蘇 雅,薛鴻林

(1. 漳州正興醫(yī)院藥劑科,福建 漳州 363000; 2. 聯(lián)勤保障部隊第九〇九醫(yī)院藥劑科,福建 漳州 363000)

1 病歷資料

患者男,54歲,體重72kg,體表面積1.84m2。平素體健,否認高血壓、甲亢等病史。家族史無特殊,吸煙30余年,20支/天,飲酒適量,無藥物等其他不良嗜好。否認藥物、食物過敏史。因確診食管鱗癌3月,于2021年1月19日入住聯(lián)勤保障部隊第九〇九醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。源于2020年9月患者無明顯誘因出現(xiàn)進食阻塞感,伴咳嗽、晨起痰中帶血,進食無疼痛,無多食、消瘦、心悸、多汗、易激動、手抖、頸部增粗、突眼等癥狀和體征。2020年10月21日于福建省腫瘤醫(yī)院行胸部CT和食管病理活檢,確診胸上段食管鱗癌,并轉(zhuǎn)移縱隔及右鎖骨區(qū)淋巴結(jié)?；颊呶葱兄委熞蟪鲈赫{(diào)養(yǎng)。2020年12月初患者自覺吞咽梗阻伴疼痛較前明顯加重,余無不適,就診聯(lián)勤保障部隊第九〇九醫(yī)院,入院后查血、心電圖等均無明顯異常。2020年12月8號行頸部、胸部增強CT檢查,使用造影劑碘克沙醇100 mL。2020年12月10日行TP方案化療(白蛋白結(jié)合型紫杉醇260 mg/m2480 mg靜脈滴注1次+順鉑25 mg/m245 mg靜脈滴注3次)聯(lián)合免疫治療[卡瑞利珠單抗200 mg(廠家:蘇州盛迪亞生物,規(guī)格:200 mg)靜脈滴注1次],每3周為1個周期。余預防嘔吐用藥治療予地塞米松注射液10 mg靜脈注射,1次/d,鹽酸托烷司瓊注射液5 mg靜脈滴注,1次/d,甲氧氯普胺注射液10 mg靜脈滴注,1次/d預防嘔吐用藥。第一周期化療順利完成,患者無心悸、突眼等甲亢癥狀和體征不適。復查生化指標提示肝功能損傷,予甘草酸二銨膠囊150 mg,口服,3次/d治療后,肝功能恢復正常。2020年12月27日患者再次入院,訴吞咽梗阻較前改善,無多食、消瘦、心悸、多汗、易激動、手抖、頸部增粗、突眼等癥狀和體征,體重較前無明顯變化。當天查甲狀腺功能五項示游離三碘甲狀腺原氨酸(fT3)7.01 pmol/L(九〇九醫(yī)院正常參考值3.28～6.47 pmol/L),游離甲狀腺素(fT4)13.82 pmol/L(九〇九醫(yī)院正常參考值7.64～16.03 pmol/L),總?cè)饧谞钤彼?TT3)2.66 pmol/L(九〇九醫(yī)院正常參考值1.01～2.48 nmol/L),總甲狀腺素(TT4)192.58 pmol/L(九〇九醫(yī)院正常參考值69.97～152.52 nmol/L),促甲狀腺激素(TSH)0.12 mIU/L(九〇九醫(yī)院正常參考值0.49～4.91 mIU/L)。查血、心電圖等均無明顯異常。未給予抗甲亢藥物治療。2020年12月30日行第2周期原方案治療。余治療予預防化療相關(guān)性惡心嘔吐,用藥同上?；熎陂g無不適癥狀?；熀髲筒槌Ｒ?guī)生化指標提示肝功能損傷,予甘草酸二銨膠囊150 mg,口服,3次/d治療,肝功能恢復。2021年1月19日,患者按期入院行第3周期治療,訴稍感上腹部不適,心悸,無多食、消瘦、多汗、易激動、手抖、頸部增粗、突眼等癥狀和體征,精神尚可,體力正常,食欲正常,體重無明顯變化,大小便正常。入院檢查:體溫36.5℃,脈搏80次/min,呼吸20次/min,血壓120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。實驗室檢查:血、凝血功能、心肌蛋白等均無明顯異常。甲狀腺功能五項示fT3 26.73 pmol/L、fT4 61.93 pmol/L、TT3 5.41 nmol/L、TT4>396.45 nmol/L、TSH<0.01mIU/L;甲狀腺球蛋白抗體(TgAb) 641.1 IU/mL(參考值0～115 IU/mL)、抗甲狀腺過氧化物抗體(TPOAb)104.6 IU/mL(參考值0～34 IU/mL)、促甲狀腺素受體抗體(TRAb)0.517 IU/L(九〇九醫(yī)院正常參考值0～1.75 IU/L)。2020年1月21號行頸部、胸部增強CT檢查,使用造影劑碘克沙醇100 mL。增強CT頸部、胸部示,食管上段管壁較前增厚改善,周圍及右鎖骨下淋巴結(jié)較前縮小。甲狀腺彩超示:甲狀腺體積大,實質(zhì)回聲增粗、減低,血供稍增多(TI-RADS 0類);左葉甲狀腺低回聲結(jié)節(jié)(TI-RADS 3類);左葉甲狀腺囊性無回聲區(qū)(TI-RADS 2類)。心電圖:竇性心動過速。心臟超聲:未見明顯異常。請內(nèi)分泌科會診,考慮甲狀腺功能亢進癥。臨床醫(yī)師考慮很可能與卡瑞利珠單抗所致免疫相關(guān)內(nèi)分泌不良反應(yīng),遂停用卡瑞利珠單抗,入院第3天(2021年1月21日)開始給予甲巰咪唑片10 mg,口服,2次/d和普萘洛爾片10 mg,口服,3次/d治療甲亢。2021年1月22日給予第3周期TP方案化療(白蛋白結(jié)合型紫杉醇480 mg靜脈滴注1次+順鉑45 mg靜脈滴注3次,每3周為1個周期)。2021年2月17日,患者上腹部不適完全緩解,心悸較前緩解,余無不適。體重較前無明顯變化。復查甲狀腺功能五項示:fT3 5.91 pmol/L、fT4 12.66 pmol/L、TT3 2.71 nmol/L、TT4 276.29 nmol/L、TSH<0.01 mIU/L,2021年2月24日給予第4周期TP方案化療。2021年3月1日,患者心悸癥狀完全緩解,體重無明顯變化。復查甲狀腺功能五項示:fT3 4.23 pmol/L、fT4 5.99 pmol/L、TT3 1.80 nmol/L、TT4 171.22 nmol/L、TSH 0.54 mIU/L,各項指標提示好轉(zhuǎn),除TT4稍高之外其余指標恢復正常,患者心悸癥狀完全緩解,遂于2021年3月2日停用普萘洛爾片,甲巰咪唑片給藥劑量降至5 mg口服、1次/d。2021年3月15日患者開始行序貫食管放射治療,DT:5830 cGy/28F,2021年4月20日完成全程放療。2021年4月1日起停用甲巰咪唑片?；颊邿o心悸、突眼等甲亢癥狀和體征,2021年4月21日復查甲狀腺功能五項示:fT3 4.61 pmol/L、fT4 9.41 pmol/L、TT3 2.07 nmol/L、TT4 192.66 nmol/L、TSH 1.82 mIU/L,囑其繼續(xù)定期復查甲狀腺功能五項。2021年6月4日,患者復查甲狀腺功能五項示:fT3 5.54 pmol/L、fT4 9.31 pmol/L、TT3 2.13 nmol/L、TT4 149.85 nmol/L、TSH 1.35 mIU/L,均恢復至正常范圍。自1月22日停用卡瑞利珠單抗后,一直未再恢復使用。

2 討論

本例患者給予卡瑞利珠單抗治療前甲狀腺功能五項正常,卡瑞利珠單抗治療1周期后甲狀腺功能五項指標輕度異常,2周期后甲狀腺功能各項指標顯著異常,甲狀腺相關(guān)抗體滴度高,且患者出現(xiàn)心悸癥狀,甲亢病情進展與卡瑞利珠單抗使用時間有時間相關(guān)性?？ㄈ鹄閱慰沟恼f明書中有提到甲狀腺功能亢進為常見的內(nèi)分泌相關(guān)不良反應(yīng)類型,該患者甲狀腺功能亢進符合治療所應(yīng)用藥物中已知類型。白蛋白結(jié)合型紫杉醇、順鉑及其他止吐、護肝等輔助用藥說明書及相關(guān)資料未見導致甲狀腺功能異常相關(guān)不良反應(yīng)。停用卡瑞利珠單抗,繼續(xù)原細胞毒藥物化療,同時給予甲巰咪唑片和普萘洛爾片對癥治療后,患者癥狀明顯好轉(zhuǎn),甲狀腺功能五項指標逐漸恢復至正常范圍,隨后,停用抗甲亢藥物和繼續(xù)細胞毒藥物化療后,患者甲亢未再復發(fā),故考慮卡瑞利珠單抗用藥所產(chǎn)生的誘發(fā)出現(xiàn)的相關(guān)不良反應(yīng)的表現(xiàn)形式的發(fā)生幾率較高。但不能排除合并使用碘造影劑的影響。

中國自主研發(fā)的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗,是一種人源化免疫球蛋白G4(IgG4)型單克隆抗體,可與PD-1受體靶向結(jié)合,阻斷其與PD-L1及PD-L2之間所能產(chǎn)生的一種相互作用的形式,而發(fā)揮了對于機體免疫功能恢復的更好的促進功能,最終可以獲得更好的發(fā)揮抗腫瘤效果[1]。免疫檢查點抑制劑使自身免疫反應(yīng)細胞和腫瘤特異性T淋巴細胞同時被有效的激活了,但同時,不良反應(yīng)也被誘發(fā)出現(xiàn),其中,甲狀腺功能紊亂為常見[2-3]。文獻報道,甲狀腺功能不全發(fā)生可能與藥物中的某些成分所產(chǎn)生的對甲狀腺的破壞有關(guān)[4]。PD-1抑制劑通過對于PD-1/PD-L1信號通路進行了阻斷的作用,解除了對T細胞免疫活性的抑制,促進效應(yīng)T細胞的活化及增殖,達到了增強細胞免疫的結(jié)果,識別并殺傷機體中所存在的相關(guān)腫瘤組織。但同時,正常組織PD-1/PD-L1信號同樣被PD-1抑制劑所阻斷,免疫耐受失衡,從而出現(xiàn)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)[5-7]。目前,有關(guān)卡瑞利珠單抗對甲狀腺功能的影響在國內(nèi)報道相對較少。該患者使用卡瑞利珠單抗前甲狀腺功能指標基線正常,使用卡瑞利珠單抗治療后出現(xiàn)甲狀腺功能亢進,可能源于阻斷信號通路誘導甲狀腺自身免疫性損害,導致甲狀腺素大量釋放[8],進而誘發(fā)甲狀腺功能亢進的進展。

該患者第一次入院行胸腹部CT增強掃描使用的造影劑為碘克沙醇。碘克沙醇是一種非離子型、雙體、六碘、水溶性的注射用X線造影劑,常用于心腦血管造影、外周動脈造影所進行的檢查、尿路造影所進行的檢查及CT增強檢查等。相關(guān)文獻研究顯示使用碘造影劑后可能出現(xiàn)甲狀腺功能亢進,即使之前患者甲狀腺功能正常[9-11]。該患者初次入院抗腫瘤治療前使用碘造影劑行增強CT檢查,與后續(xù)甲亢的進展有時間相關(guān)性,故不能排除其對甲狀腺功能的影響。含碘造影劑目前的研究數(shù)據(jù)中被證實,其可能產(chǎn)生的對于甲狀腺毒癥的結(jié)果,目前考慮患者在接受造影劑注射后在其可以更好的排出體內(nèi)之后,是可能達到自行恢復的結(jié)果的,故對于目前檢查后出現(xiàn)的相關(guān)癥狀不明顯者,可暫時不予治療,但是需要對患者指導其盡量避免再次接觸過量碘,對于甲狀腺功能亦要進行指標的監(jiān)測;若癥狀明顯,則可給予相關(guān)的治療,主要是選取以抗甲狀腺藥物進行相關(guān)治療,如選擇藥物為甲巰咪唑治療[11]。

本例提示,臨床醫(yī)師在使用免疫檢查點抑制劑的過程中,尤其合并使用碘造影劑時,應(yīng)高度警惕藥源性甲亢的發(fā)生風險,治療前、治療中和治療后應(yīng)密切監(jiān)測甲狀腺功能相關(guān)指標,包括生化檢測和影像學檢查等,治療期間應(yīng)每4～6周進行一次甲狀腺功能檢查。一旦出現(xiàn)免疫相關(guān)性甲狀腺功能異常時,要注意慎用碘造影劑,應(yīng)根據(jù)有無癥狀綜合評估是否需要暫停免疫檢查點抑制劑,對于有癥狀的G2～G4級甲亢,需使用β受體阻滯劑(如普萘洛爾、美托洛爾或者阿替洛爾)緩解癥狀,必要時需行甲狀腺激素抑制治療[12-13]。免疫檢查點抑制劑所致甲狀腺功能亢進是可逆的,在經(jīng)對癥治療甲亢癥狀及甲狀腺功能改善之后,可以重啟免疫治療[13]。