李輝，謝興文，李寧，李建國，李鼎鵬，趙永利，陳欣

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000；3.西北民族大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730030)

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是臨床上常見的一種關(guān)節(jié)退行性疾病，臨床主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛和功能受限，具有一定的致殘率。流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球60歲以上人群中男性的OA患病率為9.6%，女性為18.0%[1]。OA主要發(fā)生在腰椎、膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)等部位，病因尚未完全闡明，其發(fā)生與年齡、肥胖、炎癥、創(chuàng)傷及遺傳因素有關(guān)。相關(guān)研究表明，2型糖尿病和OA的發(fā)生發(fā)展存在密切的聯(lián)系[2-3]。本文從高血糖促進(jìn)OA發(fā)展和胰島素抵抗促進(jìn)OA發(fā)展2個(gè)方面對(duì)2型糖尿病與OA關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 2型糖尿病與OA關(guān)系概述

2型糖尿病和OA均是老年人群中常見的慢性疾病。Reyes等[4]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者發(fā)生OA的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。Louati等[5]對(duì)2型糖尿病和OA的關(guān)系進(jìn)行了系統(tǒng)分析，結(jié)果顯示2型糖尿病是OA發(fā)生的危險(xiǎn)因素。Dubey等[6]的研究表明，2型糖尿病小鼠膝關(guān)節(jié)組織中基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-1表達(dá)增加，Ⅱ型膠原降解加劇，關(guān)節(jié)軟骨退變加速。Neumann等[7]研究發(fā)現(xiàn)，與未患糖尿病的健康人群相比，2型糖尿病患者的膝關(guān)節(jié)軟骨呈現(xiàn)加速退變的趨勢(shì)。2型糖尿病以高血糖為主要標(biāo)志，胰島素分泌異常為典型特征[8]。相關(guān)研究[9-10]表明，高血糖和胰島素抵抗是2型糖尿病患者誘發(fā)OA的重要因素。

2 高血糖促進(jìn)OA發(fā)展

2.1 高血糖對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的影響關(guān)節(jié)軟骨能夠減輕關(guān)節(jié)面的摩擦、緩沖關(guān)節(jié)承受的壓力，對(duì)于維持關(guān)節(jié)的正常功能至關(guān)重要[11]。Davies-Tuck等[12]研究發(fā)現(xiàn)，空腹血糖濃度與脛骨關(guān)節(jié)軟骨體積丟失比率呈正相關(guān)。對(duì)于軟骨細(xì)胞，葡萄糖既是其重要的能量來源，也是其合成糖胺聚糖的重要前體物質(zhì)。Mobasheri等[13]研究發(fā)現(xiàn)，軟骨細(xì)胞能夠通過調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)調(diào)控細(xì)胞外葡萄糖濃度。但高濃度葡萄糖會(huì)導(dǎo)致軟骨細(xì)胞調(diào)節(jié)葡萄濃度的能力喪失，葡萄糖累積導(dǎo)致大量活性氧的產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)軟骨細(xì)胞凋亡，加速軟骨退變與破壞[14]。同時(shí)，高濃度葡萄糖能夠抑制間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化，進(jìn)而減少軟骨細(xì)胞形成，抑制軟骨再生[15]。有研究[16]表明，高血糖癥與晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end product，AGE)的積累直接相關(guān)。AGE可與蛋白質(zhì)發(fā)生不可逆反應(yīng)，形成交聯(lián)蛋白質(zhì)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)組織僵硬和軟骨硬化，促進(jìn)OA的發(fā)生發(fā)展[17]。AGE能夠和軟骨細(xì)胞表面的AGE受體和Toll樣受體結(jié)合，進(jìn)而激活核因子-κB信號(hào)通路及促分裂原活化的蛋白激酶信號(hào)通路，下調(diào)軟骨細(xì)胞中過氧化物酶體增殖物激活受體-γ的表達(dá)，上調(diào)MMP及促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，加速關(guān)節(jié)軟骨組織的破壞[18]。關(guān)節(jié)軟骨由軟骨細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成，而細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分是水和膠原蛋白。MMP是軟骨基質(zhì)降解的關(guān)鍵酶，在OA進(jìn)程中起重要作用。高糖環(huán)境能夠促進(jìn)軟骨細(xì)胞中MMP-1、MMP-3、MMP-13、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和其他促炎性細(xì)胞因子的合成，導(dǎo)致膠原蛋白合成減少，促使軟骨細(xì)胞凋亡，進(jìn)而加速OA的進(jìn)展[19]。此外，高血糖還能通過增加氧化應(yīng)激，直接或間接改變軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)和組成，引起軟骨細(xì)胞外基質(zhì)代謝失衡，加速OA進(jìn)程[20]。

2.2 高血糖對(duì)關(guān)節(jié)滑膜的影響滑膜炎癥對(duì)于OA的發(fā)生發(fā)展起重要作用。有研究[21]表明，滑膜炎癥細(xì)胞能夠產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子、一氧化氮、前列腺素E2、MMP等物質(zhì)，進(jìn)而影響軟骨細(xì)胞基質(zhì)合成和降解之間的平衡狀態(tài)，加速軟骨退變。高血糖對(duì)滑膜組織的影響目前尚未完全明確。Tsai等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在OA患者中，2型糖尿病患者合并滑膜炎的比例高于未患糖尿病的患者，且2型糖尿病患者的滑膜組織中巨噬細(xì)胞數(shù)量增加、TNF-α表達(dá)量高于未患糖尿病的患者；此外，高血糖還能夠促進(jìn)滑膜成纖維細(xì)胞的生成和滑膜血管生長因子的表達(dá)，而滑膜新生血管會(huì)導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子聚集，進(jìn)一步加劇滑膜炎癥。

2.3 高血糖對(duì)軟骨下骨的影響Chen等[23-24]的研究結(jié)果顯示，2型糖尿病患者的骨重建能力降低，尤其是關(guān)節(jié)軟骨下骨的骨重建。亦有研究[25]發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病晚期患者的骨骼孔隙率較高，骨密度降低。Pritchard等[26]研究發(fā)現(xiàn)，高濃度葡萄糖能夠降低軟骨下骨的彈性模量，同時(shí)能夠激活破骨細(xì)胞，促進(jìn)骨吸收，導(dǎo)致骨髓腔體積增大。

3 胰島素抵抗促進(jìn)OA發(fā)展

多項(xiàng)研究表明，胰島素能夠發(fā)揮保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的作用。胰島素通過作用于軟骨細(xì)胞表面的胰島素受體激活蛋白酶B信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)軟骨細(xì)胞合成Ⅱ型膠原和蛋白聚糖[27]。Tchetina等[28]研究發(fā)現(xiàn)，胰島素能夠與關(guān)節(jié)組織細(xì)胞表面的胰島素受體結(jié)合，發(fā)揮阻斷致炎物質(zhì)、保護(hù)關(guān)節(jié)組織的作用。自噬對(duì)于維持關(guān)節(jié)軟骨的穩(wěn)定具有重要作用。Courties等[29]研究發(fā)現(xiàn)，胰島素能夠下調(diào)人軟骨細(xì)胞中自噬標(biāo)記蛋白LC3-Ⅱ的表達(dá)，增加蛋白激酶B和核糖體蛋白S6的磷酸化，進(jìn)而抑制軟骨細(xì)胞的自噬。Hamada等[30]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者體外注射胰島素能夠降低血清中MMP-1、MMP-13、TNF-α和白細(xì)胞介素-6的表達(dá)，發(fā)揮保護(hù)軟骨的作用。胰島素分泌異常是2型糖尿病的典型特征之一，具體表現(xiàn)為胰島素抵抗導(dǎo)致的高胰島素血癥[31]。2型糖尿病患者發(fā)生胰島素抵抗后，胰島素與胰島素受體結(jié)合發(fā)生障礙，導(dǎo)致胰島素阻斷致炎物質(zhì)的作用和抑制分解代謝的能力均減弱，在高血糖刺激下滑膜炎癥加劇，進(jìn)而促進(jìn)OA發(fā)展[29]。此外，胰島素抵抗導(dǎo)致血清游離脂肪酸含量升高，而血清游離脂肪酸增多能夠促進(jìn)OA的進(jìn)展[32]。

4 小 結(jié)

2型糖尿病和OA均是老年人群中常見的慢性疾病。2型糖尿病是OA發(fā)生的危險(xiǎn)因素，2型糖尿病和OA的發(fā)生發(fā)展存在密切的聯(lián)系，高血糖和胰島素抵抗是2型糖尿病誘發(fā)OA的重要因素。高血糖能夠通過影響關(guān)節(jié)軟骨、滑膜及軟骨下骨等組織結(jié)構(gòu)促進(jìn)OA發(fā)展；胰島素抵抗導(dǎo)致胰島素與胰島素受體的結(jié)合發(fā)生障礙，胰島素對(duì)關(guān)節(jié)的保護(hù)作用減弱，進(jìn)而促進(jìn)OA發(fā)展。然而，2型糖尿病和OA的關(guān)系非常復(fù)雜，目前的研究尚未能完全明確。因此，還需要在二者作用機(jī)制、聯(lián)合預(yù)防和治療等方面開展更多的高質(zhì)量研究，進(jìn)而為有效防治2型糖尿病和OA提供新方向。