張思媛 綜述 葉河江，周琦，王彩霞，付忠梅 審校

(1.成都中醫(yī)藥大學眼科學院，成都 610072；2.成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院眼科，成都 610075)

干眼為多因素引起的慢性眼表疾病，是由淚液的質(zhì)、量及動力學異常導致的淚膜不穩(wěn)定或眼表微環(huán)境失衡，可伴有眼表炎性反應(yīng)、組織損傷及神經(jīng)異常，造成眼部多種不適癥狀和/或視功能障礙[1]。干眼的全球患病率為9%～29.5%[2]。中國患病率不同地區(qū)差異較大，為6.1%～59.1%[3]。考慮到中國干眼的患病率，我國每年的經(jīng)濟負擔約為1042億～1666億美元，遠高于美國社會總的估計年度經(jīng)濟負擔554億美元[4-5]，可見干眼作為一種慢性、進展性疾病，已成為全世界嚴重的公共衛(wèi)生問題，不僅嚴重影響患者的生活質(zhì)量，也給社會帶來了沉重的經(jīng)濟負擔。

干眼病因復(fù)雜多樣，《中國干眼專家共識：定義和分類(2020年)》[1]中特別提到，精神障礙，包括焦慮和抑郁情緒會導致干眼的發(fā)生。精神障礙(mental disorders，MD)是一種以個體認知、情緒調(diào)節(jié)、行為顯著障礙等方面改變?yōu)樘卣鞯木C合征，反映了精神功能背后的心理，生物或發(fā)育過程中的功能障礙[6]。大量流行病學研究[7-14]報道，精神障礙患者中抑郁、焦慮、雙相情感障礙、神經(jīng)癥性障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、精神分裂癥與干眼密切相關(guān)，提示精神和心理因素對干眼癥狀的影響。中國第一次全國性的精神障礙調(diào)查[15]發(fā)現(xiàn)：焦慮癥、抑郁癥最為普遍。中國有相當大一部分群體受到精神障礙的影響，承受著巨大的疾病負擔。精神障礙是干眼患者中一個突出但極易被忽視的問題。據(jù)文獻[16]報道，干眼患者的焦慮和抑郁更為普遍，與健康對照組相比，干眼患者焦慮和抑郁患病率分別高出2.32和1.81倍。此外，干眼患者的焦慮和抑郁量表評分也顯著增高[16]。

1 精神障礙與干眼呈正相關(guān)

一項關(guān)于干眼與精神障礙的研究[17]顯示：精神障礙患者(如抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、雙相情感障礙、神經(jīng)質(zhì)和壓力)的干眼患病率較高。韓國一項以探索干眼癥狀與心理健康相關(guān)因素的橫斷面研究[18]表明：在16471例受試者中，經(jīng)歷心理壓力感知并報告抑郁情緒史的人比301名干眼患者和202名患有其他眼表疾病(慢性結(jié)膜炎/過敏性結(jié)膜炎)的患者具有更多的干眼癥狀。此外也發(fā)現(xiàn)有干眼癥狀的受試者更有可能經(jīng)歷心理壓力感知和抑郁情緒史。一項評估眼病與抑郁間相關(guān)性的薈萃分析[19]顯示：抑郁在干眼患者中患病率為29%，青光眼患者為25%，AMD患者為24%，白內(nèi)障患者為23%，可見抑郁在干眼患者的患病率最高。Liang等[10]通過一項大型隊列研究發(fā)現(xiàn)：與沒有干眼的患者相比，干眼患者患雙相情感障礙(OR=1.90)、抑郁(OR=1.54)、焦慮(OR=1.34)、精神分裂癥(OR=1.34)、神經(jīng)癥性障礙(OR=1.24)及睡眠障礙/失眠(OR=1.19)的風險更高。值得注意的是，一項縱向研究[20]針對診斷為干眼之前未診斷為抑郁或焦慮的患者，通過干眼治療，干眼癥狀的改善與心理癥狀的改善相關(guān)。在這些患者中，當他們的干眼癥狀改善時，心理癥狀有所改善，患有干眼癥狀的負擔可能導致他們的抑郁和焦慮。臺灣一項基于社區(qū)65歲及以上的2045例門診患者資料[12,21]發(fā)現(xiàn)：老年干眼患者出現(xiàn)抑郁癥狀的概率幾乎是沒有干眼的2倍。這一發(fā)現(xiàn)符合在韓國社區(qū)居住的老年人中進行的調(diào)查[22]。此外，Zheng等[19]指出，干眼引起的慢性疼痛可誘發(fā)抑郁癥，而用于治療抑郁癥的藥物可引起或加重干眼。用于治療精神及情緒類障礙的藥物，包括具有抗膽堿能作用的三環(huán)類抗抑郁藥(tricyclic antidepressive agents，TCAs)、選擇性血清素再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs)和血清素去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor，SNRIs)，可能增加干眼的風險[23]。上述研究表明精神障礙和干眼呈正相關(guān)，精神障礙是干眼的獨立危險因素之一，即精神障礙患者的主觀感受更為敏感，自覺干眼的癥狀愈加嚴重；而患者長期的干眼不適會導致焦慮、抑郁等精神障礙的發(fā)生或者病情加重[24]。因此眼科醫(yī)生診療干眼除了關(guān)注眼睛本身狀況外，還應(yīng)注意其潛在的精神問題，這對防治干眼意義重大。

2 干眼與精神障礙的中介作用

到目前為止，精神障礙與干眼的發(fā)病機制尚不明確，一般認為是多因素共同作用的結(jié)果，可能與炎性因子、神經(jīng)內(nèi)分泌與精神類藥物使用有關(guān)[25]。干眼與精神疾病之間的關(guān)系復(fù)雜，盡管這些疾病間一再發(fā)現(xiàn)強烈的關(guān)聯(lián)，但它們間的機制仍未被明確定義，這種關(guān)系很可能是雙向的[16]。抑郁和焦慮可能是干眼的原因和影響，干眼的眼部不適和眼睛疲勞可能會讓患者感到痛苦，導致情緒變化[25]。因此，尋找二者聯(lián)系的中介作用成為了當前研究的熱點。目前研究認為疼痛和健康焦慮可能介導了干眼與精神障礙的發(fā)生。

在同一項縱向研究[16]中，診斷為干眼之前被診斷為抑郁或焦慮的患者，治療干眼后干眼癥狀沒有改善，這可能提示干眼與精神疾病相關(guān)聯(lián)的介導機制。許多先前的研究報道抑郁癥患者的疼痛感知閾值較低，并且主訴干眼癥狀通常較無抑郁癥患者更嚴重。Galor等[26]分析干眼治療效果不佳的原因，發(fā)現(xiàn)眼部疼痛沒有或部分改善的患者的抑郁評分、神經(jīng)性眼痛癥狀水平和全身疼痛評分顯著高于完全改善的患者。對這些發(fā)現(xiàn)，目前認為干眼、抑郁和焦慮可能是全身性慢性疼痛綜合征的表現(xiàn)，其中中樞疼痛處理的改變導致了對疼痛的敏感性升高[27-29]。神經(jīng)功能障礙引起的“神經(jīng)性疼痛”在干眼和精神障礙患者的不合理慢性疼痛中起作用，而要進一步闡明這種關(guān)聯(lián)，需要對精神障礙患者出現(xiàn)干眼進行前瞻性研究。He等[30]在天津醫(yī)科大學眼科醫(yī)院門診招募了206例干眼患者，采用回歸分析和自舉法研究了健康焦慮(health anxiety，HA)對干眼與精神障礙關(guān)系的影響，發(fā)現(xiàn)干眼嚴重程度與抑郁和焦慮由HA介導的效應(yīng)顯著(95%CI：0.001～0.016；0.003～0.021)。HA是患者由于對身體感覺或變化的誤解而產(chǎn)生對自己健康的擔憂[31]。一些研究[32-33]發(fā)現(xiàn)：人格、情緒調(diào)節(jié)和認知等多種因素在HA的發(fā)展中起重要作用。高HA患者通常無法區(qū)分他們的精神情緒與軀體感覺，對自身軀體癥狀比正常人更敏感，對軀體癥狀產(chǎn)生擔憂和恐懼，這可能是由他們的非理性感知和信念，導致對軀體感覺的過度關(guān)注和反復(fù)尋求醫(yī)療幫助[34]。HA水平高的人在經(jīng)歷了一段時間的眼睛不適后，認為干眼是一種無法治愈的疾病，并逐漸轉(zhuǎn)向消極的應(yīng)對方式，在此期間通常不遵循醫(yī)療建議和藥物治療方案，導致病情惡化和恢復(fù)預(yù)期較低，最終導致焦慮、抑郁等精神障礙疾病[35]。既往研究[36]證實這種焦慮扭曲了患者的認知和對其身體狀況的評估，導致抑郁、焦慮及其他心理問題，進而導致功能障礙和醫(yī)源性損傷。干眼與精神障礙密切關(guān)聯(lián)，疼痛和HA可能介導了干眼與精神障礙的發(fā)生。未來的研究除了疼痛和HA之外，還應(yīng)包括心理介導變量，如人格，以進行更全面和深入的探索[37]。

3 精神障礙影響干眼癥狀和體征分離

臨床上，診斷干眼需要眼部檢查的客觀結(jié)果和干眼的主觀癥狀。研究[38]發(fā)現(xiàn)：干眼患者的主觀癥狀與體征間常存在分離現(xiàn)象，即患者的主訴和醫(yī)生的檢查結(jié)果不相匹配，多表現(xiàn)為癥狀非常嚴重而體征相對輕微，這使得該疾病的診斷和治療具有挑戰(zhàn)性。雖然這種差異部分可解釋為當前可用的干眼測試可靠性有限，但干眼的異質(zhì)性和干眼癥狀感知的個體變異性也可能起重要作用[39]。特別是專注于干眼與神經(jīng)或精神疾病關(guān)聯(lián)的研究[17]表明：出現(xiàn)這種分離現(xiàn)象的重要原因可能是患者的精神障礙和精神狀態(tài)。許多流行病學研究[10,40]調(diào)查了精神狀態(tài)與干眼間的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)在多數(shù)情況下，具有精神障礙和使用精神藥物的干眼患者，非眼部因素與干眼癥狀的相關(guān)性比眼表體征更為強烈。最新關(guān)于干眼與精神疾病的系統(tǒng)評價和薈萃分析[16]顯示：與對照組相比，抑郁和焦慮在干眼患者中更為普遍和嚴重，且抑郁和焦慮與干眼癥狀相關(guān)，與體征無關(guān)。精神障礙越重，干眼的癥狀評分越高[41]。一項關(guān)于干眼與焦慮抑郁的前瞻性研究[20]表明：干眼的嚴重程度與抑郁和焦慮的嚴重程度呈正相關(guān)，但焦慮或抑郁更嚴重的患者的干眼可能對干眼治療沒有反應(yīng)。因此，當干眼癥狀與體征不成比例時，有嚴重干眼癥狀的患者可能受益于精神相關(guān)因素的篩查。這些發(fā)現(xiàn)突出了干眼與精神疾病之間的相互關(guān)系，表明精神狀態(tài)可能調(diào)節(jié)DE患者的癥狀表現(xiàn)。

4 精神障礙相關(guān)藥物使用與干眼

目前，精神障礙患病率的升高使得精神類藥物的使用不斷增加[42]。與一般人群相比，精神障礙患者和使用精神類藥物的患者干眼發(fā)病率更高[43-44]。常用的精神類治療藥物，如TC A s、SSRIs、SNRIs、鋰等廣泛運用于抑郁、焦慮、神經(jīng)癥性障礙、精神分裂癥、雙相情感障礙和注意力缺陷多動障礙等精神疾病[44-49]。TCAs具有嚴重的抗膽堿能作用，其與干眼發(fā)病顯著相關(guān)[50-51]。研究[52]發(fā)現(xiàn)：SSRIs和SNRIs是干眼的獨立危險因素。Ko?er等[51]通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)：使用SSRIs的患者與使用其他類型的精神藥物或不使用這些藥物的患者相比，干眼患病率顯著升高。Zhang等[53]通過建立大鼠抑郁模型，發(fā)現(xiàn)SSRIs破壞角膜上皮屏障，增加淚液5-羥色胺水平，通過激活NF-κB信號轉(zhuǎn)導促進眼表炎癥反應(yīng)和細胞凋亡，加重與抑郁相關(guān)的干眼。此外，Dibajnia等[14]研究發(fā)現(xiàn)：接受碳酸鋰治療的雙相情感障礙患者與未服用任何局部或全身藥物相匹配的雙相情感障礙患者做對照，淚膜破裂時間(tear breakup time，TBUT)顯著縮短，提示淚膜較差，與干眼關(guān)聯(lián)密切。隨著多種藥物的使用，眼部不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著增加，這在精神障礙患者的治療中非常常見。目前尚無有關(guān)干眼既定的精神科藥物使用指南，精神科醫(yī)生和眼科醫(yī)生需要意識到精神科藥物對淚膜穩(wěn)定性潛在的藥物誘導不良影響[54]。

5 跨學科綜合管理治療干眼

盡管干眼廣泛流行，但由于客觀的臨床體征往往與患者報告的癥狀相沖突，眼表疾病仍然很難控制。目前治療干眼的思路多數(shù)針對的是炎癥、淚膜不穩(wěn)定等，緩解患者的局部癥狀，未能有效解決根本問題。淚液內(nèi)穩(wěn)態(tài)喪失以外的其他情況可能會導致干眼癥狀，而僅恢復(fù)受損淚膜穩(wěn)定性可能效果較差[38]。事實上，盡管對干眼進行了充分治療，但患者出現(xiàn)嚴重癥狀而不伴有眼表疾病體征的情況并不罕見。在這些患者中，主觀癥狀通常與焦慮、抑郁或其他心理健康問題相關(guān)，更符合他們的精神心理健康狀況，而不是淚膜功能障礙。充分了解精神障礙與干眼兩者的關(guān)聯(lián)，對干眼診療采用合適的方法具有十分重要的臨床意義。因此，行為干預(yù)以形成對干眼的正確感知并降低疼痛和HA水平是必要的[30]。在這種情況下，建議采用跨學科綜合管理治療方法，適當篩查及轉(zhuǎn)診給心理學家或精神科醫(yī)生可能是管理干眼患者癥狀與客觀體征分離的關(guān)鍵[43]。而眼科醫(yī)生和精神科醫(yī)生共同參與干眼患者的治療，不僅可以幫助緩解精神疾病癥狀，為精神疾病提供適當?shù)闹委?，還可以在減少干眼癥狀方面發(fā)揮作用[55]。研究[53]發(fā)現(xiàn)：常用的精神類藥物，如SSRIs使用相關(guān)的干眼，可通過NF-κB信號轉(zhuǎn)導抑制劑(如JSH-23)進行挽救，從而為干眼提供了一種潛在的治療策略。這些目標可能將成為未來干眼療法研究的重要原則[55-56]。

6 結(jié)語

綜上所述，精神障礙在干眼患者中普遍且嚴重，兩者相互影響。高HA的患者長期干眼不適，認為干眼是一種難以治愈的疾病，從而導致焦慮、抑郁等精神障礙的發(fā)生或者病情加重；而精神障礙患者的主觀感受更為敏感，自覺眼部干澀疼痛，導致干眼的癥狀愈加嚴重。目前治療干眼的思路多以緩解患者的局部癥狀，未能有效解決根本問題。要重視干眼患者的精神癥狀，尤其是對于那些耐傳統(tǒng)干眼癥狀治療的患者。此外，對于出現(xiàn)干眼癥狀和體征分離的患者及精神類藥物誘發(fā)干眼的患者，眼科醫(yī)生應(yīng)當重視精神障礙與干眼的相關(guān)性，除需要關(guān)注眼睛狀況外，還應(yīng)注意其潛在的精神問題。因此，精神障礙的識別和篩查可以作為干眼治療的補充，眼科醫(yī)生和精神科醫(yī)生共同參與，通過跨學科綜合管理治療的方法，形成患者對干眼的正確感知并降低疼痛和健康焦慮水平，這對于預(yù)防和降低干眼發(fā)病率以及延緩疾病的進程，盡早改善患者的不適癥狀，提高生活質(zhì)量和減輕社會經(jīng)濟負擔具有重要的臨床意義。未來建議開展精神障礙與干眼間相關(guān)性的多中心、大樣本臨床研究，進一步闡明干眼與精神障礙的方向性和中介作用，為指導臨床治療提供切實依據(jù)。

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