徐璐 黃櫟有 王延花 溫林春

南京鼓樓醫(yī)院集團宿遷醫(yī)院（徐州醫(yī)科大學附屬宿遷醫(yī)院）腫瘤科（江蘇宿遷 223800）

一半以上肺癌患者初診時已是晚期，5年生存率僅為5%[1]。腦轉(zhuǎn)移在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中的發(fā)生率達到20%～32%[2]，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。驅(qū)動基因陰性NSCLC腦轉(zhuǎn)移仍然以放療為標準治療方案，存在治療效果有限，生存期短的困境[3-4]。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的臨床應用，顛覆了晚期NSCLC的治療模式與療效轉(zhuǎn)歸。但是，大多數(shù)關鍵性的Ⅲ期臨床研究，入組人群中均排除了腦轉(zhuǎn)移患者[2]。對于驅(qū)動基因陰性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，局部放療仍是主要的治療手段，中位生存期僅為2～8個月[5]。目前免疫檢查點抑制劑已經(jīng)作為無驅(qū)動基因NSCLC一線治療推薦寫進指南[6]。有研究顯示，放療聯(lián)合ICIs在惡性黑色素瘤[7-9]腦轉(zhuǎn)移等的治療中不僅提高了療效，且未明顯增加中樞系統(tǒng)不良反應。然而，放療聯(lián)合ICIs在驅(qū)動基因陰性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的療效和安全性鮮有報道。為此，筆者回顧性分析了我院放療聯(lián)合程序性死亡受體-1（programmed cell death-1，PD-1）抑制劑治療的驅(qū)動基因陰性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的療效及安全性，以期為臨床決策提供有價值的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集于2016年8月至2021年8月在南京鼓樓醫(yī)院集團宿遷醫(yī)院治療驅(qū)動基因陰性的非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，共62例納入研究。其中男38例，女24例，患者年齡42～74歲，平均（60.95±8.040）歲。根據(jù)治療方式的不同分為兩組，單純腦部放射治療組（單純放療組）37例，腦部放療聯(lián)合PD-1抑制劑治療組（聯(lián)合治療組）25例。此次研究獲得了本院科研倫理委員會審批許可（項目倫審編號：2021015）。

納入標準：（1）病理證實為非小細胞肺癌，經(jīng)CT或/和MRI檢查發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移病灶；（2）現(xiàn)有分子檢測條件下，無法確定驅(qū)動基因，或雖然存在罕見突變位點，但現(xiàn)階段無靶向治療方案的患者群體歸為驅(qū)動基因陰性NSCLC[10]。本研究中特指EGFR、ALK、ROS1基因陰性；（3）進行全腦放療或分次立體定向放射治療并治療結(jié)束；（4）預計生存時間大于3個月并且神志清醒；（5）臨床資料、檢驗結(jié)果完整。排除標準：（1）已行腦部手術(shù)治療患者；（2）合并有其他腫瘤、免疫相關疾病、嚴重的心、肝、腎嚴重器質(zhì)性病變；（3）精神障礙患者。

1.2 治療方法單純放療組：采用飛利浦Brilliance iCT定位機對腦轉(zhuǎn)移瘤部位進行定位，患者取仰臥位，頭部以熱塑膜固定，并進行圖像掃描。患者頭顱MRI圖像與定位CT圖像進行融合。利用VARIAN Eclipse 10.1治療計劃系統(tǒng)，對靶區(qū)進行勾畫和設計。采用VARIAN Clinac ix醫(yī)用電子直線加速器，6 MV-X射線對病灶進行照射。全腦放療單次靶區(qū)處方劑量2～3 Gy，每日1次，共10～20次，總劑量為30～40 Gy。分次立體定向放射治療：單次靶區(qū)處方劑量為5～7 Gy，隔日1次，共5～10次，總劑量為35～50 Gy。

聯(lián)合治療組：即采用腦部放療聯(lián)合PD-1抑制劑的治療。放療方法與單純放療組相同，同時（放療前后1個月內(nèi)）接受PD-1抑制劑治療，總療程為2～8個周期。具體為：卡瑞利珠單抗200 mg靜滴或信迪利單抗200 mg靜滴，每3周1次。用藥期間定期復查血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能、心肌酶譜、心電圖等，不良反應延遲治療不超過1周。用藥至疾病進展或不良反應不能耐受。

1.3 觀察指標比較兩組患者的腦轉(zhuǎn)移瘤局部控制率，顱內(nèi)新發(fā)病灶的發(fā)生率，總生存期、無進展生存期，不良反應發(fā)生率。應用李文斌[11]作為參考標準，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、病情穩(wěn)定（stable disease，SD）和病情進展（progressive disease，PD）。腦轉(zhuǎn)移瘤局部控制率于放療結(jié)束后6個月進行評價。滿足以下任一一項計為局部腫瘤進展：在激素用量不變或增加的情況下，與治療前基線（如病灶未減?。┗蛑委煼磻罴褧r的最小強化病灶相比，增強病灶兩垂直直徑的乘積之和增加＞25%；T2像或FLAIR像上非增強病灶顯著增大，但應除外其他合并癥（放療、脫髓鞘、感染、術(shù)后改變、缺血性損傷、癲癇等）因素；出現(xiàn)任何新發(fā)病灶；非可測量病灶出現(xiàn)明顯的進展；臨床癥狀顯著惡化，但應除外非腫瘤因素（癲癇、藥物不良反應、治療的并發(fā)癥、腦血管事件、感染等）或激素劑量改變因素；由于臨床死亡或病情惡化無法完成隨訪評估。對于多發(fā)病灶，疾病進展的定義為：與基線期相比，所有可測量病灶兩垂直直徑的乘積之和增加＞25%；出現(xiàn)新的病灶或非靶病灶進展。顱內(nèi)原治療轉(zhuǎn)移灶以外出現(xiàn)新病灶，計為顱內(nèi)新發(fā)病灶。總生存期（overall survival，OS）定義為從隨機化分組開始，至因任何原因引起死亡的時間。對于死亡之前就已經(jīng)失訪的受試者，通常將最后一次隨訪時間計算為死亡時間。無進展生存期（progression-free survival，PFS）定義為治療開始至疾病進展、死亡或者患者因嚴重不良反應終止用藥的時間。根據(jù)不良事件通用術(shù)語標準5.0版（Common Terminology Criteria for Adverse Events 5.0，CTCAE 5.0）[12]來評估兩組患者不良反應的發(fā)生率。

1.4 隨訪采用患者門診、住院病歷資料收集及電話等方式對患者進行隨訪，隨訪截止時間為2021年12月。治療期間，每4～6周行CT或MRI等檢查進行評價療效，治療結(jié)束后1～6個月每月隨訪一次，6月～2年每3月隨訪1次，2年以后每6個月隨訪1次。

1.5 統(tǒng)計學方法采用SPSS 22.0軟件及Graphpad prism7.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；生存分析采用Kaplan-Meier法，并行l(wèi)og-rank檢驗。單因素分析各臨床因素與預后的關系，多因素分析采用Cox比例風險回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床基本資料兩組患者年齡、性別、吸煙史、病理類型、分化程度、KPS評分、顱外轉(zhuǎn)移情況、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目、最大腦轉(zhuǎn)移體積、腦轉(zhuǎn)移部位以及遞歸分割分析（RPA）差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），僅兩組的放療方式差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.94，P=0.015）。兩組患者具有可比性，見表1。

表1 兩組患者臨床特征對比Tab.1 Comparision of the clinical characteristics of the two groups 例（%）

2.2 腦轉(zhuǎn)移瘤的局部控制及顱內(nèi)新發(fā)病灶的發(fā)生單純放療組CR 0例；PR 9例（24.3%）；SD 20例（54.1%）；PD 8例（21.6%）。局部控制率（CR+PR+SD）為78.4%。聯(lián)合治療組CR 0例；PR 12例（48.0%）；SD 8例（32.0%）；PD 5例（20.0%）。局部控制率為80.0%。兩組差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.024，P=0.877）。

隨訪1年內(nèi)出現(xiàn)顱內(nèi)新發(fā)病灶的患者共27例（單純治療組20例，聯(lián)合治療組7例）。單純放療組顱內(nèi)新發(fā)病灶的發(fā)生率為54.1%（20/37），聯(lián)合治療組顱內(nèi)新發(fā)病灶的發(fā)生率為28.0%（7/25），兩組差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.12，P=0.042）。

2.3 生存期單純放療組患者的中位PFS為4.7個月（95%CI：4.22～ 5.68），聯(lián)合治療組的中位PFS為6.2個月（95%CI：5.81～ 8.68），兩組患者PFS差異有統(tǒng)計學意義（P=0.005）。單純放療組患者的中位OS為10.8個月（95%CI：9.25～12.31），聯(lián)合治療組的中位OS為14.4個月（95%CI：12.27～16.44），兩組患者OS差異有統(tǒng)計學意義（P=0.016），見圖1。

圖1 兩組PFS和OS生存曲線比較Fig.1 Comparison of PFS and OS curves between the two groups

根據(jù)放療方式（SRT和WBRT）不同，兩組人群之間存在差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.94，P=0.015），將其分別進行分析，SRT患者中位PFS為4.7個月（95%CI：4.28～ 7.54），SRT患者單純放療組中位PFS為4.0個月（95%CI：2.23～5.46）和聯(lián)合治療組中位PFS為7.35個月（95%CI：4.85～ 9.39），兩組患者的PFS差異有統(tǒng)計學意義（P=0.028）。

WBRT患者中位PFS為5.0個月（95%CI：4.99～6.73）。WBRT患者單純放療組中位PFS為4.9個月（95%CI：4.38～ 6.03）和聯(lián)合治療組中位PFS為5.7個月（95%CI：5.22～ 9.51），兩組患者的PFS差異有統(tǒng)計學意義（P=0.049）。

2.4 預后影響因素分析將患者的治療方式、年齡、性別、吸煙史、病理類型、分化程度、KPS評分、顱外轉(zhuǎn)移情況、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目、最大腦轉(zhuǎn)移體積、腦轉(zhuǎn)移部位、放療方式及RPA納入分析。經(jīng)單因素及多因素分析，結(jié)果示治療方式[HR（95%CI）：0.349（0.170 ～ 0.718），P=0.004]、年齡[HR（95%CI）：2.507（1.246～ 5.043），P=0.010]、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目[HR（95%CI）：2.644（1.303 ～ 5.365），P=0.007]、KPS評分/RPA[HR（95%CI）：0.245（0.089 ～ 0.671），P=0.006]是影響患者PFS的獨立危險因素。治療方式[HR（95%CI）：0.333（0.143 ～ 0.771），P=0.01]、年齡[HR（95%CI）：2.525（1.115 ～ 5.718），P=0.026]、顱外轉(zhuǎn)移情況[HR（95%CI）：2.410（1.048～ 5.544），P=0.038]是影響患者OS的獨立危險因素。

2.5 不良反應兩組患者的不良反應多數(shù)為1～2級，患者可耐受，見表2。1～2級不良反應比較，兩組在疲勞、惡心/嘔吐、食欲減退、頭痛、腦水腫、肝損害、低鈉血癥方面差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組中均有一例患者發(fā)生放射性腦壞死，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.77）。僅甲狀腺功能減退（P=0.032）、皮疹/瘙癢差異有統(tǒng)計學意義（P=0.002）。聯(lián)合治療組發(fā)生1例皮疹/瘙癢3～4級不良反應。及時予以對癥支持治療后好轉(zhuǎn)。

表2 兩組不良反應比較Tab.2 Adverse reaction comparison between the two groups例

3 討論

近幾年來PD-1抑制劑治療已經(jīng)成為治療非小細胞肺癌的標準治療方案。聯(lián)合治療擴大了PD-1抑制劑治療的受益人群，克服或者延緩其耐藥性[13]。最近一項薈萃分析表明[14]，放療聯(lián)合免疫治療改善了患者的OS、PFS、客觀緩解率及疾病控制率。其相關機制：放療促進抗原的識別及提呈；放療激活了免疫相關通路[15-16]；放療重塑腫瘤微環(huán)境[17]；免疫治療使腫瘤血管正?；?，改善乏氧微環(huán)境，使腫瘤對放射線更敏感，增強放療的遠隔效應[18-19]。放療聯(lián)合免疫治療可突破血腦屏障，提高療效，因此有放療指征的腦轉(zhuǎn)移患者應積極考慮聯(lián)合免疫治療[20-21]。

本研究回顧性分析了62例驅(qū)動基因陰性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者。根據(jù)是否聯(lián)合PD-1抑制劑將其分為單純放療組和聯(lián)合治療組。兩組患者腦轉(zhuǎn)移瘤的局部控制率比較，聯(lián)合治療組比單純放療組雖然表現(xiàn)出患者獲益的趨勢，聯(lián)合治療組的顱內(nèi)新發(fā)病灶發(fā)生率明顯比單純放療組要低。提示聯(lián)合治療在疾病控制方面具有優(yōu)勢。兩組患者的PFS比較中，聯(lián)合治療組明顯延長（6.2個月vs.4.7個月）?？紤]到入組患者放療方式不同可能存在的影響，分別進行了分析，同樣在立體定向放射治療（SRT）患者和全腦放療（WBRT）患者中均表現(xiàn)出聯(lián)合治療組PFS的優(yōu)勢。同樣，聯(lián)合治療組OS明顯延長（14.4個月vs.10.8個月）。提示聯(lián)合治療能明顯改善患者預后，延長生存時間。在一項PD-1抑制劑聯(lián)合WBRT的非小細胞肺癌療效和安全性研究中[22]，EGFR 野生型亞組（n=31）中，PFS（P=0.0037）和OS（P=0.012）均顯著改善。與本研究的結(jié)果相同。本研究還分析了PFS和OS的影響因素，結(jié)果顯示治療方式、年齡、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目以及RPA是PFS獨立危險因素；治療方式、年齡以及顱外轉(zhuǎn)移情況影響患者的OS。這些因素直接與患者的預后相關，在臨床工作中需要格外重視?？ㄈ鹄閱慰购托诺侠麊慰咕菄a(chǎn)PD-1藥物，治療費用相比較進口藥物低，臨床工作中患者易于接受。這兩種PD-1抑制劑在ORIENT-11以及Camel研究中均取得了不俗的效果[23-24]。在本研究中PD-1聯(lián)合治療中患者PFS和OS都有明顯的延長，與上述臨床研究效果相似。

本研究結(jié)果表明，聯(lián)合治療組的患者出現(xiàn)了PD-1特有的不良反應，甲狀腺功能減退和皮疹的情況，其他不良反應與單純治療組無統(tǒng)計學差異，患者治療過程中沒有出現(xiàn)不能耐受的情況?？傮w來說聯(lián)合治療是安全可控的。一項回顧性分析[25]對163例接受顱內(nèi)放療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的安全性進行了評估，其中免疫聯(lián)合放療的顱內(nèi)放射毒性的發(fā)生率相似，放療聯(lián)合免疫抑制劑治療是安全可行的。

綜上所述，驅(qū)動基因陰性的非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者采用腦部放療聯(lián)合PD-1抑制劑治療，有利于延長患者的無進展生存期和總生存期，不良反應可耐受，值得在臨床推廣。由于本研究樣本量有限，未能針對聯(lián)合治療患者PFS及OS相關影響因素及不同PD-1抑制劑分別進行討論，將會在后續(xù)的研究中擴大樣本量，延長隨訪時間，繼續(xù)進行深入研究和分析。