思 藝，李俊杰，段維勛，王倩梅，王東旭，丁 偉，馮傳杰

急性A型主動脈夾層（acute stanford type A aor?tic dissection，AAAD）是指主動脈夾層發(fā)病時間≤2周的Stanford A型主動脈夾層，以病情進(jìn)展迅速、并發(fā)癥多、病死率高著稱，未經(jīng)治療的患者前24 h的死亡率高達(dá)90%［1－2］，及時行外科手術(shù)是首選的治療方案，而目前即使采用各種腦保護(hù)技術(shù)，術(shù)后神經(jīng)功能損傷的發(fā)生率并未明顯降低，發(fā)病率約為10%～30%［2］，因此，腦保護(hù)是主動脈弓手術(shù)的關(guān)鍵組成部分。與主動脈弓手術(shù)相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥分為永久性神經(jīng)功能障礙（permanent neurological dysfunction，PND）和暫時性神經(jīng)功能障礙（tempor?ery neurological dysfunction，TND）平均發(fā)生率分別為7.3%～12.8%和8.0%～10.3%［3］。PND定義為術(shù)后出現(xiàn)新的神經(jīng)功能障礙，如局灶損傷性腦卒中、彌漫性損傷（昏迷）、或術(shù)后2周內(nèi)電子計算機(jī)斷層掃描（computerized tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）確定有新的局灶或彌漫損傷。TND定義為術(shù)后出現(xiàn)可恢復(fù)的神經(jīng)功能障礙，如一過性的意識障礙、譫妄、肌陣攣運(yùn)動、蘇醒延遲、淡漠、帕金森癥等。此外，脊髓神經(jīng)缺陷也是重要的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，這些術(shù)后并發(fā)癥嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，危及他們的生命，給他們的家庭帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。因此，深入探討AAAD術(shù)后神經(jīng)功能損傷的機(jī)制，研究能監(jiān)測神經(jīng)功能預(yù)后的指標(biāo)和評估方法，對于改善患者預(yù)后具有重要意義。

1 AAAD術(shù)后神經(jīng)功能損傷的特征及發(fā)生機(jī)制

目前在與AAAD相關(guān)臨床上神經(jīng)癥狀可歸因于缺氧性腦病、缺血性卒中、缺血性神經(jīng)病、脊髓缺血、動脈瘤樣壓迫現(xiàn)象，而引起功能障礙的術(shù)前危險因素通常與患者和疾病本身相關(guān)，被認(rèn)為是內(nèi)源性損傷，主要包括灌注不良和主動脈弓上血管的累及，而術(shù)中危險因素主要取決于手術(shù)策略，被認(rèn)為是外源性損傷。

1.1 內(nèi)源性損傷機(jī)制 主要的內(nèi)源性機(jī)制及表現(xiàn)可分為4類：①主動脈弓分支血管夾層的累及，在夾層開始時，可能是由于局灶性腦部病變或驚厥發(fā)作50%的病例出現(xiàn)暈厥，合并急性應(yīng)激時可導(dǎo)致短暫性全面遺忘樣綜合征，當(dāng)夾層累及腰椎和胸椎動脈時可導(dǎo)致截癱。②血壓過低和血栓栓塞導(dǎo)致的腦灌注減少，據(jù)報道三分之一的缺血性卒中是由血栓栓塞或低血壓引起的，通常涉及大腦前循環(huán)（右側(cè)頸內(nèi)動脈）。③AAAD的某些內(nèi)在特征，有研究表明主動脈瓣返流（中度或重度）、真假腔的比值和頸動脈夾層更易發(fā)生術(shù)前缺血性卒中。④夾層假腔壓迫神經(jīng)，導(dǎo)致Horner綜合征、聲帶麻痹綜合征，在外周動脈（髂動脈、股動脈或鎖骨下動脈）廣泛累及時，可導(dǎo)致缺血性神經(jīng)?。ㄏ轮p癱、多神經(jīng)病、單神經(jīng)病）。此外，假腔撲動可引起一過性神經(jīng)功能障礙（如間歇性偏癱）［2］。

1.2 外源性損傷機(jī)制 主要的外源性機(jī)制及表現(xiàn)可以分為3類：①主動脈或體外循環(huán)回路的動脈粥樣硬化斑塊、空氣或凝塊引起的栓塞；②體外循環(huán)時腦的低灌注；③顱內(nèi)和全身的炎癥應(yīng)激反應(yīng)。有研究顯示體外循環(huán)期間，血液暴露于外界環(huán)境，會激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致圍術(shù)期全身炎性反應(yīng)，釋放大量促炎細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素等，這些炎性因子進(jìn)一步激活中樞和外周的犬尿氨酸途徑，引起神經(jīng)毒性，影響認(rèn)知功能［4］。

2 神經(jīng)功能監(jiān)測

現(xiàn)階段，對術(shù)中（外源性損傷）的各種神經(jīng)功能監(jiān)測模式可分為：①神經(jīng)生理功能：腦電圖（electro?encephalogram，EEG），運(yùn)動誘發(fā)電位（motor evoked potential，MEP），體感誘發(fā)電位（somatosensory e?voked potential，SSEP）和上述模式的聯(lián)合評估。②評估血流動力學(xué)狀態(tài)：經(jīng)顱多普勒（transcranial doppler，TCD）和 激 光 散 斑 血 流 圖（laser speckle flowgraphy，LSFG）。③測量腦氧合狀態(tài)：頸靜脈氧飽和度監(jiān)測（jugular venous oxygen saturation，SjvO2）和近紅外光譜（near infrared spectroscopy，NIRS）即局部腦氧飽和度監(jiān)測（regional cerebral oxygen satu?ration，rScO2）。④一些新興監(jiān)測技術(shù)如電阻抗斷層成像（electrical impedance tomography，EIT）。

2.1 EEG EEG通過記錄皮質(zhì)及皮質(zhì)下神經(jīng)元群突觸后電位的總和，從而直接、敏感地反映腦功能的變化。雖然在心臟外科手術(shù)中的應(yīng)用已經(jīng)被描述了半個多世紀(jì)，但由于腦電圖識別復(fù)雜、應(yīng)用時受低溫和麻醉的影響，近年來應(yīng)用逐漸減少。Stewart等［5］的研究發(fā)現(xiàn)通過大腦對稱性指數(shù)測量的腦電圖額半球不對稱性，可以敏感地預(yù)測主要的神經(jīng)預(yù)后敏感性為79（四分位差范圍62%～88%），特異性為71（四分位差范圍61%～84%）。

2.2 MEP和SSEP MEP和SSEP是廣泛應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷、術(shù)中監(jiān)護(hù)和預(yù)后評估常用的兩種無創(chuàng)傷性的檢測手段。Tenorio等［6］認(rèn)為在開窗分支血管內(nèi)修復(fù)中，通過術(shù)中MEP和SSEP的神經(jīng)監(jiān)測、腦脊液引流、下肢再灌注和選擇性臨時性動脈瘤囊灌注的預(yù)防可以改善55%患者的術(shù)后脊髓損傷，近端和遠(yuǎn)端MEP變化的時間間隔似乎可以區(qū)分肢體缺血和脊髓缺血。

在評價主動脈弓重建伴低溫循環(huán)術(shù)中對早期（＜48 h）不良神經(jīng)事件（中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作）的研究中，Sultan等［7］研究發(fā)現(xiàn)SSEP或EEG與基線相比的任何顯著差異預(yù)示著較差的神經(jīng)預(yù)后和手術(shù)死亡率，其陰性預(yù)測值為97.1%，SSEP對早期不良神經(jīng)事件的預(yù)測可能比EEG更敏感。此外，Ghincea等［8］認(rèn)為在低溫循環(huán)的主動脈弓術(shù)中，由EEG、SSEP和MEP組成的神經(jīng)監(jiān)測檢測卒中的敏感性為75%，特異性為88.5%，雖然陽性預(yù)測值較低但在沒有預(yù)警的情況下，卒中的風(fēng)險很低。

2.3 TCD TCD主要以血流速度的高低來評定血流狀況，用于測量大腦中動脈等顱內(nèi)大血管的血流，是心臟手術(shù)中檢測血栓的靈敏工具。Smith等［9］經(jīng)TCD對主動脈弓手術(shù)前Willis環(huán)功能的評估發(fā)現(xiàn)，術(shù)前在Willis環(huán)功能未知或需考慮腦灌注不良時建議采用雙側(cè)順行選擇性腦灌注，在已知或較為安全時采用單側(cè)順行選擇性腦灌注以減輕患者發(fā)生栓塞性卒中的風(fēng)險。

2.4 LSFG LSFG是一種利用激光散斑現(xiàn)象來評估視神經(jīng)頭部或脈絡(luò)膜的灌注情況的技術(shù)，可以在手術(shù)過程中對眼灌注進(jìn)行非接觸式定量估計和重復(fù)測量以反映頸動脈和腦血流量的狀態(tài)。Hayashi等［10］認(rèn)為術(shù)中使用LSFG監(jiān)測視神經(jīng)頭血流，可作為主動脈弓手術(shù)中順行選擇性腦灌注的腦灌注監(jiān)測。Kanda等［11］利用LSFG的神經(jīng)監(jiān)測作用發(fā)現(xiàn)在中度低溫下，順行選擇性腦灌注腦保護(hù)作用明顯高于逆行性腦灌注。

2.5 SjvO2和rScO2SjvO2和NIRS rScO2是評估腦氧合狀態(tài)的兩種常見方法，前者為有創(chuàng)性檢查且顱靜脈解剖存在個體間差異，不能完全反映腦靜脈氧飽和度。故臨床上NIRS rScO2應(yīng)用更為廣泛，Yu等［12］采用NIRS監(jiān)測儀監(jiān)測雙側(cè)前額發(fā)現(xiàn)術(shù)中rScO2低于基礎(chǔ)水平約80%是全主動脈弓置換術(shù)后PND的預(yù)測因素。此外，徐健等［13］以NIRS監(jiān)測為腦氧監(jiān)護(hù)組的研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)中應(yīng)用NIRS是有意義的且效果顯著，可以減少患者術(shù)后PND以及呼吸機(jī)輔助通氣時間、急性腎功能不全及死亡率［13］。但體外循環(huán)、溫度、血液稀釋、動脈氧分壓（PaO2）和二氧化碳分壓（PaCO2）在內(nèi)的因素都會導(dǎo)致NIRS測量的rScO2有顯著變化，Serraino等［14］的一項系統(tǒng)回顧研究認(rèn)為NIRS監(jiān)護(hù)組與對照組卒中發(fā)生頻率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，故NIRS rScO2對臨床的意義還需進(jìn)一步研究。

2.6 EIT EIT是一種具有檢測局部腦阻抗變化的優(yōu)勢，可以反映局部腦灌注的功能性、非侵入性、無輻射的成像技術(shù)。Li等［15］的研究認(rèn)為EIT具有提供腦區(qū)灌注定量信息的潛力，EIT測量的最大電阻率不對稱指數(shù)是術(shù)后神經(jīng)功能障礙的獨(dú)立預(yù)測因子。

3 神經(jīng)影像學(xué)檢查

3.1 CT CT用于AAAD術(shù)后患者神經(jīng)狀態(tài)的評估，除了提供患者術(shù)后具體的病灶情況外，還可通過對比增強(qiáng)CT和頸動脈雙重掃描檢測頸動脈閉塞或嚴(yán)重狹窄程度以定義影像學(xué)腦灌注不良，研究證實，無論術(shù)前臨床神經(jīng)癥狀如何，主動脈上分支血管閉塞或嚴(yán)重狹窄（OR＝7.66；P＜0.001）都是PND的危險因素［16］。此外，另一項研究表明CT血管造影是早期預(yù)防、干預(yù)腦神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生的有利證據(jù)，其中主動脈弓部破口、頸總動脈撕裂及一側(cè)頸內(nèi)動脈密度減低，是術(shù)后TND的獨(dú)立危險因素；而弓部破口及主動脈逆行撕裂是PND的獨(dú)立危險因素［17］，但CT用于預(yù)測神經(jīng)功能預(yù)后的臨界值和對患者的治療方案的影響尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

3.2 MRI MRI與CT相比有著更好的組織分辨率，能更好的觀察腦白質(zhì)病變，其嚴(yán)重程度也可根據(jù)其影像學(xué)表現(xiàn)，通過不同的評定量表進(jìn)行評估，簡單、易操作，具有較高的可信度及可重復(fù)性，一致性較好，可用于多研究者、多中心的研究。通過用Schelten評分對腦白質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度進(jìn)行半定量評定的研究認(rèn)為腦白質(zhì)疏松是主動脈弓置換術(shù)后非局灶性神經(jīng)并發(fā)癥的重要獨(dú)立預(yù)測因子。通過MRI的術(shù)前評估，可以識別處于危險中的患者亞群，并改善神經(jīng)功能預(yù)后的管理。Obusez等［18］研究表明深部慢性微血管白質(zhì)缺血性改變（white matter ische?mic change，WMIC）是胸主動脈置換術(shù)后PND的預(yù)測因子，MRI可通過在術(shù)前和術(shù)后進(jìn)行MRI液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列和T2加權(quán)序列，結(jié)合Fazekas量表對WMIC進(jìn)行分類和量化。

4 生物標(biāo)志物

影像學(xué)檢查作為診斷和篩查主動脈疾病風(fēng)險的主要手段，存在造影劑過敏、腎損傷、耗時、要求患者不得有金屬植入物等弊端，因此如何更好地早期診斷AAAD引起的神經(jīng)功能損傷并對其嚴(yán)重程度及預(yù)后進(jìn)行評估，僅依靠影像學(xué)（CT、MRI等）是不夠的，而生物標(biāo)志物在臨床應(yīng)用中簡便、迅速、經(jīng)濟(jì)，可作為影像學(xué)的重要補(bǔ)充，現(xiàn)就近年來一些具有潛力的AAAD神經(jīng)功能損傷的生物標(biāo)志物進(jìn)行討論。

4.1 D－二聚體（D－dimer，DD） DD是交聯(lián)纖維蛋白的特異性降解產(chǎn)物，代表凝血和纖溶系統(tǒng)的激活。現(xiàn)在通常用于診斷肺栓塞、深靜脈血栓、急性冠脈綜合征和急性主動脈夾層［19］。Liu等［20］的研究表明AAAD患者血漿DD濃度每增加10 μg／ml，術(shù)后90天不良事件（早期全因死亡率或PND）的風(fēng)險增加19%。此外，Sakamoto等［21］的研究顯示DD水平（≥5.0 mg／l，敏感性100%，特異性91.7%）對卒中發(fā)病4 h以內(nèi)的患者檢出夾層有較高的預(yù)測價值，越來越多的證據(jù)表明，DD可作為診斷或排除主動脈夾層的生物學(xué)指標(biāo)，但其在主動脈夾層的神經(jīng)預(yù)后的價值還有待進(jìn)一步臨床的驗證。

4.2 白細(xì)胞介素－6（interleukin－6，IL－6） 白介素家族是一組參與炎癥、變應(yīng)反應(yīng)、感染、免疫缺陷、腫瘤、纖維化和缺氧疾病的細(xì)胞因子，與夾層的嚴(yán)重程度和出現(xiàn)的時間有關(guān)［22］。外周炎性細(xì)胞因子等生物標(biāo)志物不受鎮(zhèn)靜劑或肌松藥使用的影響，可以在評估過程中早期使用，Lv等［23］將260患者分為術(shù)后譫妄和非譫妄組，結(jié)果表明譫妄組血漿IL－6濃度在術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后48 h均顯著高于非譫妄組，且術(shù)前、術(shù)后24 h對應(yīng)的曲線下面積（area un?der the curve，AUC）值分別為0.73和0.72。此外，一些基礎(chǔ)研究表明心臟手術(shù)削弱了大鼠緊密連接的表達(dá)，特別是在老年小鼠的剖腹手術(shù)中觸發(fā)了幾個標(biāo)志物的變化，包括緊密連接蛋白（Claudins），閉合蛋白（occludins）和黏附分子導(dǎo)致血腦屏障的開放和認(rèn)知能力的下降，這一過程依賴于IL－6信號［24］，同時，另一些研究表明給予IL－6單克隆抗體和靶向腫瘤壞死因子－α（IL－1和IL－6信號的上游）可以預(yù)防圍手術(shù)期的神經(jīng)認(rèn)知障礙［25］。因此，IL－6的水平在一定程度上與神經(jīng)功能損傷有關(guān)。

4.3 S100β S100β是一種酸性鈣離子結(jié)合蛋白，主要分布在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及相應(yīng)腫瘤中。盡管該蛋白涉及的疾病范圍很廣（急性腦損傷、神經(jīng)退行性疾病、先天性或圍產(chǎn)期疾病、精神障礙），但與DD和IL－6相比，通常在血清中無法檢測到的S100β，只有在腦卒中、蛛網(wǎng)膜下腔出血、體外循環(huán)等條件下血清中S100β才會升高，且具有熱穩(wěn)定性，血清濃度不受肝素、魚精蛋白、異丙酚和溶血的影響，因此標(biāo)本可在術(shù)中任何時點(diǎn)采取。高濃度存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和施旺細(xì)胞中等特點(diǎn)是早期監(jiān)測神經(jīng)功能損傷最特異的生物標(biāo)志物。有研究表明術(shù)后48 h血清S100β水平與腦梗死面積呈正相關(guān)，且大于0.005 g／L時增加了術(shù)后死亡風(fēng)險［26］。此外，彭小樂等［27］術(shù)后根據(jù)簡易智力狀態(tài)檢查量表評分將患者分為術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）組及非POCD組，得出術(shù)后24 h S100β＞0.3 mg／L是AAAD患者POCD發(fā)生的獨(dú)立危險因素（OR＝10.827，95%CI為1.740～67.386），Wan等［28］于第二年用同樣的研究方法得出S100β對AAAD患者早期POCD預(yù)測的受試者工作特征AUC下面積為0.71，95%CI為0.55～0.87，敏感性為48%，特異性為87%。

一些基礎(chǔ)研究則表明S100β的過度表達(dá)或給藥會導(dǎo)致疾病惡化，而它的缺失或失活則會帶來改善，如在嚙齒動物缺血模型中，該蛋白在損傷組織和梗死周圍區(qū)域過度表達(dá)，與對照組相比，過表達(dá)人S100β的轉(zhuǎn)基因小鼠在永久性大腦中動脈閉塞后有更大的梗死體積和更嚴(yán)重的神經(jīng)功能損傷。相反，使用阿龍酸阻斷星形膠質(zhì)細(xì)胞S100β的合成則預(yù)防了延遲性梗死的擴(kuò)大，且伴隨著神經(jīng)損傷的改善而RNA干擾介導(dǎo)的S100β沉默被證明可以促進(jìn)缺血性中風(fēng)大鼠的神經(jīng)功能恢復(fù)并抑制海馬細(xì)胞的凋亡［26］，上述研究表明S100β有良好的運(yùn)用前景。

4.4 神經(jīng)元特異性烯醇化酶 神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）是參與糖酵解途徑的烯醇化酶中的一種，為二聚體蛋白，存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，被廣泛用作神經(jīng)母細(xì)胞瘤和小細(xì)胞肺癌的腫瘤標(biāo)志物。與DD和IL－6相比，NSE和S100β一樣，正常情況下血清中含量很低，只有當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，大量NSE從細(xì)胞內(nèi)釋放出來，繼而進(jìn)入血液循環(huán)，Kimura等［29］對AAAD和胸主動脈手術(shù)患者研究后發(fā)現(xiàn)，術(shù)后神經(jīng)損傷的NSE水平臨界值為34.14 μg／L（敏感度為76.9%，特異度為85.1%），PND的臨界值為43.56 μg／L（敏感度為100%，特異度為96.3%），NSE水平與卒中程度呈顯著正相關(guān)。此外，Wan等［28］分別于術(shù)前、拔管后次日和術(shù)后第7天采用簡易智力狀態(tài)檢查評定認(rèn)知功能得出NSE對于AAAD患者早期POCD的預(yù)測值為0.77（95%CI為0.60～0.94）、敏感性為92%，特異性為67%，S100β和NSE聯(lián)合檢測的AUC為0.81（95%CI為0.66～0.96），敏感性為73%，特異性為80%。然而，有研究表明NSE在紅細(xì)胞和血小板中也有表達(dá)，在顱外組織來源如脂肪細(xì)胞和軟骨細(xì)胞中也有S100β的表達(dá)，由于缺乏特異性，這兩種標(biāo)記物與腦損傷相關(guān)的血清水平的變化受到質(zhì)疑，故NSE是預(yù)測AAAD術(shù)后不良神經(jīng)結(jié)局和卒中程度的重要指標(biāo)仍需要進(jìn)一步研究。

4.4 神經(jīng)絲 神經(jīng)絲（neurofilament，NFL）是一組整合到神經(jīng)元和軸突細(xì)胞骨架上的蛋白質(zhì)。它們由輕NFL、中NFM和重NFH 3個亞基共同組裝成NFL／NFM或NFL／NFH雜聚物［30］。Zhang等［4］根據(jù)AAAD患者術(shù)后是否中風(fēng)分為兩組得出臨界值為16.042 μg／L，其中NFL在術(shù)后12 h、24 h的預(yù)測價值最高，AUC值分別為0.834（95%CI：0.723～0.951，P＜0.001）和0.748（95%CI：0.603～0.894，P＝0.004）。除AAAD以外，Zheng等［30］發(fā)現(xiàn)神經(jīng)絲的濃度與腦卒中病變體積呈正相關(guān)（r＝0.740，P＜0.001），一些研究表明血清NFL水平在中風(fēng)后的前幾天升高，并在3個月后的隨訪評估中保持較高水平［31］，在中風(fēng)存活超過10個月的個體中，血液中NFL水平的升高可以預(yù)測中風(fēng)后晚期的功能改善［32］。近年來越來越多的研究證實，NFL在神經(jīng)功能損傷預(yù)后的預(yù)測中具有較高的特異性、穩(wěn)定性、預(yù)測效能更佳等特點(diǎn)，但在研究中要注意肌萎縮側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化癥和人類免疫缺陷病毒相關(guān)癡呆等病史，可能會顯著增加NFL血清水平，并影響NFL的預(yù)測值。

4.5 其他 現(xiàn)階段，針對術(shù)前（內(nèi)源性損傷）的研究多與危險因素有關(guān)，獨(dú)立研究的標(biāo)志物較少。郎群等［33］的研究認(rèn)為術(shù)前凝血因子活性R（OR＝2.013，95%CI：1.008～4.021，P＝0.047）是AAAD術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的獨(dú)立危險因素。徐健等［13］發(fā)現(xiàn)術(shù)前DD、白細(xì)胞總數(shù)為術(shù)后PND獨(dú)立影響因子。此外，也有很多研究表明術(shù)后神經(jīng)功能障礙的患者血小板、紅細(xì)胞沉降率等均在術(shù)前濃度有不同的表現(xiàn)但缺乏進(jìn)一步的論證。

5 結(jié)論

近年來，盡管對AAAD的診斷和治療取得了一定進(jìn)展，但AAAD術(shù)后神經(jīng)功能并發(fā)癥仍居高不下，目前臨床神經(jīng)系統(tǒng)檢查、CT、MRI等尚不能滿足臨床的需求，特別是術(shù)后尚未清醒、生命體征不穩(wěn)定的患者。此時，上述監(jiān)測即可發(fā)揮重要作用。但近年來相關(guān)研究有諸多局限性，如樣本量較小，神經(jīng)功能評價和標(biāo)志物測量方法不統(tǒng)一，沒有足夠的隨訪時間等，因此需要更多的前瞻性隨機(jī)對照試驗來驗證結(jié)果，以期在臨床上找出更精確的生化指標(biāo)以改善患者的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后。