王寶亮，馬曉紅，袁昭宇，錢(qián)百成，關(guān)運(yùn)祥

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腦病科，河南 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450046)

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎癥性脫髓鞘疾病[1]。其病因尚不明確，可能與遺傳、環(huán)境、感染等因素相關(guān)[2]。此病好發(fā)于20～40歲青壯年，女性更為多見(jiàn)，在美國(guó)此病已成為青壯年致殘的主要原因之一[3]。根據(jù)其發(fā)病形式可分為復(fù)發(fā)緩解型、原發(fā)進(jìn)展型、繼發(fā)進(jìn)展型及其他類(lèi)型等[4]，其中復(fù)發(fā)緩解型最常見(jiàn)。目前尚缺乏有效的治療藥物，急性期的激素沖擊治療雖然能緩解患者臨床癥狀，但不能改變MS患者反復(fù)復(fù)發(fā)、逐漸加重的預(yù)后；緩解期的疾病修飾治療雖可以降低其復(fù)發(fā)率，但仍不能完全控制其逐漸進(jìn)展的趨勢(shì)，且價(jià)格高昂，長(zhǎng)期服藥給患者造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；故預(yù)測(cè)、及時(shí)干預(yù)MS的復(fù)發(fā)成為了神經(jīng)治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。MS的發(fā)病機(jī)制涉及了多種細(xì)胞，免疫細(xì)胞起到了關(guān)鍵作用，其中不僅有T淋巴細(xì)胞免疫參與，同時(shí)也存在B淋巴細(xì)胞的免疫參與[5-6]。在免疫細(xì)胞的效應(yīng)階段過(guò)氧化物起重要作用。有研究顯示，過(guò)氧亞硝酸可能在MS的炎癥、脫髓鞘和軸突損傷中發(fā)揮了重要作用。尿酸是人體最主要的抗氧化劑，是過(guò)氧化物的清除劑，絕大多數(shù)臨床研究報(bào)道MS患者血清和腦脊液中尿酸水平低于健康對(duì)照組，表明MS的發(fā)病可能和血清尿酸的水平相關(guān)，因此尿酸和MS的相關(guān)性也日益受到關(guān)注[7-8]。

1 尿酸和過(guò)氧亞硝酸

尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，為三氧基嘌呤，是一種弱的有機(jī)酸[9]。嘌呤是細(xì)胞的組成成分。體內(nèi)的老舊細(xì)胞，還有食物，尤其是富含嘌呤的食物(如動(dòng)物內(nèi)臟、海鮮等)在體內(nèi)代謝過(guò)程中，其核酸氧化分解產(chǎn)物有嘌呤，且這種內(nèi)源性的嘌呤占總嘌呤的近80%。體內(nèi)產(chǎn)生嘌呤后，會(huì)在肝中再次氧化為2，6，8-三氧嘌呤，即尿酸。嘌呤是核酸氧化分解的代謝產(chǎn)物，而尿酸是嘌呤的最終代謝產(chǎn)物。尿酸的轉(zhuǎn)化過(guò)程需要一系列酶的參與，其中較為重要的有磷酸核糖焦磷酸酰胺轉(zhuǎn)換酶、次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤核糖轉(zhuǎn)換酶、次黃嘌呤黃嘌呤氧化酶、氨基磷酸核糖轉(zhuǎn)換酶等，任何一種酶的異常都會(huì)導(dǎo)致尿酸產(chǎn)生的異常。健康人血清尿酸水平處于動(dòng)態(tài)平衡，每日產(chǎn)生尿酸約750 mg，排出500～1 000 mg，其中2/3經(jīng)腎隨尿液排出體外，1/3通過(guò)糞便和汗液排出。

研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激參與MS的發(fā)生，并且在MS進(jìn)展的病理過(guò)程中起重要作用[10]。氧化應(yīng)激過(guò)程中中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的一氧化氮增加，一氧化氮和超氧陰離子結(jié)合形成過(guò)氧亞硝酸，這種自由基和氧化劑可誘導(dǎo)各種毒性反應(yīng)，包括脂質(zhì)過(guò)氧化、線(xiàn)粒體呼吸抑制、膜鈉通道失活、DNA鏈斷裂，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，還可能增加血腦屏障的通透性和炎癥細(xì)胞的滲入[11-14]。尿酸是一種內(nèi)源性抗氧化劑，是過(guò)氧亞硝酸的特異性清除劑，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘病的病理?yè)p害過(guò)程中具有保護(hù)作用[15]。

2 尿酸與MS相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究

實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)是經(jīng)典的MS動(dòng)物模型。Hooper等[16]為了確定尿酸是否對(duì)有EAE臨床癥狀的小鼠有效，用MBP免疫PLSJL株小鼠，在免疫后的第12天將小鼠分為有癥狀組和無(wú)癥狀組，每組50%小鼠接受尿酸治療，連續(xù)7 d，結(jié)果顯示尿酸治療組小鼠的癥狀緩解而對(duì)照組病情惡化，故尿酸治療EAE在臨床癥狀發(fā)生前后均有效。給予實(shí)驗(yàn)中相同劑量的尿酸，結(jié)果顯示尿酸延長(zhǎng)了MBP免疫的PLSJL小鼠的生存時(shí)間，但治療組和對(duì)照組的長(zhǎng)期生存率無(wú)顯著差異。在提高EAE小鼠的尿酸治療頻率時(shí)，可延遲EAE的出現(xiàn)并降低臨床癥狀的嚴(yán)重程度，延長(zhǎng)小鼠的生存時(shí)間。Scott等[17]對(duì)尿酸前體肌苷和肌苷酸治療EAE進(jìn)行了觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)尿酸前體肌苷和肌苷酸可緩解EAE的病情并促進(jìn)恢復(fù)。研究顯示，在一組大鼠胼胝體中注射3-嗎啉-斯得酮亞胺模擬過(guò)氧亞硝酸對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害，另一組注射SIN-1和尿酸，結(jié)果顯示同時(shí)注射SIN-1和尿酸的大鼠的腦白質(zhì)病變較輕，表明尿酸在EAE的發(fā)病過(guò)程中具有保護(hù)作用[18]。Gonsette[19]研究發(fā)現(xiàn)過(guò)氧亞硝酸是氧化應(yīng)激和興奮性中毒的關(guān)鍵因子，參與了神經(jīng)元和軸突的損傷，且能破壞血腦屏障，使炎癥介質(zhì)通過(guò)血腦屏障對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)造成嚴(yán)重?fù)p傷，故過(guò)氧亞硝酸可能是導(dǎo)致MS及EAE發(fā)病的關(guān)鍵成分。Hooper等[8]在臨床EAE開(kāi)始前給小鼠飼喂尿酸，發(fā)現(xiàn)尿酸能通過(guò)干擾炎癥細(xì)胞入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而阻止疾病的發(fā)展；在有癥狀的EAE小鼠中，外源性給予尿酸可穿透已經(jīng)受損的血腦屏障，阻斷過(guò)氧亞硝基介導(dǎo)的酪氨酸硝化和脊髓組織炎癥區(qū)細(xì)胞的凋亡，并促進(jìn)EAE病情的恢復(fù)。

3 尿酸與MS相關(guān)的臨床研究

隨著尿酸和MS基礎(chǔ)研究的不斷深入，臨床探索性試驗(yàn)研究也在不斷開(kāi)展。Dujmovic等[20]分析了30名MS患者和20名非炎癥性神經(jīng)疾病對(duì)照組的腦脊液和血清尿酸水平，結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，MS患者的血清尿酸水平降低，并且MS患者腦脊液和血清尿酸水平之間存在相關(guān)性，表明MS患者血清尿酸水平的降低可能是因?yàn)榛颊吖逃械目寡趸芰Φ慕档秃蚆S中尿酸的消耗增加。Mostert等[21]認(rèn)為MS患者血清尿酸水平并非原發(fā)性減少，通過(guò)檢測(cè)60例MS患者和30例健康對(duì)照組的血清尿酸水平和外周血一氧化氮水平，發(fā)現(xiàn)兩組間血清尿酸水平無(wú)差異，而MS組外周血一氧化氮水平較高。于菲等[22]檢測(cè)了住院的40例MS患者的血清尿酸水平，同時(shí)選擇同期體檢的67例健康對(duì)照者進(jìn)行血清尿酸檢測(cè)，以探討特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病患者急性期血清尿酸表達(dá)水平及與疾病活動(dòng)的相關(guān)性，結(jié)果顯示觀察組MS患者血清尿酸水平低于對(duì)照組，且MS患者中男性尿酸水平高于女性，MS患者尿酸值、發(fā)病年齡及神經(jīng)功能狀況評(píng)估量表評(píng)分之間無(wú)相關(guān)性，研究結(jié)果提示血清尿酸的改變?cè)贛S病情活動(dòng)及病理?yè)p傷過(guò)程中均發(fā)揮重要作用，在MS發(fā)病過(guò)程中不同性別患者的尿酸水平可能存在差異。Ashtari等[23]在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中將復(fù)發(fā)緩解型MS不同階段的血清尿酸水平與健康對(duì)照人群的水平進(jìn)行比較，結(jié)果顯示復(fù)發(fā)期MS患者尿酸水平與對(duì)照組存在差異，而緩解期患者與對(duì)照組尿酸水平無(wú)明顯差異，研究結(jié)果提示尿酸可能在預(yù)防MS復(fù)發(fā)中起重要作用。王玉明[24]研究發(fā)現(xiàn)血清尿酸可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病中起保護(hù)作用。諸多的臨床研究提示尿酸在MS患者中起保護(hù)作用，因遺傳性增加的血清尿酸水平是否會(huì)降低罹患MS的風(fēng)險(xiǎn)。Niu等[25]使用兩樣本孟德?tīng)栯S機(jī)化方法來(lái)確定血清尿酸水平是否與患MS有關(guān)，通過(guò)使用81個(gè)MS相關(guān)單核苷酸多態(tài)性作為工具變量的隨機(jī)化分析表明，遺傳預(yù)測(cè)的MS風(fēng)險(xiǎn)與血清尿酸水平無(wú)顯著相關(guān)性。

4 尿酸及其前體治療MS的相關(guān)研究

MS患者的血清尿酸水平較低，且尿酸對(duì)MS的EAE具有治療作用，故通過(guò)口服肌苷等尿酸前體提高M(jìn)S患者血清尿酸水平可能具有治療價(jià)值。Scott等[17]給予用尿酸氧化酶抑制劑氧嗪酸鉀治療的小鼠肌苷或肌苷酸，小鼠血清尿酸水平在數(shù)小時(shí)內(nèi)升高，而血清肌苷僅輕微增加，且肌苷酸的應(yīng)用抑制了EAE臨床癥狀的出現(xiàn)并促進(jìn)癥狀的恢復(fù)，故肌苷和肌苷酸在EAE中的作用方式可能是通過(guò)它們代謝為尿酸，或在體外激活炎癥細(xì)胞。Spitsin等[26]在臨床試驗(yàn)中給予MS患者口服尿酸治療，結(jié)果顯示其未能增加患者血清尿酸水平，這與尿酸被胃腸道細(xì)菌降解相關(guān)；然而通過(guò)口服尿酸前體肌苷，患者血清尿酸水平可以升高并維持1 a甚至更長(zhǎng)時(shí)間，且能阻止疾病的進(jìn)展，改善患者的臨床癥狀，且未見(jiàn)明顯副作用。Toncev等[27]在臨床試驗(yàn)中給予32例MS患者口服肌酐治療，另外32例MS患者作為對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受治療的MS患者的復(fù)發(fā)率以及疾病的殘疾進(jìn)展率均低于對(duì)照組，且治療組均未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)，故肌苷治療可能會(huì)使一部分MS患者獲益。有研究顯示，口服肌苷聯(lián)合β-干擾素治療MS時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用的安全性和耐受性良好，但在殘疾進(jìn)展改善方面并不優(yōu)于單獨(dú)使用β-干擾素組[28]。

5 結(jié)論與展望

多項(xiàng)臨床及基礎(chǔ)研究顯示了MS與尿酸的相關(guān)性，提示尿酸在MS的發(fā)病過(guò)程中是一個(gè)保護(hù)性因素。尿酸作為體內(nèi)一種強(qiáng)過(guò)氧化物清除劑，能對(duì)抗MS效應(yīng)機(jī)制中過(guò)氧化物的損害，從而減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘和軸索損傷，延緩其發(fā)病或減輕MS的臨床癥狀。隨著臨床研究的不斷深入，未來(lái)有希望將尿酸水平量化，并且基于此種相關(guān)性建立MS病情變化的預(yù)測(cè)工具，可能作為治療效果評(píng)價(jià)或預(yù)后判斷的生物學(xué)指標(biāo)。