患兒PCT均正?；蛏愿?，CRP正?；蛏愿?，除例1有WBC和中性粒細胞計數(shù)輕度升高外，余3例血常規(guī)正常，這些非特異性檢查結果符合MP感染的臨床特點。有研究發(fā)現(xiàn)，MPE腦脊液有核細胞增多和腦脊液蛋白升高比例分別達59%和36%，且腦脊液有核細胞計數(shù)和蛋白水平越高，預后越差[7]。本文4例患兒中，3例腦脊液有核細胞輕度增高，僅1例伴IgG增高，可能與其近期用過IVIG有關。MPE的常見病理改變包括腦白質脫髓鞘病變、炎癥浸潤、血管周圍水腫和膠質細胞增生等，其頭顱影像學常見局灶性改變、彌漫性水腫、灰質/白質異常信號、紋狀體和中腦高信號，而脊髓受累者可有脊髓異常信號，恢復期還可表現(xiàn)有不同程度腦萎縮[8]。本文4例患兒累及腦白質、灰質、大腦皮層及深部核團、額頂葉、島葉、顳葉、基底節(jié)、中腦大腦腳等多發(fā)病灶，這些病灶部位與文獻報道相符[8]。

MPE的發(fā)病機制尚未完全明確。目前認為，除MP直接感染腦組織所致細胞黏附損傷及其毒性代謝產(chǎn)物的毒性作用外，MP脂蛋白誘導促炎反應和免疫性損傷、血管損傷和高凝狀態(tài)等[9]參與MP致病機制。因此，針對MPE，除對癥治療外，主要是抗MP治療和免疫治療。MP主要對大環(huán)內酯類、四環(huán)素類和喹諾酮類藥物敏感。大環(huán)內酯類抗生素的主要缺點是不能很好透過血腦屏障并在腦內達到有效治療濃度[3]。阿奇霉素雖在腦組織中可達較高濃度，但腦脊液中濃度卻非常低[10]。本文4例患兒在診斷MPE前均口服阿奇霉素治療，未見明顯療效。氟喹諾酮類抗生素具有較高組織穿透力和殺菌活性，但因其可致幼齡動物關節(jié)軟骨損害，在兒童的使用受到限制，采用左氧氟沙星治療兒童MPE報道非常少。Esposito等[11]報道5例兒童MP腦膜腦炎，左氧氟沙星治療14 d后神經(jīng)系統(tǒng)體征和癥狀消失，安全性良好。一項多中心非劣效性臨床RCT發(fā)現(xiàn)，左氧氟沙星治療兒童社區(qū)獲得性肺炎的耐受性、療效和不良事件發(fā)生率與標準治療方案相比無明顯差異[12]。本文例1在起病后予2次甲潑尼龍和3次IVIG沖擊治療后病情反而惡化，在靜脈應用左氧氟沙星聯(lián)合甲潑尼龍沖擊治療后，腦部病灶及臨床癥狀才逐漸好轉。對于其他3例患兒，汲取例1的診治經(jīng)驗后很快做出MPE的臨床診斷，使用同樣的左氧氟沙星治療方案亦獲明顯療效，且均未發(fā)生骨關節(jié)損害等不良反應。

除抗MP治療外，免疫治療同樣重要。糖皮質激素可能對兒童重癥MPE有益[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，對于臨床疑似MPE，應盡早使用IVIG，尤其是感染前驅癥狀持續(xù)1周或更長時間且對其他治療無反應者[14]。本文4例患兒除靜脈應用左氧氟沙星外，均予甲潑尼龍和IVIG沖擊治療，均好轉出院，隨訪中病情逐步恢復，未見復發(fā)。需要強調的是，例1的治療經(jīng)過充分表明，必須在有效抗MP治療的前提下給予免疫治療，否則療效不佳，甚至可致病情惡化。