朱嘉亮，李 睿，喬 涵，劉 文，郗 昊，馮 磊，王 翀，朱 炯**

1 中國(guó)食品藥品檢定研究院，北京 102629；2 江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗(yàn)研究院，南京210019

1 工作背景

國(guó)家藥品抽檢（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“國(guó)抽”）作為一個(gè)全國(guó)上下聯(lián)動(dòng)的協(xié)作項(xiàng)目，由國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)統(tǒng)籌組織，采取“分散抽樣、集中檢驗(yàn)、探索研究、綜合評(píng)價(jià)”的工作模式。32 個(gè)省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)組成的組織管理和工作保障體系，負(fù)責(zé)組織各自行政區(qū)域內(nèi)的抽樣、報(bào)告書(shū)傳遞、風(fēng)險(xiǎn)排查、核查處置、數(shù)據(jù)報(bào)送等任務(wù)，在檢驗(yàn)研究環(huán)節(jié)中，遵循依照標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)和探索性研究并重的模式，由中檢院等47 個(gè)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)組成的技術(shù)支撐體系，對(duì)抽檢樣品進(jìn)行深度“體檢”，涵蓋了所有的省級(jí)藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)、口岸藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)以及軍隊(duì)藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)。由于藥品抽檢具有鏈條長(zhǎng)、環(huán)節(jié)多、周期性強(qiáng)以及參與單位和人員較多的特點(diǎn)，整個(gè)項(xiàng)目實(shí)施需要藥監(jiān)、藥檢通力合作，共同堅(jiān)守上市后藥品安全質(zhì)量底線[1-3]。為了考察整個(gè)國(guó)抽政策的執(zhí)行流程是否清晰明確,驗(yàn)證國(guó)抽檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)內(nèi)部運(yùn)作是否合規(guī)有效，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局每年組織調(diào)研和抽查工作，以提升國(guó)抽工作質(zhì)量和效能。

通過(guò)對(duì)照藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)質(zhì)量管理體系等要求，梳理近年來(lái)在調(diào)研國(guó)抽工作中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，主要對(duì)抽檢組織、樣品管理、原始記錄及報(bào)告書(shū)等問(wèn)題進(jìn)行分析，就如何在新的藥品監(jiān)管模式下做好抽檢工作提出建議。

1.1 調(diào)研對(duì)象

每年從32 個(gè)省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)、47 個(gè)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)中隨機(jī)抽取15 個(gè)單位開(kāi)展調(diào)研工作。

1.2 調(diào)研依據(jù)

依據(jù)《藥品質(zhì)量抽查檢驗(yàn)管理辦法》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《辦法》）《藥品抽樣原則及程序》[4，5]《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)國(guó)家藥品抽檢管理工作的通知》（國(guó)藥監(jiān)藥管〔2020〕18 號(hào)）、年度國(guó)家藥品抽檢工作計(jì)劃和實(shí)施方案，借鑒檢驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)定和CNAS 實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可與專(zhuān)項(xiàng)監(jiān)督經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合RB/T 214-2017《檢驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)定能力評(píng)價(jià)檢驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)通用要求》、CNAS-CL01：2018 《檢測(cè)和校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室能力認(rèn)可準(zhǔn)則》[6]（ISO/IEC 17025：2017[7]）及相關(guān)應(yīng)用說(shuō)明[8]、檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的質(zhì)量管理體系文件、檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等相關(guān)要求。

1.3 調(diào)研目的和方法

通過(guò)審核抽檢程序文件、抽查檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)、實(shí)地考察實(shí)驗(yàn)室并查看記錄文件、訪談工作人員等多種形式，對(duì)抽檢組織、樣品管理、檢驗(yàn)報(bào)告及記錄、不合格產(chǎn)品的復(fù)檢/復(fù)試、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、培訓(xùn)組織、體系文件、設(shè)施及環(huán)境等方面的全面核查，對(duì)承檢機(jī)構(gòu)的國(guó)抽任務(wù)完成情況和質(zhì)量管理體系運(yùn)行情況進(jìn)行全面評(píng)估。

2 調(diào)研結(jié)果

2.1 抽檢組織情況

各檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)均能制定較為全面的抽檢工作實(shí)施方案或計(jì)劃，科學(xué)部署任務(wù)及培訓(xùn)，按時(shí)完成法定檢驗(yàn)，并能基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估積極開(kāi)展探索性研究。在檢查中發(fā)現(xiàn)，部分檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)在抽檢組織或檔案管理中存在一些問(wèn)題：檢驗(yàn)科室的業(yè)務(wù)培訓(xùn)缺乏針對(duì)性，或不能提供探索性研究方案的討論和決策記錄；部分檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)未能結(jié)合當(dāng)年國(guó)家藥品抽驗(yàn)政策和要求的變化修訂并完善制度體系，存在部分質(zhì)量管理體系文件與當(dāng)年國(guó)抽文件不相適應(yīng)的情況。

2.2 檢驗(yàn)樣品管理

國(guó)抽樣品的管理是影響檢驗(yàn)結(jié)果的重要環(huán)節(jié)，樣品出現(xiàn)混淆、污染、變更、替換等情況，將直接影響檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性、可靠性、真實(shí)性[9]。各檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)均制定收樣、留樣、退樣等樣品管理等相關(guān)程序文件，業(yè)務(wù)受理收樣、樣品運(yùn)輸與儲(chǔ)存等環(huán)節(jié)均有交接記錄。按照樣品特性進(jìn)行儲(chǔ)存、流轉(zhuǎn)、處置等管理，也均依照規(guī)定按時(shí)支付購(gòu)樣費(fèi)用。設(shè)有專(zhuān)門(mén)的留樣室，留樣管理人員能定時(shí)檢查環(huán)境溫度、濕度并保證留樣環(huán)境符合儲(chǔ)存要求。現(xiàn)場(chǎng)核查留樣庫(kù)并抽查留樣均賬物相符。檢查中發(fā)現(xiàn)部分檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)在樣品標(biāo)識(shí)、儲(chǔ)存、流轉(zhuǎn)等方面存在不同程度的問(wèn)題：

（1）樣品標(biāo)識(shí)問(wèn)題。留樣封簽未保持完好以致影響復(fù)驗(yàn)；留樣缺少樣品狀態(tài)標(biāo)識(shí)；留樣中不合格樣品無(wú)明顯標(biāo)識(shí)等。

（2）樣品流轉(zhuǎn)問(wèn)題。樣品存放房間未控制人員出入，且無(wú)必要的安全措施；檢畢剩余樣品應(yīng)按程序文件要求進(jìn)行處置，但有關(guān)科室不能提供相應(yīng)記錄等。

（3）樣品儲(chǔ)存問(wèn)題。檢驗(yàn)科室的待檢、正檢或檢畢樣品未分區(qū)放置；檢驗(yàn)人員辦公室存放有藥材、中成藥，未監(jiān)控存放環(huán)境條件；留樣室濕度不符合要求，未配備必要的除濕裝置；樣品溶液放置在標(biāo)識(shí)為標(biāo)準(zhǔn)品的冰箱內(nèi)等。

2.3 檢驗(yàn)記錄及報(bào)告書(shū)檢查情況

藥品檢驗(yàn)報(bào)告作為實(shí)驗(yàn)室的最終“產(chǎn)品”，其數(shù)據(jù)來(lái)源于實(shí)驗(yàn)室大量準(zhǔn)確的檢驗(yàn)信息和數(shù)據(jù)，是具有法律效力的技術(shù)文件，也是藥品監(jiān)督管理部門(mén)的執(zhí)法依據(jù)和司法部門(mén)的裁判依據(jù)。檢驗(yàn)記錄作為出具檢驗(yàn)報(bào)告的重要基礎(chǔ)和原始資料，是檢驗(yàn)過(guò)程和檢驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)反映[10，11]。因此，檢驗(yàn)記錄應(yīng)當(dāng)做到科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)、原始真實(shí)、內(nèi)容完整齊全、數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可重現(xiàn)、字跡清晰整潔?？傮w而言，上述要求基本滿足，但也存在一些問(wèn)題。

2.3.1 原始檢驗(yàn)記錄規(guī)范問(wèn)題解析

（1）原始記錄信息不完整

缺少設(shè)備溯源信息。有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定用的液相色譜法，未記錄儀器設(shè)備型號(hào)、使用的色譜柱廠家和編號(hào)、試劑的純度和廠家等信息；裝量檢查記錄、缺少使用標(biāo)化量具的相應(yīng)信息；裝量差異中缺少標(biāo)準(zhǔn)量器的編號(hào)等可溯源的信息；在溶液的顏色檢測(cè)中，未注明標(biāo)準(zhǔn)比色液的來(lái)源、依據(jù)等相關(guān)信息。

缺少檢驗(yàn)過(guò)程信息。微生物檢查缺少具體取樣值信息；在薄層鑒別、性狀等檢驗(yàn)記錄中，只描述標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，缺少具體檢驗(yàn)過(guò)程信息；系統(tǒng)性適用性試驗(yàn)未描述操作過(guò)程，僅顯示圖譜；干燥失重檢查記錄缺少空皿、皿+樣品的恒重時(shí)間信息；微生物檢驗(yàn)僅記錄微生物培養(yǎng)的起止日期，未記錄具體時(shí)間，缺少陰性對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照的詳細(xì)制備信息等。

缺少關(guān)鍵檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。重量差異檢查項(xiàng)的檢驗(yàn)結(jié)果描述為“符合規(guī)定”，缺少檢驗(yàn)結(jié)果的具體數(shù)據(jù)；烘干法水分測(cè)定沒(méi)有空瓶恒重?cái)?shù)據(jù)；微生物檢驗(yàn)缺少實(shí)驗(yàn)室觀察現(xiàn)象的信息等。

（2）不合格項(xiàng)目未按規(guī)定開(kāi)展檢驗(yàn)結(jié)果偏差（out of specitication，OOS）調(diào)查

檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)檢測(cè)結(jié)果不符合規(guī)定，多采取換人復(fù)測(cè)的方式對(duì)結(jié)果有效性進(jìn)行確認(rèn)；有復(fù)測(cè)記錄，但未在復(fù)測(cè)或復(fù)試前對(duì)初試過(guò)程進(jìn)行全面的回顧性分析。例如，實(shí)驗(yàn)人員未對(duì)不合格項(xiàng)目干燥失重檢驗(yàn)所用真空干燥箱的溫度和真空度進(jìn)行確認(rèn)。也有機(jī)構(gòu)對(duì)不合格項(xiàng)目進(jìn)行了回顧性分析，實(shí)驗(yàn)室使用的檢驗(yàn)超標(biāo)結(jié)果調(diào)查表未設(shè)置人員簽字，記錄也未隨檢驗(yàn)記錄歸檔。

（3）記錄的修改不規(guī)范

部分檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)的底稿存在多處修改，但在修改處既無(wú)修改人簽名，也未標(biāo)識(shí)修改日期；原始記錄有涂改，未按規(guī)定杠改，或有杠改，但未標(biāo)注杠改日期。

2.3.2 檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)規(guī)范問(wèn)題解析

（1）檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)與結(jié)果表述不規(guī)范

檢驗(yàn)報(bào)告中化合物分子式?jīng)]有下標(biāo)，與《中國(guó)藥典》表述不符；報(bào)告中有多個(gè)含量測(cè)定，未在檢驗(yàn)項(xiàng)目欄分別表述；有關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)結(jié)果分別為“應(yīng)符合規(guī)定”和“符合規(guī)定”，未給出限度值和具體檢測(cè)結(jié)果，不能充分反映檢品的質(zhì)量差異。

（2）檢驗(yàn)報(bào)告缺少必要的信息

檢驗(yàn)報(bào)告缺少樣品編號(hào)信息；檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)有兩個(gè)檢測(cè)場(chǎng)所，但設(shè)計(jì)檢驗(yàn)報(bào)告格式時(shí)缺少分場(chǎng)所的相關(guān)信息。

3 討論

國(guó)抽調(diào)研工作不僅是評(píng)價(jià)國(guó)抽內(nèi)部體系是否有效運(yùn)行、驗(yàn)證檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)是否合規(guī)運(yùn)作的重要手段之一，也是檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)完善自身質(zhì)量管理體系的良好契機(jī)。從近年來(lái)調(diào)研情況分析，部分藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)仍存在一些問(wèn)題，表現(xiàn)在質(zhì)量管理意識(shí)淡薄、檢驗(yàn)原始記錄缺陷、監(jiān)管措施不到位等問(wèn)題。檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)以自我內(nèi)部核查為主，及時(shí)梳理問(wèn)題清單，根據(jù)自身管理體系不斷調(diào)整管理的重點(diǎn)和模式。

3.1 重視頂層設(shè)計(jì)，完善制度體系建設(shè)

為貫徹新修訂《藥品管理法》和習(xí)近平總書(shū)記“四個(gè)最嚴(yán)”工作要求，檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)以更高的標(biāo)準(zhǔn)加強(qiáng)制度化建設(shè)，特別是重新制定的藥品抽檢管理制度，對(duì)抽檢工作提出了更高的要求。通過(guò)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，部分檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)存在制度和文件更新不及時(shí)、憑證設(shè)計(jì)記錄不完整等問(wèn)題，說(shuō)明在檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)制度建設(shè)中仍存在缺陷，應(yīng)以檢查為著力點(diǎn)查找不足，并結(jié)合CNAS 相關(guān)管理規(guī)定，從頂層設(shè)計(jì)入手，強(qiáng)化制度體系建設(shè)。同時(shí)開(kāi)展有針對(duì)性的培訓(xùn)，如加大法律法規(guī)、業(yè)務(wù)知識(shí)的培訓(xùn)力度，將檢驗(yàn)合規(guī)性納入績(jī)效考核。

3.2 樹(shù)立風(fēng)險(xiǎn)思維，強(qiáng)化全面質(zhì)量管理

健全的質(zhì)量管理體系是出具科學(xué)公正、準(zhǔn)確可信檢驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果的重要保證，也是保證原始記錄及時(shí)準(zhǔn)確、真實(shí)完整，實(shí)現(xiàn)檢驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果可溯源的主要手段[12]。

檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)強(qiáng)化全面質(zhì)量管理，確保檢驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確可靠。根據(jù)本實(shí)驗(yàn)室運(yùn)行情況對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理實(shí)施動(dòng)態(tài)評(píng)估和管理的模式，切實(shí)發(fā)揮風(fēng)險(xiǎn)管理的效能。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)加強(qiáng)對(duì)運(yùn)行過(guò)程中影響因素的有效控制，重視各項(xiàng)檢測(cè)工作的關(guān)鍵控制點(diǎn)，進(jìn)行有效的動(dòng)態(tài)維護(hù)，不斷發(fā)現(xiàn)問(wèn)題和解決問(wèn)題，特別是人、機(jī)、料、法、環(huán)、測(cè)等環(huán)節(jié)，即檢驗(yàn)人員、儀器設(shè)備、實(shí)驗(yàn)物料、環(huán)境設(shè)施等方面的監(jiān)督管理及質(zhì)量監(jiān)控，持續(xù)規(guī)范和完善檢驗(yàn)過(guò)程的質(zhì)量體系，確保各項(xiàng)質(zhì)量活動(dòng)處于受控狀態(tài)。

以最嚴(yán)格的監(jiān)管做好抽檢質(zhì)量保障工作，重視檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性，強(qiáng)化對(duì)檢驗(yàn)報(bào)告及記錄的管理，做到格式規(guī)范、內(nèi)容真實(shí)、信息完整、數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、結(jié)果明確可追溯，保存期限不少于6 年。同時(shí)對(duì)相關(guān)質(zhì)量管理、技術(shù)動(dòng)作等記錄應(yīng)明確相關(guān)規(guī)定，統(tǒng)一記錄格式，及時(shí)真實(shí)記錄。以最嚴(yán)厲的處罰和最嚴(yán)肅的問(wèn)責(zé)確保各項(xiàng)數(shù)據(jù)與行為的合規(guī)性與可追溯性，讓檢驗(yàn)結(jié)果經(jīng)得起訴訟的考驗(yàn)，保證檢驗(yàn)行為公平公正、合法合規(guī)。

3.3 注重流程管理，完善樣品管理程序

樣品管理應(yīng)規(guī)范有序。收樣涉及樣品寄到檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)后的登記、核對(duì)、分配等多項(xiàng)環(huán)節(jié)，對(duì)后續(xù)樣品開(kāi)檢、檢驗(yàn)時(shí)限、報(bào)告書(shū)傳遞等均有重要影響。要嚴(yán)格控制檢驗(yàn)時(shí)限，及時(shí)收樣，盡早分配流轉(zhuǎn)，避免樣品混淆；認(rèn)真核對(duì)樣品信息，如樣品名稱(chēng)、批號(hào)、規(guī)格、有效期、生產(chǎn)企業(yè)稱(chēng)謂等，應(yīng)與國(guó)抽信息系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)保持一致。留樣作為檢驗(yàn)報(bào)告最原始的實(shí)物檔案，用于復(fù)驗(yàn)、仲裁和追溯等檢驗(yàn)。對(duì)于檢驗(yàn)不符合規(guī)定樣品，應(yīng)嚴(yán)加管理，按藥品說(shuō)明書(shū)要求保持封簽完好，予以明確分區(qū)、標(biāo)識(shí)警示。